Оценка качества природных и полусинтетических антибиотиков

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ПРИРОДНЫХ И ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИХ АНТИБИОТИКОВ.

• Общая характеристика производных в-лактамидов и аминогликозидов
• 1. влактамиды
• 1.1 Пенициллины
• 1.1.1 Химические строение и физико-химические свойства
• 1.1.2 Химические свойства и реакции подлинности
• 1.1.3 Гидроксамовая реакция
• 1.1.4 Образование пенилловой и пенициленовой кислот, их использование в анализе
• 1.1.5 Реакция с реактивом Марки
• 1.1.6 Испытания на чистоту
• 1.1.7 Методы количественного определения
• 1.1.8 Спектр противомикробного действия
• 1.1.9 Фармакокинетика природных пенициллинов
• 1.1.10. Побочные действия
• 1.2 Цефалоспорины
• 1.2.1 Химическое строение и физико-химические свойства
• 1.2.2 Химические свойства
• 1.2.3 Фармакокинетика
• 1.2.4 Побочные действия
• 2. Аминогликозиды
• 2.1 Стрептомицина сульфат
• 2.2 Канамицина моносульфат
• 2.3 Гентамицина сульфат
• 2.4 Амикацина сульфат
• Список литературы
• Введение
• Общая характеристика производных в-лактамидов и аминогликозидов
• в-лактамиды и аминогликозиды относятся к антибиотикам — большой группе органических соединений с различной химической структурой, обладающих выраженной биологической направленной активностью. Антибиотики — это химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами или полученные из других природных источников, а также их производные и синтетические продукты, обладающие способностью избирательно подавлять в организме больного возбудителей заболевания или задерживать развитие злокачественных новообразований.
• Антибиотики отличаются от других лекарственных средств гетерогенностью, т. е. многокомпонентностью состава. Например, аминогликозид гентамицин состоит из 3 компонентов; в солях беизидпенициллина сумма пенициллинов должна быть не менее 96,0%, а содержание бензидпенициллина — не менее 90,0%.
• Для каждого антибиотика существует фермент, который его инактивирует. Например, ленициллиназа инактивирует природные и некоторые полусинтетические пенициллины.
• Оценка качества природных и полусинтетических антибиотиков проводится по токсичности, которая определяется биологическими методами на животных.
• Значительную часть антибиотиков выпускают в виде герметически укупоренных сухих рассыпок вследствие их нестабильности в водных растворах.
• Антибиотики занимают первое место среди препаратов, вызывающих побочные реакции; это прямая токсичность, дисбактериозы, нефрои ототоксичность (стрептомицин), аллергические реакции (пенициллин).
• Поскольку антибиотики в большинстве случаев являются смесями веществ, их активность определяется в единицах действия (ЕД). Метод основан на сравнении угнетения роста тест-микроорганизма определенными концентрациями испытуемого препарата с угнетением роста известными концентрациями стандартного препарата антибиотика.
• 1. в-лактамиды
• К в-лактамным антибиотикам относятся пенициллииы и цефалоспорины. Они имеют сходную химическую структуру: содержат в-лактамное кольцо и являются N-ацильными производными соответствующих аминокислот — 6-аминопенииилдановой (пенициллины) и 7-аминоцефалоспорановой или 7-амииодезацетоксицефалоепорановой (цефалоспорины).
• 1.1 Пенициллины
• Бензил пенициллин открыт А. Флемингом (1929) и до сих пор широко используется в медицине.
• К природным пенициллинам относят бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Бензилпенициллин является довольно сильной кислотой, гигроскопичен, быстро инактивируется и поэтому применяется в виде солей с неорганическими и органическими основаниями. Феноксиметилпенициллин обладает большей устойчивостью, применяется в виде кислоты.
• Соли бензилпенициллина и феноксиметипенициллина активны в отношении грамположительных микроорганизмов (относительно узкий спектр действия), неустойчивы к действию кислот и пенициллазы.
• Эти недостатки природных пенициллинов стимулировали поиск новых антибиотиков. В конце 50-х гг. XX столетия начались работы по созданию активных полусинтетических антибиотиков на основе 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК). Ацилирование 6-АПК хлорангидридами различных кислот позволило получить ряд полусинтетических пенициллинов, устойчивых к кислотам, пенициллиназе и имеющих более широкий, спектр действия.
• Рис. 1. Форма выпуска пенициллинов
• 1.1.1 Химические строение и физико-химические свойства
• В основе строения пенициллинов лежит 6-АПК, которая представляет собой гетероциклическую систему, состоящую из 2 конденсированных колец: четырехчленного — в-лактамного (В) и пятичленного — тиазолидинового (А) (рис. 2). 6-AПК является дипептидом, состоящим из L-цистеина и L-валина.
• Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка в аминогруппе 6-АПК.
• Рис. 2. Общая формула пенициллинов
• Пенициллины представляют собой белые или почти белые кристаллические порошки. Пенициллины со свободной карбоксильной группой в 3-м положении (например, феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) мало растворимы в воде. Соли щелочных металлов (натриевая и калиевая соли бензил пенициллина, натриевые соли оксациллина, ампициллина, динатриевая соль карбенмциллина) легко растворимы в воде; соли органических оснований (новокаиновая соль бензил пенициллина) мало растворимы в воде.
• Соли бензилпенициллина неустойчивы в растворах и разрушаются при приеме внутрь (в кислой среде), феноксиметилпенициллин более устойчив в кислой среде и может применяться внутрь в виде таблеток.
• Зависимость между химическим строением и биологическим действием пенициллинов представлена на рис. 3.
• Рис. 3. Зависимость между химическим строением и биологическим действием пенициллинов
• 1 — характер радикала определяет степень связывания пенициллина белками;
• 2 — заместитель в о-положении фенильного радикала влияет на устойчивость к пенициллиназе;
• 3 — характер связи фенильного радикала с метиленовой группой определяет кислотоустойчивость пенициллинов;
• 4 — заместитель атома водорода в метиленовой группе определяет спектр действия пенициллина;
• 5 — расщепление в-лактамной связи приводит к исчезновению свойств антибиотика и появлению аллергического действия;
• 6 — заместитель в карбоксильной группе дает возможность получения солевых форм пенициллинов; П — пенициллиназа расщепляет в-лактамное ядро; А — амидаза расщепляет амидную связь.
• 1.1.2 Химические свойства и реакции подлинности
• Наиболее лабильной частью молекулы пенициллина является в-лактамное кольцо, которое подвергается гидролитическому расщеплению под действием щелочей, кислот, фермента пенициллиназы с потерей биологической активности (рис. 4).
• Реакция щелочного гидролиза пенициллинов используется в гидроксамовой реакции, в количественном йодометрическом определении пенициллинов.
• Рис. 4. Щелочи и пениниллиназа гидролизуют в-лактамное кольцо с образованием неактивной пенициллоиновой кислоты
• 1.1.3 Гидроксамовая реакция
• Гидроксамовая реакция основана на наличии в-лактамного кольца в молекуле пенициллина. При взаимодействии пенициллинов со щелочным раствором гидроксиламина гидрохлорида происходит реакция гидроксиламинолиза с образованием гидроксамовой кислоты, которая после подкисления образует окрашенные комплексные соли с солями тяжелых металлов: с солями железа (Ш) фиолетового цвета раствор гидроксамата железа (III) и зеленого цвета осадок гидроксамата меди (II) (рис. 5).
• 1.1.4 Образование пенилловой и пенициленовой кислот, их использование в анализе
• Под действием кислот пенициллины инактивируются с образованием пенилловой (при рН 2,0) и пеницилленовой (при рН 5,0) кислот. В обоих случаях на 1-м этапе расщепляется в-лактамный цикл с образованием пенициллоиновой кислоты.
• Гидроксамат железа (III) Гидроксамат меди (II) (красно-фиолетовый раствор) (зеленый осадок)
• Рис. 5. Гидроксамовая реакция
• Затем происходит конденсация карбоксильной или амидной группы с гидроксильной группой ацильного радикала (рис. 6).
• Рис. 6. Образование пенилловой и пенициленовой кислот
• 1.1.5 Реакция с реактивом Марки
• Пенициллины с реактивом Марки (раствор формалина в концентрированной серной кислоте) образуют окрашенные продукты. Наиболее характерной эта реакция является для феноксиметилпенициллина (красное окрашивание при комнатной температуре и углубление окраски при нагревании). Реакция протекает за счет феноксиуксусной кислоты, которая образуется из феноксиметилпенициллина при действии концентрированной серной кислоты.
• Фенол с реактивом Марки образует ауриновый краситель красного цвета. Ампициллин и амоксициллин за счет остатка аминокислоты в ацильной части молекулы дают реакцию с нингидрином и солями меди (II) (с реактивом Фединга или раствором меди сульфата).
• 1.1.6 Испытания на чистоту
• Пенициллины могут легко изменяться пол влиянием внешних воздействий, поэтому для них обязательным является испытание на прозрачность и цветность.
