Синтетические простанойды как потенциальные гепатопротекторные средства

Регуляция образования свободных радикалов в результате аутооксидации феррокомплекса цитохром и, как следствие, активация ПОЛ, в условиях индукции монооксигеназной системы, играет ключевую роль при поражении печени рядом ксенобиотиков. Важнейшей задачей является ингибирование этих процессов путем снижения образования кислородных интермедиатов цитохром—зависимой системы и обезвреживание радикалов соединениями, имеющими свойства «радикальных ловушек». ПГ отвечают всем требованиям, предъявляемым к гепатопротекторам, и обладают следующими защитными свойствами:

являются стабилизаторами микросомальных мембран и антиоксидантами;

взаимодействуя с цитохромом, они снижают активность монооксигеназ и генерацию супероксид-аниона;

являются регуляторами внутриклеточного метаболизма.

Многочисленные эффекты ПГ в печени можно разделить на сосудистые, метаболические, секреторные и защитные. Гемодинамическое действия ПГ обусловлено вазоконстрикторным действием Тх,, , в то время как и понижают артериальное давление крови в печени, а также увеличением регенерации печени, управлением метаболизма углеводов. ПГ принимают участие в регуляции синтеза желчи. ПГ, синтезированные в печени, активируют паренхимные и непаренхимные клетки печени, особенно при патологических состояниях. подавляет синтез NO, стимулируемый цитокином, и выделение активных промежуточных продуктов окисления в куперофских клетках.

стимулирует также потребление кислорода в гепатоцитах печени посредством возбуждения митохондриального дыхания через цАМФ-зависимый механизм. Таким образом, стимулирует синтез АТФ в гепатоцитах, что необходимо для клеточной защиты в условиях эндотоксимии.

и, проявляют цитопротекторное действие при повреждениях печени. Механизмы, обеспечивающие этот эффект, зависят от типа повреждающего агента. Показано, что, , и, равно как и некоторые синтетические аналоги, например, 16,16-диметили илопрост (аналог ПЦ), способны частично или полностью предотвращать острое повреждение печени, вызванное действием, D-галактозамина, этанола, вируса гепатита, гипотермической ишемией и другими факторами физической и химической природы. Наиболее мощным цитопротекторным действием среди ПГ обладает .

Алкогольное поражение печени является наиболее распространенным органоспецифическим осложнением хронического алкоголизма. Среди факторов, способствующих развитию алкогольного поражения печени, основным является, повышенная пероксидация липидов. Общепризнанной является гипотеза о роли белок-ацетальных аддуктов в развитии алкогольного гепатоза. В патогенезе алкогольного поражения печени отмечается снижение биосинтеза ПГ на фоне недостаточности незаменимых жирных кислот. Индуцируемое этанолом накопление триглицеридов в печени, связано с изменениями в обмене ПГ и незаменимых жирных кислот, поскольку ПГ и некоторые их предшественники снижают или предупреждают развитие алкогольного стсатоза печени.

Метаболизм этанола в печени протекает с участием цитоплазматического фермента алкогольдегидрогеназы и системой микросомального окисления с вовлечением цитохрома 2Е1. При повышенной алкогольной нагрузке происходит индукция цитохрома 2Е1. В результате химических превращений этанола образуется ацетальдегид, обладающий выраженными токсическими свойствами, а также способностью вызывать разнообразные структурные и метаболические нарушения в клетке. Наиболее существенными из них являются нарушение митохондриального дыхания, активация ПОЛ разрушение фосфолипидного слоя клеточных мембран. Повреждение поверхностной мембраны гепатоцита сопровождается повышением ее проницаемости, дезорганизацией рецепторных структур, нарушением работы молекул-переносчиков и снижением трансмембранного потенциала.

В последние годы были найдены гепатопротекторы среди синтетических соединений и естественных метаболитов. Обнаружены защитные свойства ПГ серии Е и их синтетических аналогов и предшественников синтеза ПГ. Одним из наиболее возможных предложений защитного действия ПГ является их связывание с функционально важными белками (например, рецепторы, ферменты), что должно препятствовать образованию комплексов повреждающего агента с этими белками. В случае алкогольной интоксикации таким агентом является ацетальдегид.

ПГ серии Е предупреждают развитие алкогольного поражения печени и поджелудочной железы. в условиях индукции микросомальной системы многократным введением этанола, фенобарбиталом и ацетоном, а также однократным введением этанола нормализует активность компонентов монооксигеназной и антиоксидантной системы.

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) и предупреждают развитие недостаточности незаменимых жирных кислот при хронической алкогольной интоксикации. В экспериментах обнаружено, что стабилизация плазматических мембран печени ЭФЛ при длительном введении этанола связана с нормализацией вязкости гидрофобных областей липидного бислоя мембран. ЭФЛ и восстанавливают трансдукцию сигнала в печени, нарушенную при хронической алкогольной интоксикации, причем эффект ЭФЛ реализуется на уровне цАМФ-зависимой системы, тогда как влияет на активность протеинкиназы С и казеинкиназ. Также оказывает гепатопротекторное действие при хронической алкогольной интоксикации, улучшая морфологическую картину печени и нормализуя активность сывороточных маркерных ферментов.

