Введение. 
Роль щелевых контактов в развитии астроцитарных опухолей мозга человека

В настоящее время общепризнанным является положение о многообразии этиологических факторов, определяющих возникновение и развитие злокачественных опухолей. При этом все более пристальное внимание начинают уделять исследованиям роли межклеточных взаимодействий в процессах злокачественной трансформации и механизмах противоопухолевой резистентности. Известно, что структурной основой взаимодействий между клетками являются различные типы межклеточных соединений. Большинство из них при объединении клеток в ткань как единую систему выполняют структурно-механическую функцию. Щелевые контакты (ЩК, gap junctions) занимают особое место среди различных типов межклеточных соединений и являются ключевым структурно-функциональным фактором поддержания метаболического гомеостаза в органах и тканях [1, 43, 45]. Они представляют собой гексаметрические структуры, сформированные белками-коннексинами, которые напрямую соединяют цитоплазмы соседних клеток [16, 36]. Таким образом, ЩК обеспечивают единственный путь прямого обмена биологически активными молекулами между цитоплазмами соседних клеток, в том числе, сигнальными молекулами, влияющими на клеточную пролиферацию, дифференцировку и клеточную гибель [3, 33, 39].

Нарушение межклеточной сообщаемости посредством ЩК в настоящее время рассматривают в качестве важного патогенетического механизма злокачественного опухолевого роста [4, 32, 42]. Было показано, что восстановление различными способами этого вида межклеточных взаимодействий способствует угнетению роста опухолей, что связывают с распространением в популяции клеток опухоли сигналов, запускающих процессы клеточной гибели [11, 21, 43]. В то же время, было обнаружено самостоятельное противоопухолевое действие целого ряда белков-коннексинов, формирующих ЩК, не зависимое от состояния межклеточной сообщаемости [4, 12, 45]. Предполагают, что противоопухолевые эффекты коннексинов обусловлены взаимодействием их карбоксильных С-концов с различными веществами, контролирующими пролиферацию, дифференцировку, апоптоз клеток, регуляцию клеточного цикла, поэтому мембранная локализация коннексинов не является обязательным условием обеспечения этих функций. Кроме того, коннексины способны формировать полуканалы, которые могут функционировать как ионные каналы [14]. Они вовлечены в процесс освобождения АТФ в экстрацеллюлярное пространство, а также обеспечивают вход растворимых во внеклеточной среде подавляющих факторов роста [40].

Необходимо заметить, что основная часть сведений об изменении в состоянии ЩК при опухолевом росте и влиянии белков-коннексинов на пролиферативную активность опухолевых клеток была получена в исследованиях in vitro (на культурах тканей, имитационных моделях). Значительно меньше исследований было проведено в эксперименте in vivo и на клиническом материале [4, 8]. В частности, несмотря на значительное число работ, посвященных изучению ЩК клеток опухолей мозга, вопрос о значении изменений в системе ЩК при развитии опухолей мозга человека и животных весьма далек от своего разрешения.

Сведения литературы, посвященные астроцитарным опухолям (глиомам) — наиболее распространенным опухолям головного мозга, в значительной своей части получены в исследованиях на культурах клеток и отличаются противоречивостью. Так, наряду с данными о снижении сообщаемости клеток глиальных опухолей через ЩК [11, 18, 37], имеются сведения противоположного характера — о функционально активных ЩК в глиомах и торможении роста опухоли путем снижения межклеточной сообщаемости через ЩК [9, 48].

Особое внимание привлекают данные, полученные in vivo в лаборатории Naus и его коллег (2005) о том, что коннексин 43 может опосредовать свое действие, связываясь с опухоль-супрессивным белком CCN3 (NOV) в глиомах. ССNсемейство сигнальных белков-регуляторов роста и дифференцировки клеток, которые участвуют в осуществлении фундаментальных биологических функций в течение всей жизни человека. Мультимодульная структура ССN-белков обеспечивает их многофункциональные свойства благодаря одновременной взаимосвязи с несколькими рецепторами, лигандами, регуляторами клеточной сигнализации и т. д. В частности, экспрессия CCN3 белка в глиомах приводит к снижению скорости роста опухоли и обладает антипролиферативным действием [34, 35], при этом, опухолеподавляющий эффект связывают с взаимодействием CCN3 с С-терминалью коннексина 43, а также с протеином ZO-1 что приводит к активации (открытию) щелевых контактов [13, 30].

Необходимым этапом изучения изменений межклеточных взаимодействий, связанных с развитием злокачественных опухолей, очевидно, является исследование системы ЩК в соседних с опухолью тканях. Хорошо известно о большом значении процессов в перифокальной зоне для роста или, напротив, регрессии опухолей [5, 15]. В частности, для глиом человека показана связь ряда особенностей макрои микрокартины перифокальной зоны опухоли со степенью распространенности процесса и клиническим течением заболевания [6, 7]. Между тем, в доступной литературе практически отсутствуют данные о количественных и структурных характеристиках ЩК в перифокальных зонах различных опухолей человека и животных, однако существует мнение о том, что посредством ЩК не трансформированная клетка нормализует рост соседних опухолевых клеток [17].

Таким образом, изучение изменений ЩК, как единственного вида межклеточного контакта в глиальных опухолях, а также изучение белков щелевых контактов — коннексинов в астроглиальных опухолях и перифокальной зоне, будет способствовать расширению представлений о патогенезе злокачественного процесса, выявлению новых диагностических и прогностических показателей и разработке эффективных методов активизации противоопухолевых механизмов.