• Все препараты оптически активны (правовращающие). УФ-спектрофотометрия используется для определения посторонних примесей. Поглощение при 320 им обусловлено образованием тиольной формы пенициллоиновой кислоты.
• 1.1.7 Методы количественного определения
• Количественное определение пенициллинов проводят йодометрическим методом. Соли бензилпенициллина растворяют в воде, а феноксиметилпенициллин — в фосфатном буфере с рН 7,0. Затем добавляют раствор гидроксида натрия и оставляют на 20 мин. После щелочного гидролиза к смеси прибавляют соляную кислоту, раствор ацетатного буфера (рН 4,5) и избыток 0,01 н. раствора йода. Оставляют на 20 мин в темном месте и титруют избыток 0,01 н. раствора йода 0,01 и. раствором натрия тиосульфата. Параллельно проводят контрольный опыт с таким же количеством препарата, но без щелочного гидролиза.
• При щелочном гидролизе происходит раскрытие в-лактамного кольца с образованием пенициллоиновой кислоты в открытой тиольной форме. Пенициллоиновая кислота при рН 4,5 гидролизуетея в присутствии окислителя (йод) до пенальдиновой кислоты и пеницилламина, которые окисляются раствором йода соответственно до дегидроиенальдиновой и пеницилламиновой кислоты (1).
• 1.1.8. Спектр противомикробного действия
• Природные пениииллины: грамположительные и грамотрицательные кокки (за исключением пенициллиназообразующих штаммов эпидермального и золотистого стафилококков, энтерококков), палочки (листерии, дифтерийная, сибиреязвенная палочки), спирохеты (бледная спирохета, лептоспиры, боррелии), спорообразующие анаэробы (клостридии), споронеобразующие анаэробы (пептострептококки, фузобактерии), актиномицеты.
• В связи с широким применением спектр действия природных пенициллинов в последнее время сузился за счёт селекции штаммов с вторичной резистентностью. До сих пор сохраняется высокая чувствительность к препаратам у стрептококков, менингококков, пневмококков. При инфекциях, обусловленных указанными микроорганизмами, бензилпенициллин считают препаратом выбора (однако некоторые штаммы пневмококков стали устойчивыми к низким концентрациям бензилпенициллина).
• Полусинтетические пенициллины: пенициллиназоустойчивые пенициллины имеют спектр противомикробного действия, аналогичный таковому природных пенициллинов, а также воздействуют на пенициллиназообразующие стафилококки. Ампициллин и амоксициллин имеют аналогичный природным пенициллинам спектр действия, а также дополнительно влияют на энтерококки, сальмонеллы, шигеллы, протей, кишечную палочку, гемофильную палочку. Карбенициллин, тикарциллин (карбоксипенициллины), азлоциллин, пиперациллин (уреидопенициллины) дополнительно действуют на бактероиды (в высокой концентрации) и некоторые Штаммы синегнойной палочки.
• 1.1.9 Фармакокинетика природных пенициллинов
• Все соли бензилпенициллина применяют парентерально, так как в желудке они разрушаются соляной кислотой, а в кишечнике — пенициллиназами, вырабатываемыми кишечной микрофлорой.
• Сmax бензилпенициллина натриевой или калиевой соли в сыворотке крови зависит от величины введённой дозы. При назначении средней разовой дозы (1 000 000 ЕД для чувствительных микроорганизмов) концентрация быстро снижается и уже через 6 ч оказывается ниже среднетерапевтической (0,2 ЕД/мл для высокочувствительных микроорганизмов, например гемолитических стрептококков группы А, и 0,06 ЕД/мл для пневмококков). При необходимости бактерицидного действия на малочувствительные микроорганизмы и преодоления вторичного снижения чувствительности многих штаммов грамположительных бактерий концентрация пенициллинов в сыворотке крови должна превышать среднюю терапевтическую в 5−10 раз, что может быть достигнуто введением больших доз препарата (5 000 000−60 000 000 ЕД/сут и более). Препараты в незначительной степени связываются с белками плазмы крови (17−67%).
• При парентеральном введении антибиотик быстро и хорошо проникает в лёгкие, печень, почки, миометрий, несколько хуже — в миокард, костную ткань. Концентрация бензилпенициллина в большинстве тканей существенно (в 2−3 раза) ниже, чем в плазме. В серозные и синовиальные полости бензилпенициллин проходит медленно и обнаруживается там в низких концентрациях. В высоких концентрациях препарат содержится в жёлчи и моче.
• Через ГЭБ бензилпенициллин проникает слабо, однако при менингите, гестозах, гипоксических состояниях, а также у недоношенных детей и новорождённых проницаемость ГЭБ для препарата повышена. В незначительной степени препарат проникает во внутриглазную жидкость, ткани предстательной железы.
