Са 2+-мессенджерная система

Ионам Са²⁺ принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций. Изменение концентрации внутриклеточного свободного Са²⁺ является сигналом для активации или ингибирования ферментов, которые в свою очередь регулируют метаболизм, сократительную и секреторную активность, адгезию и клеточный рост. Источники Са²⁺ могут быть внутрии внеклеточными. В норме концентрация Са²⁺ в цитозоле не превышает 10^-7 М, и основными источниками его являются эндоплазматический ретикулум и митохондрии. Нейрогормональные сигналы приводят к резкому повышению концентрации Са²⁺ (до 10^-6 М), поступающего как извне через плазматическую мембрану (точнее, через потенциалзависимые и рецепторзависимые кальциевые каналы), так и из внутриклеточных источников. Одним из важнейших механизмов проведения гормонального сигнала в кальций-мессенджерной системе является запуск клеточных реакций (ответов) путем активирования специфической Са^2±кальмодулин-зависимой протеинкиназы. Регуляторной субъединицей этого фермента оказался Са²⁺ — связывающий белок кальмодулин. При повышении концентрации Са²⁺ в клетке в ответ на поступающие сигналы специфическая протеинкиназа катализирует фосфорилирование множества внутриклеточных ферментов — мишеней, регулируя тем самым их активность. Показано, что в состав киназы фосфорилазы b, активируемой ионами Са²⁺, как и NO-синтазы, входит кальмодулин в качестве субъединицы. Кальмодулин является частью множества других Са²⁺-связывающих белков. При повышении концентрации кальция связывание Са²⁺ с кальмодулином сопровождается конформационными его изменениями, и в этой Са²⁺ — связанной форме кальмодулин модулирует активность множества внутриклеточных белков (отсюда его название).

К внутриклеточной системе мессенджеров относят также производные фосфолипидов мембран эукариотических клеток, в частности фосфорилированные производные фосфатидилинозитола. Эти производные освобождаются в ответ на гормональный сигнал (например, от вазопрессина или тиротропина) под действием специфической мембраносвязанной фосфолипазы С. В результате последовательных реакций образуются два потенциальных вторичных мессенджера — диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат.

Биологические эффекты этих вторичных мессенджеров реализуются по-разному. Действие диацилглицерола, как и свободных ионов Са²⁺, опосредовано через мембраносвязанный Са-зависимый фермент протеинкиназу С, которая катализирует фосфорилирование внутриклеточных ферментов, изменяя их активность. Инозитол-1,4,5-трифосфат связывается со специфическим рецептором на эндоплазматическом ретикулуме, способствуя выходу из него ионов Са²⁺ в цитозоль. Таким образом, представленные данные о вторичных мессенджерах свидетельствуют о том, что каждой из этих систем посредников гормонального эффекта соответствует определенный класс протеинкиназ, хотя нельзя исключить возможности существования тесной связи между этими системами. Активность протеинкиназ типа, А регулируется цАМФ, протеинкиназы G — цГМФ; Са²⁺ — кальмодулинзависимые протеинкиназы находятся под контролем внутриклеточной [Са²⁺], а протеинкиназа типа С регулируется диацилглицеролом в синергизме со свободным Са²⁺ и кислыми фосфолипидами. Повышение уровня какого-либо вторичного мессенджера приводит к активации соответствующего класса протеинкиназ и последующему фосфорилированию их белковых субстратов. В результате меняется не только активность, но и регуляторные и каталитические свойства многих ферментных систем клетки: ионных каналов, внутриклеточных структурных элементов и генетического аппарата.