Привыкание (толерантность). Эффекты при повторном приеме лекарственных средств

Привыкание (толерантность) — ослабление эффектов лекарственных средств при повторном приеме. Для возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, противотревожные свойства диазепама обычно проявляются при приеме всего 5−10 мг/сут, но на фоне привыкания доза возрастает до 1000 мг/сут.

В основе привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Известны следующие фармакокинетические механизмы привыкания.

• Нарушение всасывания. Известно, что мышьяковистый ангидрид всасывается из кишечника только при условии щелочной среды кишечного сока. Прием мышьяка вызывает воспалительный процесс (энтерит), в результате чего в кишечнике создается кислая среда. Это ослабляет резорбтивное токсическое действие. Так, собаки, получавшие в течение двух лет мышьяковистый ангидрид в малых дозах внутрь, могут употребить 2,5 г токсина без симптомов отравления, но его парентеральное введение в дозе всего 2 мг вызывает гибель. Повышение активности гликопротеина Р. Гликопротеин Р, удаляя лекарственные средства из эпителия кишечника, гепатоцитов, нефроцитов, эндотелия гистогематических барьеров, препятствует их взаимодействию с циторецепторами. При высокой активности гликопротеина Р развивается множественная лекарственная устойчивость.

Фармакодинамические механизмы привыкания могут быть следующими.

• • Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов.
• — Гетерологическая десенситизация — ослабление реакции циторецепторов на многие вещества под влиянием одного агониста.
• — Гомологическая десенситизация — ослабление реакции только на агониста, вызывающего десенситизацию.
• • Снижение количества циторецепторов ^ошп-регуляция). Количество циторецепторов уменьшается из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и секвестрации в клетке.
• • Подавление выделения нейромедиаторов. Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной обратной связи. Так, опиоидные анальгетики нарушают выделение эндогенных пептидов — энкефалинов, р-эндорфина и динорфина.
• • Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний. Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном применении.
• • Включение компенсаторных механизмов регуляции функций. Например, терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения диуреза и повышения объема циркулирующей крови (ОЦК).

Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная бдительность позволяют исправлять внешние проявления нарушений, вызываемых химическими веществами. Например, больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема этанола, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.

Тахифилаксия (от греч. 1асИуз — «быстрый» и рЬу1ах1з — «бдительность, охрана») — особый вид привыкания, характеризуется быстрым, в течение нескольких часов, развитием толерантности к лекарственным средствам.

Тахифилаксия чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Например, адреномиметик непрямого действия эфедрин стимулирует выброс медиатора норадреналина из секреторных гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного действия эфедрина.

Толерантность к разным эффектам лекарственных средств может развиваться не одновременно. При длительном приеме фенобарбитала ослабляется его снотворное действие, но сохраняется противосудорожная активность. Терапия анксиолитиками сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.

При перекрестном привыкании (кросстолерантности) применение одного лекарственного средства ведет к уменьшению реакции на другое.