• Препарат хорошо проходит через плацентарный барьер. Концентрация бензилпенициллина в крови плода составляет 10−50% от его содержания в крови беременной. В первые 6 дней жизни ребенка в связи с незрелостью фильтрационной функции почек бензилпенициллина натриевую соль можно вводить 2 раза в сутки.
• Бензилпенициллин выводится почками в неизменённом виде путём фильтрации и секреции. Несмотря на почечный путь экскреции, при лёгкой и средней степени ХПН дозу препарата можно не снижать. При уменьшении клиренса креатинина более 30 мл/мин сокращают количество инъекций с 4 до 3 в сутки.
• Режим введения бензилпенициллина натриевой и калиевой солей зависит от локализации и тяжести поражения. Суточную дозу препарата (2−24 млн ЕД) вводят через каждые 4 ч, а более высокие дозы — через каждые 6 ч. Возможно сочетание внутривенного капельного и внутримышечного путей введения бензилпенициллина натриевой соли. Бензилпенициллин можно вводить непосредственно в полости с целью быстрого достижения бактерицидной концентрации.
• Природные пенициллины длительного действия (пенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин) применяют для лечения хронических инфекций (очаговая стрептококковая инфекция, сифилис), вводят в виде взвеси только внутримышечно.
• Феноксиметилпенициллин — кислотоустойчивая форма пенициллина, применяемая внутрь натощак (всасывается 60% дозы, однако при приёме после еды этот показатель значительно снижается) с целью лечения инфекционных заболеваний лёгкой и средней степени тяжести у детей старше 2 лет. Спектр действия аналогичен таковому бензилпенициллина, однако концентрация в плазме крови значительно ниже (после приёма 0,5 г концентрация соответствует таковой после введения 300 000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли в/м). Назначают по 0,25−0,5 г через каждые 6 ч, возможно чередование с бензилпенициллином: утром и вечером вводят бензилпенициллин, а днём — феноксиметилпенициллин 2−3 раза.
• 1.1.10 Побочные действия
• Наиболее частый побочный эффект природных пенициллинов — аллергические реакции (как немедленного, так и замедленного типов), существенно ограничивающие применение пенициллинов у пациентов с аллергическими заболеваниями. Природные пенициллины малотоксичны.
• Частота аллергических реакций полусинтетических пеннициллинов ниже, чем при использовании природных пенициллинов (около 3%), реже возникают тяжёлые аллергические реакции. Возможны диспепсия, снижение содержания гемоглобина, нейтропения, преходящее повышение активности печёночных трансаминаз (при приёме в дозах более 6 г/сут), гематурия у детей. Метициллин может оказать нефротоксическое действие (2).
• 1.2 Цефалоспорины
• Рис. 7. Форма выпуска цефалоспоринов
• 1.2.1 Химическое строение и физико-химические свойства
• В основе строения цефалоспоринов лежат 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-AЦК) и 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота (7-АДЦК), которые состоят из 2 конденсированных колец: в-лактамного (В) и метадигидротиазинового (А). Рентгеноструктурный анализ позволил установить идентичность пространственной структуры в-лактамных колец в пенициллинах и цефалоспоринах. Различие — в расположении экзоцикпических карбоксильных групп (рис. 8).
• Микробиологическая активность отдельных цефалоспориновых антибиотиков, полученных путем химической модификации природной молекулы, определяется типом дополнительно введенных заместителей.
• Рис. 8. Общая формула цефалоспоринов
• Эти препараты представляют собой порошок белый или белый со слегка желтоватым оттенком (за счет возможного окисления метадигидротиазинового кольца). Кислотные формы трудно и малорастворимы в воде, натриевые соли — легко растворимы, Препараты оптически активны (асимметрические атомы углерода в 6-м и 7-м положении), правовращающие.
• Водные растворы цефалоспоринов дают в УФ области характерную полосу поглощения с максимумом при длине волны около 260 нм.
• 1.2.2 Химические свойства
• Цефалоспорины являются кислотами (за счет карбоксильной группы в 4-м положении); некоторые из них применяются в виде натриевых солей (цефадотин). Цефалексин обладает амфотерными свойствами: кроме карбоксильной группы, содержит основную группу.
• Общие химические свойства цефалексина и цефалотина обусловлены наличием в их составе молекул атома серы (способность к окислению) и в-лактамного кольца (гидроксамовая peaкция).
• Реакцию окисления проводят 80% раствором H₂SО₄, содержащей 1% азотной кислоты. Цефалексин образует желтое окрашивание, цефалотина натриевая соль — зеленое, переходящее в красновато-коричневое.
