Особенности применения силимарина в лечении лекарственных поражений печени

Распространенность лекарственных поражений печени (ЛПП) — клинико-морфологических вариантов повреждения печени, вызванных приемом лекарственных средств в разных странах достигает 5−20%, что также, по некоторым данным, соответствует 10% всех побочных реакций организма человека, связанных с применением лекарственных препаратов. В данной статье подробно рассматриваются предикторы ЛПП, патогенез при первичных, генетически зависимых и токсических лекарственных реакциях, клинико-морфологические формы ЛПП, включен алгоритм медицинской помощи при ЛПП в зависимости от типа побочного действия. Препаратами первого выбора для лечения ЛПП являются гепатопротекторы, которые позволяют увеличивать устойчивость гепатоцитов к токсическим воздействиям, противостоять развитию и прогрессированию хронического воспаления в печени и препятствовать развитию ее фиброза. В статье рассматриваются свойства стандартизированного силимарина — препарата Легалон®, который одобрен FDA в США и EMEA в Европе. Эффективность применения силимарина для профилактики ЛПП доказана в ряде экспериментальных и клинических исследований у пациентов, получавших противотуберкулезную, цитостатическую терапию, а также препараты для лечения болезни Альцгеймера. Основные механизмы гепатопротекторного действия силимарина — антиоксидантный, противовоспалительный, регенеративный, мембрано-стабилизирующий и антифибротический.

Лекарственные поражения печени (ЛПП) — разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени, вызванных приемом лекарственных средств. Точных данных о частоте ЛПП нет, однако считается, что они составляют около 10% от всех побочных реакций организма человека, связанных с применением лекарственных препаратов. В среднем частота гепатотоксичности составляет 6−8 случаев на 100 тыс. человек.

Известно, что:

• — лекарственная интоксикация является причиной около 25% острой печеночной недостаточности;
• — лекарства являются причиной 2−5% всех госпитализаций по поводу желтухи;
• — лекарства вызывают 10% всех случаев острого гепатита и 9% случаев стеатоза печени.

Достаточно высокая частота тяжелых ЛПП (уступает только аллергозам) понятна — печень обеспечивает первичную биотрансформацию ксенобиотиков и играет центральную роль в конечном метаболизме большинства лекарственных средств. Смертность при ЛПП составляет 5−12% (без учета летальности при суицидальных отравлениях парацетамолом). Однако распространенность различных клинико-морфологических форм ЛПП варьирует в разных странах. Так, в Западной Европе острый лекарственный гепатит составляет 15−20% фульминантных гепатитов, в Японии — 10%, в России — 5%.

Известно более 1 тыс. гепатотоксичных лекарств. Чаще всего ЛПП вызывают антибиотики и препараты для лечения туберкулеза, нестероидные противовоспалительные препараты, нейроактивные лекарственные средства, гормональные, цитостатические, гипотензивные, антиаритмические препараты.

ЛПП чаще встречаются у пожилых людей и у женщин, что обусловлено более низким метаболическим потенциалом печени и более высокой частотой полипрагмазии.

Предикторами развития ЛПП являются:

• — передозировка как нарушение предписанного производителем режима дозирования;
• — неверное дозирование лекарств с узким «терапевтическим окном» в высоких дозах (дигоксин, диклофенак, тетрациклин и др.);
• — полипрагмазия (конкуренция лекарств за пути метаболизма и выведения, а также фармакодинамическая несовместимость);
• — нарушение принципов индивидуализации режима лечения (у пожилых и старых людей, при заболеваниях с нарушением функции печени и почек, при лихорадке и острых заболеваниях, низкой массе тела и кахексии, при лечении детей) (рис. 1).

печень лекарственный гепатотоксичность клинический В развитии поражения печени при первичных, генетически-зависимых и токсических лекарственных реакциях может участвовать несколько механизмов и «патогенетических перекрестов» (табл. 1).

Но обычно гепатотоксичное лекарство поражает конкретные клеточные структуры или молекулярные процессы, участвующие в его биотрансформации (табл. 2).

Характер гепатотоксичности лекарства определяется не только его основным действием, но и фармакокинетикой: принятой дозой, характером распределения, первичным метаболизмом, путями экскреции и его взаимодействием с другими лекарствами (в т. ч. фармакогенетическим).