действует как прооксидант при хронической алкогольной интоксикации, и антиоксидант в условиях индукции микросомальной системы ацетоном в сочетании с голоданием. Различные эффекты и связаны с их влиянием на различные изоформы цитохрома. Эндогенно синтезирующиеся ПГ играют существенную роль в предупреждении развития алкогольного поражения печени, поскольку показано, что ингибитор синтеза ПГ, индометацин, усиливает повреждающее действие этанола на печень.

Снижение ПГЕ и ПГF в СОЖ при хронических заболеваниях печени может быть связано с возможными изменениями активности специфических ферментных систем, участвующих в образовании ПГ, сопряженными со сдвигами в циклазных системах, а также наличием в этиологии болезни алкоголя, который при хроническом введении ингибирует процессы превращения арахидоновой кислоты в ПГЕ и ПГF в СОЖ способствует, кроме того, портальная гипертензия и застойная гастропатия, в развитии которых, в свою очередь, существенное значение принадлежит ПГЕ и ПГF, а также характерное для данной патологии ухудшение пищевого статуса больных. Таким образом, понижение уровня ПГЕ, и 6-кетов желудочном соке при патологии печени имеет диагностическое и прогностическое значение, поскольку дефицит этих групп ПГ в СОЖ является характерным для язвенной болезни.

Также известно, что при обработке гепатоцитов печени происходит активация кальций зависимых мембранных Фл, что вызывает структурную деградацию мембранных систем и приводит к клеточному расстройству. Активация Фл ингибируется высоким внутриклеточным уровнем цАМФ. ПГI и ПГЕ, стимулируют АЦ после связывания мембранными рецепторами, но предполагается, то Фл подавляет механизм, лежащий в основе гепатопротекторного действия ПГ. Вход кальция в гепатоциты может вызвать первичное повреждение печени, а вторичная активация Фл представляет собой заключительный этап в необратимом повреждении клеток, которое возникает под влиянием большинства гепатотоксических агентов, действующих на мембранные системы клеток. Таким образом, предотвращение активации Фл может уменьшить действие вторичных повреждающих механизмов, но этоне оказывает влияния на оксидативный стресс, вызываемый трихлорметил-радикалами. ].

COO•, • вызывают повреждение и гибель клетки, связанную со способностью инициировать ПОЛ., , 16,16-диметилзащищают печень от повреждения и D-галактозамином. Это является результатом увеличения содержания цАМФ в присутствии ПГ, что связано с активацией АЦ, это стабилизирует плазматическую мембрану. Основное защитное действие ПГ связано со способностью уменьшать микровязкость мембран. [].

Трансплантация печени стала основой терапии при острых и хронических заболеваниях этого органа. Хотя механизмы повреждения печени, вызванные ишемией, нуждаются в разъяснении, предполагается, что на возвращение крови в пересаженную печень, влияет перераспределение свободных радикалов кислорода, что сопровождается повреждением эндотелиальных клеток и активацией клеток Купфера, все это приводит к нарушению микрокровообращения в печени. Оксидативный стресс является ключевым моментом повреждения ткани (а именно клеток Купфера) при ишемии. Было продемонстрировано, что реоксигенация после холодной гипоксии, уменьшает синтез, , и ПЦ, но не ЛТ, обеспечивая повреждение клеток. Сужение сосудов и скопление тромбоцитов, вызванное синтезом Тх, обычно подавляется, который синтезируется эндотелиальными клетками. Однако эндотелиальные клетки при ишемии повреждены и неспособны синтезировать, который вызывает адаптивный ответ. Имидазол (ингибитор Тх) и илопрост (аналог) улучшают результат при пересадке печени у животных. ПГЕ усиливает нарушение микроциркуляции, связанное с ишемией. Показано, что короткий период ишемии, улучшает выживание пациента после трансплантации печени. Это происходит из-за активации рецепторов ПГЕ на синусоидальных клетках, увеличивающих содержание цАМФ, который делает синусоидальные клетки более устойчивыми к повреждению при ишемии. [].

В механизмах развития токсико-инфекционного шока важнейшую роль также играют ПГ., активирующий купферовские клетки, ингибирует в них синтез цитокина. Этот эффект, кроме иммунодепрессивного действия на лейкоциты крови, осуществляет саморегуляцию синтеза цитокина в макрофагах печени. Ингибирование синтеза цитокина осуществляется действием на — и — подтипы рецепторов в куперофских клетках, которое ведет к увеличению концентрации цАМФ в этих клетках. Таким образом, ингибирование синтеза в условиях токсического поражения организма может представлять терапевтический интерес.

Несмотря на то, что механизмы наблюдаемой гепатопротекции в настоящее время окончательно не установлены, природные и синтетические ПГ все больше используются при лечении пациентов с острой печеночной недостаточностью, циррозом и хроническими заболеваниями.