• Гидроксамовая реакция проводится по методике для пенициллинов. Цефалотин, кроме того, дает гидроксамовуго реакцию и на сложноэфирную группу:
• Гидроксаматы железа (III) красно-фиолетового цвета
• Цефалексин (как и ампициллин, амоксициллин) содержит в ацильной части молекулы остаток б-фениламиноуксусной кислоты и поэтому дает реакцию с нингидрином (вишневое окрашивание) и сульфатом меди после нейтрализации раствором гидроксида натрия (оливково-зеленое окрашивание).
• Для количественного определения цефалоспоринов используют следующие методы:
• 1. Определение активности микробиологическим методом с тест-культурой Bacillus subtilis в сравнении со стандартными образцами препаратов.
• 2. Йодометрический метод так же, как для солей бензил пенициллина, с применением ацетатного буфера рН 4,7.
• 3. Цефалоспорины по Европейской фармакопее определяют методом жидкостной хроматографии (1).
• 1.2.3 Фармакокинетика
• Большинство препаратов этой группы кислотонеустойчиво, плохо всасывается из ЖКТ, поэтому их назначают парентерально. Перорально назначают только цефалексин, цефадроксил, цефаклор и цефуроксим.
• Цефалоспорины в значительной степени накапливаются в лёгких, серозных полостях, проникают через плаценту. При менингите концентрация цефалоспоринов в СМЖ составляет почти 50% от содержания в крови. Цефалоспорины хорошо проникают через капсулы абсцессов, причём продукты распада тканей не влияют на их эффективность. По показаниям для получения очень высоких концентраций цефалоспорины можно вводить непосредственно в очаг инфекции.
• Препараты выделяются преимущественно путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, частично — с жёлчью.
• Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки делящихся микроорганизмов вследствие ацетилирования мембранных транспептидаз. Препараты разных поколений отличаются друг от друга спектром действия.
• Цефалоспорины первого поколения имеют спектр действия, сочетающий активность ампициллина и пенициллиназоустойчивых пенициллинов. В отличие от ампициллина, они не действуют на энтерококки и гемофильную палочку, подобно ампициллину не влияют на синегнойную палочку и Bacteroides fragilis и разрушаются в-лактамазами грамотрицательных бактерий. Цефалоспорины первого поколения нефротоксичны (особенно цефалоридин), вызывают тубулярный почечный некроз при назначении высоких доз (более 6 г/сут), особенно у больных с ХПН или одновременно получающих петлевые диуретики.
• Цефазолин — наиболее часто применяемый антибиотик из группы цефалоспоринов первого поколения. Имеет длительный период полураспада и наилучшую переносимость, хотя и менее устойчив к в-лактамазам, чем цефалотин. Распределение аналогично пенициллинам, но препарат плохо проникает через ГЭБ, во внутриглазную жидкость и ткани предстательной железы.
• Цефалексин имеет спектр действия, аналогичный цефазолину (менее активен в отношении грамотрицательной флоры), эффективен при приёме внутрь. Наиболее высокие концентрации препарата создаются в почках, костной ткани, плевральной жидкости. Он плохо проникает в среднее ухо, пазухи носа, не действует на Haemophilus influenzae, в связи с чем его применение при инфекциях бронхов и лёгких ограничено. Цефалексин всасывается независимо от приёма пищи на 90% (концентрация его в крови после приёма внутрь через 1 ч составляет 3,4 мкг/мл, через 2 ч — 12 мкг/мл).
• Роль цефалоспоринов для приёма внутрь в терапии невелика, в первую очередь это может быть объяснено наличием столь же эффективных и более дешёвых препаратов (пенициллины, макролиды, тетрациклины, котримоксазол).
• Цефалоспорины второго поколения устойчивы к в-лактамазам (особенно цефуроксим), в связи с чем более эффективны в отношении стафилококков, кишечной и гемофильной палочек, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, Branhamella catarrhalis, индолотрицательных штаммов протея, некоторых штаммов энтеробактерий и Serratia marcescens. Они неэффективны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, кампилобактерами, индолположительными штаммами протея. По действию на грамположительную микрофлору препараты этой группы не отличаются от цефалоспоринов первого поколения.
• Цефуроксим применяют парентерально, так как при приёме внутрь всасывается лишь 10% дозы. Препарат хорошо проникает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ, выводится преимущественно почками, слабее других цефалоспоринов. Производное цефуроксима — цефуроксимаксетил — предназначено для приёма внутрь (всасывается 40% дозы); биодоступность увеличивается при приёме после еды (до 50−69%).
