Связь структуры и действия в ряду производных барбитуровой кислоты. 
Показания к применению. 
Возможные осложнения

Барбитуровая кислота (малонилмочевина или 2,4,6-триоксогексагидропиримидин) была синтезирована в 1864 г Адольфом Байером в лаборатории Фридриха Августа Кекуле в Генте (Голландия). Он назвал кислоту производными от слов Barbara (возлюбленная Байера) и Urea (мочевина, которую Байер использовал для синтеза).

Сама барбитуровая кислота оказывала лишь слабое седативное действие и была лишена снотворных свойств.

Однако, снотворным эффектом обладали С₅-замещенные алифатические и ароматические производные кислоты.

Наиболее ценны в фармакологическом отношении барбитураты, избирательно действующие на ЦНС. В зависимости от дозы вещества и структуры его молекулы, это действие может быть успокаивающим, снотворным или наркозным.

Сила и продолжительность такого действия определяются особенностями замещающего радикала. С увеличением числа углеродных атомов в алкидном радикале 5−6 при его разветвлений, наличии в нем двойных связей между углеродами, а также при введении галогенов или замене алкильных остатков при С5 циклическая сила снотворного или наркозного действия возрастает, а его длительность сокращается.

В зависимости от силы и продолжительности действия барбитураты, утвержденные к применению, условно делят на 3 группы:

Короткого действия — гексенал, тиопентал натрий. Продолжительность наркоза 15−20 мин.

Средней продолжительности действия — барбамил, этаминал-натрий, циклобарбитал. Их применяют в качестве снотворных (продолжительность сна 5−6ч), но в больших дозах они вызывают наркоз у мелких животных.

Длительного действия — барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал. Вызываемый ими сон длится 7−8 ч и более.

Продолжительность действия определяется прочностью связи с глобулинами плазмы крови, интенсивностью превращений в печени и скоростью выведения из организма почками.

В крови связывание барбитуратов с белками плазмы различное и может колебаться от 20% для фенобарбитала до 75% для тиопентала.

Важную роль в фармакокинетике липофильных барбитуратов играет феномен перераспределения. После их введения, значительная часть барбитуратов депонируется в плохо васкуляризированной жировой ткани (где барбитураты хорошо растворимы). В последующем, барбитураты этого депо медленно диффундируют обратно в кровоток и поступают в нервную систему, поддерживая в ней некоторый минимальный уровень лекарственного вещества, что вызывает т.н. «последействие» барбитуратов — сонливость и вялость пациента в течение 6−10 часов после окончания основного эффекта барбитуратов.

Прежде всего барбитураты угнетают ретикулярную формацию среднего мозга. Поскольку в нормальном состоянии от ретикулярной формации к коре больших полушарий идут восходящие активирующие влияние, то функциональная активность коры на фоне действия барбитуратов снижается.

Кроме того, барбитураты и сами непосредственно снижают возбудимость сенсорных и двигательных зон коры. Полагают, что это связано с изменениями в передаче нервных импульсов по центральным синапсам: барбитураты снижают синтез ацетилхолина в аксонах нейронов, увеличивают выброс в синаптическую щель гамма-аминомасляной кислоты, которая является медиатором торможения, и в конечном счете увеличивается мембранный потенциал, затрудняется генерация потенциала действия, что снижает реактивность нейронов, участвующих в нейрорефлекторных процессах. Угнетающее действие распространяется на таламус и в меньшей степени на спинной мозг.

В результате угнетения ретикулярной формации, коры мозга и таламуса реакция на внешние раздражители ослабевает, появляется сонливость, а затем и медикаментозный сон. В случае применения повышенных доз значительное угнетение также спинного мозга и сон быстро переходит в типичный наркоз.

Сон, а тем более наркоз сопровождаются уменьшением частоты пульса и дыхания, понижением АД, умеренной гипотермией, ослаблением диуреза, снижением основного обмена. Однако даже в стадии наркоза скелетные мышцы расслабляются неполно, часть рефлексов сохраняется.

У барбитуратов широта наркозного действия небольшая, анальгезирующее действие слабее, чем у типичных наркозных средств, поэтому их лучше применять для вводного наркоза или комбинировать с азота закисью, трихлорэтиленом, нейролептиками, транквилизаторами, анальгетиками.

Барбитураты подвергаются биотрансформации главным образом в печени. Скорость ее зависит от функционального состояния последней.

Как свободные барбитураты, так и продукты их биотрансформации, не действующие наркотически, выводятся из организма главным образом почками. Скорость выведения определяется химической структурой препарата, его связью с белками плазмы и функциональным состоянием нефронов.

Барбитураты имеют достаточную терапевтическую широту, позволяющую безопасно использовать их в качестве успокаивающих и снотворных средств. Так, в экспериментах смертельная доза барбитала примерно в 30−50 раз. Смертельному отравлению предшествуют глубокий наркоз с потерей всех рефлексов. Смерть наступает от остановки дыхания.

Барбитураты применяют в качестве средств для наркоза и как снотворное средство.

Противопоказания к применению — заболевания печени и почек, сепсис, лихорадка, кесарево сечение (возможна асфиксия плода), резкие нарушения кровообращения (шок, коллапс), заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся кислородной недостаточностью или бронхоспазмом, илеусы.

Таким образом, барбитуровая анестезия имеет определенные достоинства и недостатки. К первым относятся: быстрая и спокойная индукция; простота и доступность метода в любых условиях; при правильной дозировке быстрое пробуждение, обычно при отсутствии тошноты и рвоты, амнезия периода введения в анестезию.

Недостатками барбитуратов являются: относительно трудная управляемость их действием; при умеренной глубине анестезии сохранение тонуса мышц, глоточных и гортанных рефлексов; в связи с малой наркотической широтой опасность значительного угнетения жизненно важных функций; широкие колебания индивидуальной чувствительности к барбитуратам; проявление кумуляции, что делает их мало пригодными для проведения длительной общей анестезии.