Факторы, определяющие отсутствие адекватного иммунного ответа против аутологичных опухолевых клеток

Почему все же опухоли появляются и не регрессируют под действием иммунной системы? Вопервых, регрессия опухолей на ранних этапах ее развития современными методами не регистрируется и можно полагать, что все же иммунная система уничтожает многие возникающие опухолевые клетки.

Во-вторых, опухоль в процессе прогрессии приобретает ряд свойств, которые позволяют ей ускользать от иммунологического надзора.

Общепризнанно, что спонтанно возникшие опухоли содержат слабые опухолеассоциированные антигены и реакции организма против таких опухолей выявить крайне трудно.

Умеренные иммунные реакции на опухоль или их полное отсутствие уже давно объясняются отсутствием чужеродных генных продуктов в опухолевых клетках, анатомической изоляцией антигенных опухолей от иммунной системы или генерализованной иммуносупрессией у онкологического больного. Последнее характерно для многих диссеминированных опухолей на поздних этапах развития.

Одной из главных причин ускользания опухоли от иммунологического надзора является отсутствие распознавания опухолевых клеток Тлимфоцитами вследствие неадекватной презентации антигенов. Это происходит часто по той причине, что раковые клетки часто утрачивают антигены гистосовместимости I и II классов, необходимые для презентации антигенов.

В качестве примера можно привести собственные данные, полученные в РОНЦ им. Н. Н. Блохина, показавшие, что из одиннадцати первичных линий клеток от больных меланомой, антигены HLA I класса были экспрессированы в 10 случаях, а антигены II класса — лишь в 1 из 11 клеточных линий.

Таким образом, можно ожидать развитие иммунного ответа на меланомные клетки только у 1 из 11 больных. Опухолеассоциированные антигены 10 больных не могут быть распознаны иммунной системой. У этих пациентов нельзя вызвать иммунологический ответ на опухолевые клетки с помощью вакцинации.

Аналогичная ситуация и с другими опухолями.

Другими причинами нарушения презентации являются недостаточное расщепление или неадекватная внутриклеточная транспортировка антигенов, а также отсутствие экспрессии бета2микроглобулина.(в-микроглобулин — компонент лёгкой цепи главного комплекса гистосовместимости класса I, представленный на всех ядросодержащих клетках организма человека. У человека кодируется геном B2M)

Кроме того, при внутриклеточном протеолизе может произойти деструкция именно того пептидного участка антигенного белка, который Тклетки организма способны распознать в качестве чужого.

Для стимуляции дифференцировки Тклетокпредшественников цитотоксических Тлимфоцитов в цитотоксические клетки может потребоваться экспрессия опухолевыми клетками не только антигенов для связывания с Трецепторами, но еще и лигандов для обеспечения адгезии Тклеток с опухолевыми клетками для их ко-стимуляции. Одним из объяснений нераспознавания антигенсодержащих опухолевых клеток Тлимфоцитами является именно недостаточная экспрессия этих лигандов, в частности ICAM1, LFA1, B7.

Важным механизмом ускользания опухоли от иммунологического надзора может быть отсутствие Тлимфоцитов, способных реагировать с опухолевыми клетками. (ПОЯСНЯЮ) Число Тлимфоцитов, способных реагировать с комплексами «молекулы МНС — пептид», экспрессированными в качестве антигенов опухолевыми клетками, очень мало или таких лимфоцитов вообще нет. Большинство генных продуктов, экспрессируемых опухолевыми клетками, близкородственны или идентичны генным продуктам нормальных клеток.

Для того, чтобы собственные Тклетки организма, Трецепторы (TCR) которых способны распознавать эти продукты, могли функционировать в качестве противоопухолевых эффекторных клеток, они не должны подвергаться действию механизмов негативной иммунологической селекции, при которой эти клетки элеминируются или супрессируются для обеспечения толерантности к «своему».

Активное действие механизмов супрессии может ослаблять Тклеточные реакции, на правленные против опухоли. У лиц пожилого возраста опухоли возникают чаще. Предполагается, что старению иммунной системы способствуют клеткисупрессоры.

Кроме того, опухолевые клетки способны продуцировать факторы, угнетающие иммунный ответ. Недавно был описан новый механизм защиты опухоли от иммунных воздействий. Он основан на индукции апоптоза в активированных Тлимфоцитах с помощью CD95 рецепторно-лигандной системы. На поверхностной мембране опухолевых клеток экспрессирован Fas/APO- 1/CD95 лиганд. Активированные Тклетки содержат на своей поверхностной мембране CD95 рецептор.

После адгезии иммунного лимфоцита к опухолевой клетке вступает во взаимодействие CD95 рецепторнолигандная система, Тклетка получает сигнал апоптоза и погибает, не успев выполнить свою киллерную функцию.

В норме такой тип защиты от иммунокомпетентных клеток существует в иммунологически привилегированных органах.(Мозг, глаз, плацента, эмбрион, семенники). Оказалось, что опухолевая клетка также его использует с целью защиты от цитотоксических Тлимфоцитов.

Кроме того, опухолевые клетки могут быть устойчивы к действию цитотоксических цитокинов, выделяемых эффекторными клетками, или даже стимулироваться, а не подавляться этими клетками.

Клеточная иммунная система может оказаться неспособной блокировать опухолевый рост также потому, что опухолевые клетки размножаются слишком быстро или их количество изначально слишком велико. Для преодоления указанных проблем разрабатываются методы биотерапии, способные усилить противоопухолевые реакции организма.