• Цефаклор — наиболее часто назначаемый препарат этого поколения для приёма внутрь; плохо проникает через ГЭБ.
• Цефокситин наиболее активен в отношении анаэробной микрофлоры (по активности сопоставим с цефотетаном — цефалоспорином третьего поколения), эффективен в отношении 85−95% штаммов бактероидов, практически всех анаэробов, обитающих в полости рта (пептококки, пептострептококки, Eubacterium, Veilonella, Fusobacterium, Bacteroides melaninogenicus). Цефокситин менее активен по сравнению с цефазолином в отношении стафилококков и стрептококков, по сравнению с цефуроксимом, цефтриаксоном и цефиксимом — в отношении Haemophilus influenzae. Основные показания к его назначению; смешанные анаэробно-аэробные инфекции (внутрибрюшинные инфекции, инфекции малого таза, аспирационные пневмонии, хронические инфекции мягких тканей при сахарном диабете).
• Цефалоспорины третьего поколения обладают высокой устойчивостью к в-лактамазам. Цефотаксим и другие препараты этой группы высокоактивны в отношении Haemophilus influenzae, Enterobacter (включая больничные полирезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Branhamella catarrhalis, Proteus vulgaris, кишечной палочки, акинетобактеров, цитробактеров, серраций, провиденций (в том числе устойчивых к аминогликозидам); умеренно подавляют синегнойную палочку и Bacteroidesfragilis, уступают цефалоспоринам первого и второго поколений по воздействию на кокковую микрофлору (однако сохранена высокая эффективность в отношении стрептококков, гонококков и менингококков). Активность в отношении анаэробной микрофлоры аналогична таковой у цефалоспоринов первого поколения.
• Энтерококки, клостридии, легионеллы, микоплазмы и хламидии нечувствительны к цефалоспоринам третьего поколения. При назначении их для лечения инфекций, вызванных видами Enterobacter, Citrobacter и Serratia, возможно развитие вторичной устойчивости. В настоящее время цефалоспорины третьего поколения чаще всего рассматривают как препараты резерва.
• 1.2.4 Побочные действия
• Аллергические реакции возникают у 1−4% пациентов, перекрёстную аллергию к пенициллинам отмечают у 5−10% получающих препарат. Возможно обратимое угнетение кроветворения (лейкопения, нейтропения), возникающее при использовании больших доз. Снижение свёртываемости крови более выражено при недостаточном питании и поражении печени, сопровождающихся низким содержанием витамина К и гипопротромбинемией. Возможны также лихорадка, тошнота (вплоть до рвоты), боль в эпигастральной области, слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, диарея. При сочетании с препаратами, уменьшающими канальцевую секрецию, может усилиться нефротоксическое действие антибиотиков (2).
• пенициллин цефалорспорин, аминогликозид фармакокинетика
• 2. Аминогликозиды
• Группа аминогликозидов объединяет родственные по химическому строению и антимикробному спектру антибиотики олигосахаридиой природы — стрептомицины, гентамицины, неомицины, канамипины, мономицины и др., а также полисинтетический аминогликозид — амикации.
• По механизму действия аминогликозиды являются ингибиторами синтеза белка.
• По химическому строению аминогликозиды являются гликозидами, состоящими из агликона и сахаров, большинство из которых является аминосахарами.
• Агликон амииогликозидов представляет собой циклогексановое кольцо с основными группами при С1 и С3 и гидроксильными группами при С4, С5 и С6. По характеру агликона аминогликозиды делят на 2 группы: стрептидинсодержашие и дезоксистрептамидинсодержащие.
• К первой группе относятся стрептомицин, дигидрострептомицин, агликоном; ко 2-й группе — канамицииы, гентамицины, неомицины, мономицины, амикацин.
• Аминогликозиды не имеют характерных максимумов поглощения в УФ-области спектра от 200 до 400 нм.
• Все лекарственные вещества данной группы как гликозиды подвергаются гидролитическому расщеплению в кислой среде с образованием агликона и сахаров (1).
• 2.1 Стрептомицина сульфат
• Стрептомицин образуется лучистым грибом Strepiomyces globisporus streptomycini или другими родственными организмами. Является opганическим основанием, молекула которого состоит из трех частей: стрептидина, стрептозы и N-метилглюкозамина.
• Рис. 9 Стрептомицина сульфат
• В медицинской практике применяют стрептомицина сульфат, стрептосульмицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс и близкие им дигидрострептомицина сульфат и дигидрострептомицина пантотенат.
