Биохимические пути реализации токсического действия галогензамещенных углеводородов

На сегодняшний день, токсическое действие реализуется четырьмя важнейшими биохимическими путями:

Непосредственным воздействием на печень (эффект растворителя) Инициацией перекисного окисления липидов Нарушением — гомеостаза Повреждение нуклеиновых кислот.

Непосредственное повреждение печени

По проведенным экспериментам ранняя гибель гепатоцитов в культуре не зависит от метаболизма, но может быть связана с прямым действием внутриклеточные мембраны. усиливает клеточную проницаемость in vitro в концентрациях, которые способны вызвать клеточную гибель.

По экспериментальным данным выяснено, что воздействие вызывает цирроз печени, а введение S-аденозинметионина может частично предотвращать — индуцированное повреждение печени.

Воздействие на крыс в течение 3 недель приводило гипометилированию ДНК печени, по сравнению с ДНК печени контрольных и опытных животных, которая может быть метилирована in vitro с использованием в качестве донора [-метил]- S-аденозинметионин. Эффект на метилирование ДНК корректировался введением S-аденозинметионина, причем значения включенности метильных групп в ДНК были сопоставимы с контрольными животными.

также индуцировал значительное снижение сывороточного уровня гомоцистеина, причем данный эффект частично предотвращался введением S-аденозинметионина.

активируется в печени цитохромами: (CYP)2E1, (CYP)2B1, (CYP)2B2, а возможно, и (CYP)3А, формируя трихлорметильный радикал •). Данный радикал может образовывать сшивки с биологическими молекулами (нуклеиновыми кислотами, белками, липидами), вызывая нарушения важнейших клеточных процессов, таких как метаболизм липидов, нарушение матричных процессов с соответствующими последствиями, в виде липидной дегенерации, некроза и аппоптоза, а также реагировать с молекулярным кислородом, формируя трихлорметилперикисный радикал COO•). COO• инициирует цепную реакцию окисления липидов, которая повреждает полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав фосфолипидов. Это изменяет проницаемость мембран митохондрий, эритроцитов, плазматических мембран, приводя к нарушению клеточного гомеостаза и кальциевого обмена, что и приводит к гибели клеток. Среди продуктов деградации жирных кислот преобладают реактивные альдегиды, особенно 4-гидроксиноненаль, который легко связывается с функциональными группами белка, и ингибирует активность клеточных ферментов.

Интоксикация риводит и к гипометилированию биологических полимеров, что является причиной в случае РНК — ингибирования белкового синтеза, в случае фосфолипидов — к ингибированию секреции липопротеинов. Ни один из этих процессов не является непосредственной причиной — индуцированной клеточной гибели, но в совокупности они достигают фатального результата, действуя однократно в высокой дозе, или в течение продолжительного периода в низких дозах. Повреждение печени, индуцированное было смодулировано в экспериментах на монослоях гепатоцитов крыс, с акцентом на вовлеченность ковалентного связывания метаболитов с компонентами клетки и/или пероксидативного повреждения как основной причины повреждения клеток. В ходе проведения эксперимента было установлено:

Ковалентное связываниеметаболитов регистрировалось в гепатоцитах сразу после воздействия .

Низкое парциальное давление увеличивает биотрансформацию и, таким образом, ковалентное связывание возрастает.

связывается с липидами и белками всех клеточных фракций. Связывание происходит, с триацилглицеролами и фосфолипидами.

снижает скорость секреции триацилглицерола.

— Токоферол блокировал окисление липидов, но нековалентное связывание, и секреция липопротеинов была заингибирована.

Радикальная ловушка (пиперонилбутоксида) предотвращала индуцированное окисление липидов, ковалентное связывание метаболитов с клеточными компонентами и нарушение метаболизма липопротеинов.

Таким образом, ковалентное связывание радикала • с клеточными компонентами инициируют ингибирование секреции липопротеинов, в том время, как реакция с инициирует окисление липидов.

Эти процессы взаимосвязаны, и то, какой процесс будет иметь место, зависит от парциального давления кислорода. Первый процесс приводит к образованию аддуктов и, соответственно, возможной инициации рака. В то время как последний вызывает нарушение — гомеостаза, и соответственно инициирует апоптоз и клеточную гибель.