Таким образом, при диагностике ЛПП в медицинской практике целесообразно выделить:

• * Основной из двух общих механизмов, ставший причиной гепатоцитотоксичности:
  • — физико-химическое повреждение (активация свободнорадикальных процессов, повреждение плазматической и цитоплазматической мембран, нарушение функций митохондрий, внутриклеточного ионного гомеостаза, дезагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума);
  • — иммунные механизмы (образование неоантигенов и аутоантител, функционирование киллерных лимфоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, активация системы комплемента).
• * Клинико-морфологическую форму ЛПП.

Алгоритм медицинской помощи при ЛПП включает 2 основные стратегии:

• * При идиосинкразии (побочный эффект типа В) — своевременная диагностика ЛПП и как можно более ранняя отмена «виновного» препарата + патогенетическая гепатотропная терапия (например, при развитии гепатита на фоне терапии парацетамолом, НПВП или антибиотиками).
• * При назначении гепатотоксичных препаратов, механизм негативного действия которых на печень известен и развитие ЛПП ожидаемо (побочный эффект типа А), — активная индивидуализация режима лечения + профилактическая гепатотропная терапия ЛПП (например, при химиотерапии у онкологических больных, лечении туберкулеза или длительном приеме анаболических стероидов) (табл. 3).

При реализации любого из механизмов существует «терапевтическое окно» для уменьшения тяжести поражения, коррекции клинических проявлений и, главное, предотвращения хронизации ЛПП и уменьшения риска развития фиброза/цирроза печени. Препаратами первого выбора для лечения ЛПП являются гепатопротекторы.

В настоящее время гепатопротекторы рассматриваются как класс препаратов различной структуры и механизмов действия, которые способны (ВОЗ, 2000):

• — стимулировать функциональную активность гепатоцитов и увеличивать их устойчивость к токсическим воздействиям;
• — противостоять развитию и прогрессированию хронического воспаления в печени;
• — препятствовать развитию фиброза печени.

Основные требования к «идеальному» гепатопротектору были сформулированы R. Preisig:

• — достаточно полная абсорбция;
• — наличие эффекта «первого прохождения» через печень;
• — выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
• — возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
• — подавление фиброгенеза;
• — стимуляция регенерации печени;
• — естественный метаболизм при патологии печени;
• — экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
• — отсутствие токсичности.

Стандартизированный силимарин — немецкий препарат Легалон® удовлетворяет практически всем этим требованиям. Силимарин, получаемый из плодов расторопши пятнистой, содержит смесь флавонолигнанов, среди которых силибинин обладает наибольшей биологической активностью. В препарате Легалон®, по сравнению с другими лекарствами этого ряда, доля силибинина составляет не менее 60% по отношению к другим фракциям.

Существенно увеличить содержание очищенного силибинина позволило внедрение процесса совместной преципитации, обеспечивающего высокую очистку первичного силимарина. Это позволило увеличить биодоступность до 85%. При приеме внутрь Легалон® быстро растворяется и поступает в кишечник. После всасывания в кишке через систему воротной вены 85% силибинина через 45 мин поступает в печень и избирательно распределяется в гепатоцитах. Силимарин метаболизируется в печени: I фаза — c участием СУР450 3А4, II фаза — путем сульфатирования или глюкуронизации с активной секрецией метаболитов в желчь с участием гликопротеина Р (MDR2) и Na±зависимого транспортера органических анионов и солей желчных кислот через каналикулярную мембрану гепатоцита (ВSEP). Максимальная концентрация в желчи в 100 раз выше, чем в плазме. При ЛПП Легалон® восстанавливает процессы нормальной биотрансформации и уменьшает концентрацию электрофильных метаболитов физиологическим путем. Препарат одобрен международными агентствами — FDA и EMEA в США и Европе.

История применения силимарина в медицине насчитывает более 2 тыс. лет, а современная доказательная база его эффективности содержит свыше 1500 исследований (PubMed). В настоящее время накоплены научные доказательства, касающиеся основного механизма гепатопротекторного действия силимарина — антиоксидантного. Доказано, что силимарин способен инактивировать свободные радикалы и нивелировать перекисное окисление липидов (ПОЛ) (основную причину окислительной деградации полиненасыщенных жирных кислот в биологических мембранах), которое развивается при перегрузке печени различными ксенобиотиками: алкоголем, экологическими токсинами, токсикантами пищи и лекарствами. Этот процесс запускается при внутриклеточном окислительном стрессе, когда происходит увеличение производства свободных радикалов и перекисей, которое критически снижает ресурсы и эффективность антиокислительных защитных систем клетки. На модели гепатотоксического действия высоких доз ацетаминофена (ПОЛ, истощение глутатиона, деструкция клеточных мембран, некроз гепатоцитов) силибин продемонстрировал способность предотвращать истощение глутатиона и ПОЛ, вызванных острой ацетаминофеновой интоксикацией.

В плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) G. Palasciano et al. у 60 пациентов, принимавших препараты фенотиазинового ряда и/или бутирофеноны не менее 5 лет без симптомов ЛПП, силимарин в дозе 800 мг/сут достоверно снижал в плазме содержание маркера свободнорадикального окисления жирных кислот клеточных мембран — малонового диальдегида. Авторы также считают, что силимарин обладает выраженным мембраностабилизирующим действием.

Эффективность применения силимарина для лечения и профилактики ЛПП на фоне лечения туберкулеза была показана в ряде экспериментальных и клинических исследований. Так, в работе D. Magula et al. была показана эффективность 8-недельной комбинированной терапии силимарином и фумарией в профилактике гепатотоксичности противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин). По данным Н. С. Белоусовой, Легалон® (70 и 140 мг силимарина) эффективно предупреждал развитие побочных эффектов и ЛПП при приеме противотуберкулезных препаратов у 96 пациентов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью туберкулеза (МЛУ/ШЛУ-ТБ). По мнению автора, для улучшения переносимости и предотвращения ранней отмены противотуберкулезных препаратов 2-го ряда терапию препаратом Легалон® необходимо назначать одновременно с началом химиотерапии. Allain et al. изучали способность силимарина предотвращать развитие побочных реакций такрина у пациентов с болезнью Альцгеймера в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ. Несмотря на незначимые различия биохимических показателей (АЛТ и АСТ) в обеих группах, в группе силимарина отмечалось значительное уменьшение частоты развития побочных реакций такрина, особенно гастроинтестинальных, что позволило авторам рекомендовать силимарин как средство, уменьшающее риск развития осложнений терапии такрином. Терапия силимарином также оказалась эффективной в отношении уменьшения цитолиза гепатоцитов (острый гепатит) при химиотерапевтическом лечении детей с острым лимфобластным лейкозом. В плацебо-контролируемом двойном слепом РКИ у 50 детей (24 — опытная группа, 26 — плацебо) ЛПП были вызваны приемом цитостатиков (винкристина, метотрексата, меркаптурина, тиогуанина и др.), которые назначались согласно стандартным протоколам лечения. На 56-й день лечения у пациентов, получавших силимарин, было выявлено достоверное уменьшение титров АСТ (p=0,05) и АЛТ (p=0,07). Важно, что в группе, получавшей силимарин, не отмечено снижения эффективности цитостатиков, она оставалась такой же, как и у пациентов группы плацебо.

Таким образом, очищенный силимарин (Легалон®) обладает комплексным противовоспалительным, антиоксидантным, регенеративным, мембрано-стабилизирующим и антифибротическим действием при ЛПП различной этиологии и может использоваться для их профилактики.

Способы применения препарата Легалон® различаются в зависимости от клинического течения ЛПП и цели лечения. При ЛПП с умеренно выраженным синдромом цитолиза рекомендуется прием по 70 мг 3 р./сут в течение 3−4 мес.; при ЛПП с тяжелым цитолизом — по 140 мг 3 р./сут 3−4 нед., с переходом на поддерживающую дозу — 70 мг 3 р./сут 3−4 мес.; при ЛПП с холестазом — в комбинации с адеметионином и урсодезоксихолевой кислотой.

При хронических интоксикациях (лекарствами, промышленными, бытовыми гепатотоксическими соединениями), при необходимости медикаментозной терапии пациентам с диффузными заболеваниями печени любой этиологии, а также для профилактики ЛПП работникам вредных производств назначают Легалон® 70 мг 3 р./сут по 3−4 мес. 2−3 раза в год. При необходимости возможно комбинирование с эссенциальными фосфолипидами (ЭФ) и витаминами группы В. Но стоит заметить, что прием оригинального силимарина может способствовать самостоятельному синтезу ЭФ.