• Стрептомицин и его производные обладают широким спектром антибактериальной активности. Они эффективны в отношении большинства граморицательных и некоторых грамположительных (включая пенициллиноусточивые формы) и кислотоустойчивых бактерий (кишечная палочка, бацилл Фридлендера, возбудители дизентерии, бруцеллеза, туляремии, чумы, туберкулеза, стафилококки, стрептококки, пневмококки, гонококки, менингококки и не которые другие микроорганизмы) и действуют на анаэробные микробы спирохеты, риккетсии и вирусы.
• Действует стрептомицин бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке.
• Стрептомицина сульфат вводят внутримышечно и в полости. В спинномозговой канал стрептомицина сульфат не вводят, для этой цели пользуются стрептомицина хлоркальциевым комплексом. Внутримышечно взрослым вводят по 0,5−1 г (500 000−1 000 000 ЕД) в сутки в 1−2 приема.
• Из организма выводится быстро. Основное количество выводится путем клубочковой фильтрации с мочой в течение 12−24 ч; в организме не накапливается. Однако при нарушении функции почек выделение замедляется, концентрация в организме повышается и могут развиться побочные (нейротоксические) явления (3).
• Стрептомицин, в отличие от других аминогликозидов, подвергается гидролитическому расщеплению не только в кислой, но и в щелочной среде. При щелочном гидролизе стрептомицина при нагревании из остатка L-стрептозы образуется мальтол, который открывается с образованием окрашенного в фиолетовый цвет комплекса с солями железа (Ш). Эта реакция используется для идентификации и количественною определения препарата. Кроме того, при щелочном гидролизе из остатков гуанидина выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.
• Рис. 10. Реакция образования мальтола, специфичная для обнаружения стрептомицина
• Дигидрострептомицин, который вместо альдегидной группы в остатке L-стрептозы содержит оксиметильную группу, не образует мальтола, что отличает его от стрептомицина.
• Наличие свободной альдегидной группы в остатке L-стрептозы молекулы стрептомицина обусловливает ряд характерных реакций: окисления — за счет восстанавливающих свойств альдегидной группы: с реактивом Фелинга образуется красный осадок оксида меди (I), с аммиачным раствором серебра нитрата — «серебряное зеркало» на стенках пробирки; с реактивом Несслера — темный осадок металлической ртути (1, 5).
• 2.2 Канамицина моносульфат
• Канамицина моносульфат при кипячении с кислотами подвергается гидролитическому расщеплению с полной потерей активности. В отличие от стрептомицина, канамицин устойчив в растворах щелочей. После кислотного гидролиза канамицин дает реакции на сахара (с реактивами Фелинга, Несслера, аммиачным раствором серебра нитрата).
• При взаимодействии сахарных компонентов канамицина (например, 6-глюкозамина) с концентрированной соляной кислотой образуется 5-аминофурфурол, который можно обнаружить с орцином в присутствии железа (III) хлорида.
• Применяют только при инфекциях желудочно-кишечного тракта (дизентерия, дизентерийное носительство, бактериальный энтероколит /воспаление тонкой и толстой кишки, вызванное бактериями/), вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (кишечная палочка, сальмонеллы, шигелла и др.), а также для санации (обработки) кишечника при подготовке к операциям на желудочно-кишечном тракте.
• Побочные действия: При внутримышечном введении канамицина возможно воспаление слухового нерва (иногда с необратимой потерей слуха). Поэтому лечение проводят под контролем аудиометрии. При первых признаках ототоксического действия (повреждающего воздействие на органы слуха), даже незначительном шуме в ушах, канамицин отменяют.
• Канамицин может также оказывать токсическое действие на почки. Нефротоксические реакции (повреждающие воздействия на почки): цилиндрурия (выделение с мочой большого количества белковых «слепков» с почечных канальцев, как правило, свидетельствующее о заболении почки), альбуминурия (белок в моче), микрогематурия (невидимое глазом выделение крови с мочой) — чаще возникают при длительном применении препарата и обычно быстро проходят после его отмены. Исследования мочи необходимо проводить не реже 1 раза в 7 дней. При первых нефротоксических проявлениях препарат отменяют.
• При приеме препарата в отдельных случаях наблюдаются диспепсические явления (расстройства пищеварения).
• Противопоказания: канамицина моносульфат противопоказан при воспалении слухового нерва, нарушениях функции печени и почек (за исключением туберкулезных поражений). Не допускается назначение канамицина одновременно с другими отои нефротоксичными (оказывающими повреждающее воздействие на органы слуха и почки) антибиотиками (стрептомицин, мономицин, неомицин, флоримииин и др.).
• У беременных, недоношенных детей и детей первого месяца жизни применение канамииина допускается только по жизненным показаниям (4).
• 2.3 Гентамицина сульфат
• Для определения подлинности гентамицина сульфата, применяют метод тонкослойной хроматографии на стеклянных пластинках с закрепленным слоем силикагеля. Три основных пятна на хроматограмме, полученные с испытуемым препаратом, должны соответствовать 3 пятнам на хроматограмме, полученным со стандартным образцом (1).
• Показания к применению: гентамицина сульфат применяется при различных инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (при пневмонии, бронхопневмонии, плеврите, эмпиеме, перитоните, менингите, септицемии, раневой инфекции и др.). Препарат особенно эффективен при инфекциях мочевых путей (хроническом пиелонефрите, цистите, уретрите), простатите.
• В связи с широким спектром действия антибиотика генатмицина сульфат часто назначают при смешанной инфекции, а также когда возбудитель заболевания не установлен.
• Гентамицина сульфат вводят внутримышечно — обычно по 0,8 мг/кг 3 раза в сутки. При инфекциях мочевых путей в связи с выделением гентамицина в неизменённом виде почками возможно применение меньших доз препарата: 0,4 мг/кг 2−3 раза в сутки.
• Противопоказания к применению гентамицина сульфата: Неврит слухового нерва, уремия и тяжёлые нарушения функций почек. Беременность и лактация (4).
• 2.4 Амикацина сульфат
• Амикацина сульфат подвергается гидролитическому расщеплению с полной потерей активности. После кислотного гидролиза амикацин дает реакции на сахара (с реактивами Фелинга, Несслера, аммиачным раствором серебра нитрата и др.). При нагревании с концентрированными минеральными кислотами образует 5-аминометилфурфурол, который открывают по цветной реакции с антроном (1).
• Амикацина сульфат — антибиотик широкого спектра.
• Фармакокинетика: при в/м введении быстро всасывается, Cmax достигается через 1 ч. При в/в капельном введении концентрация в крови превышает наблюдаемую при в/м введении. Динамика снижения уровня в крови при в/в капельном введении сходна с таковой при в/м введении, терапевтические концентрации при в/м и в/в капельном введении сохраняются до 10−12 ч. Антибиотик обнаруживается в ткани легких, печени, миокарде, селезенке, костной ткани, плевральном и перитонеальном экссудатах, синовиальной жидкости, бронхиальном секрете, желчи. Избирательно накапливается в корковом слое почек. Проникает через ГЭБ и обнаруживается в ликворе. При воспалении менингеальных оболочек проникновение в спинномозговую жидкость увеличивается. Проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости. Выводится в активной форме почками путем клубочковой фильтрации, создает высокую концентрацию в моче. У больных с нарушением функции почек повышается концентрация препарата в крови и значительно увеличивается время циркуляции в организме.
• Фармакодинамика: активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Staphylococcus, включая пенициллинои метициллинустойчивые штаммы, Escherichia coli, Proteus spp., Providencia, микроорганизмов группы Serratia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas aeruginosa, в т. ч. гентамицино-, тобрамицинои сизомициноустойчивые штаммы. Умеренно активен в отношении стрептококков, энтерококков, пневмококков. Неактивен в отношении неспорообразующих грамотрицательных анаэробов и простейших.
• Противопоказания: гиперчувствительность, неврит слухового нерва, нарушения вестибулярного аппарата, азотемия (остаточный азот выше 150 мг%), миастения, беременность. При беременности применяют только по жизненным показаниям.
• Побочные действия препарата Амикацина сульфат: со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, ототоксическое действие (понижение слуха — снижение восприятия высоких тонов, расстройства вестибулярного аппарата — головокружение); очень редко — блокада нервно-мышечной проводимости.
• Со стороны мочеполовой системы: нефротоксическое действие (повышение остаточного азота сыворотки крови, снижение клиренса креатинина, олигурия, протеинурия, цилиндрурия) — обычно обратимое.
• Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка и др.
• Прочие: флебит и перифлебит (при в/в введении) (4).
• Список литературы
• 1. Арзамасцев А. П. Фармацевтическая химия. — М.: 1 Э0ТАР-МЕД. 2004. — 640 с.
• 2. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. — М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 528 с.
• 3. Машковскнм М. Д. Лекарственные средства. — М.; Медицина, 1998. 688 с.
• 4. Харкевич Л. Л. Фармакология. — М.: ГЭОТЛР-Медиа. 2006. — 736 с.
• 5. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред. Арзамасцева А. П. — М: Медицина, 2001. — 384с.