Среди полиморфизмов, влияющих на структуру и функцию TLR, выделяют SNP в областях, отвечающих за формирование внешнего распознающего домена и внутреннего домена, изменение структуры и функции которого может приводить к нарушению проведения сигнала от активированного рецептора внутрь клетки. SNP в гене TLR2 могут приводить к изменению восприимчивости к различным инфекционным агентам. Полиморфный маркер Arg677Trp располагается в области, кодирующей TIR-домен, с которого происходит передача сигнала с рецептора. При нарушении функции TIR-домена изменяются его взаимодействие с молекулой MyD88, вследствие чего происходит снижение продукции цитокинов (в частности, ИЛ-2). Полиморфизм Arg677Trp TLR2 может быть связан с развитием лепроматозной лепры и легочного туберкулеза. Полиморфизм TLR2 Arg753Gln (rs5743708) ассоциирован с развитием стафилококкового сепсиса и переднего увеита, с развитием преждевременных родов. Подобный полиморфизм может быть причиной повышенной восприимчивости к микоплазменной и стафилококковой инфекциям, и склонности к развитию обусловленного грамположительными бактериями сепсиса [17]. SNP Arg32Gln в гене TLR2 ассоциируется с рецидивирующими респираторными инфекциями у детей [21].
SNP TLR 4 также связаны с риском развития инфекционно-воспалительных процессов. Показано, что SNP Asp299Gly, локализованный в третьем экзоне гена TLR4, связан с SNP Thr399Ile. Данные SNP ассоциированы с восприимчивостью к следующим заболеваниям: сепсис, атеросклероз, бронхиальная астма, малярия и также инфицированию Helicobacter pylori, способствующему развитию рака желудка. SNP приводят к нарушению структуры паттерн-распознающего домена TLR 4, следствием чего может быть снижение распознавания ЛПС. A
sp299Gly и Thr399Ile тесно связаны с развитием болезни Крона и неспецифическим язвенным колитом [18]. Кроме того, полиморфизм TLR4 Asp299Gly оказывает влияние на устойчивость организма к патогенному действию грамотрицательных бактерий, снижению гиперреактивности верхних дыхательных путей и риску развития атеросклероза, а также на тяжесть течения атопических заболеваний [14, 22]. Прочие полиморфизимы гена TLR4 (ге107 599З0, rs1927914 и rs1927911, rs 11 536 889, ге704 595З и rs70S7117) являются «протективными» и ассоциированы со сниженной чувствительностью к инфекциям выделительной системы [16], склонностью к развитию глаукомы [15].
По данным некоторых авторов, имеется положительная корреляция между SNP в гене TLR9 и различными заболеваниями. Ген TLR9 локализуется в области генов-супрессоров опухолевого роста на коротком плече З хромосомы. Эта область ассоциирована с карциномой молочных желез, раком почки и другими опухолевыми процессами. Полиморфизмы -1486 C/T и 1174 A/G связываются с риском возникновения неспецифического язвенного колита [2З], а замены З801 A/G и 1509 T/C связаны с повышенным риском ВИЧ-инфицирования плода от ВИЧ-положительной матери [13]. Полиморфизмы гена TLR9 G1174A, G1635A, A2848G ассоциированы с системной красной волчанкой, развитием инфекции, вызванной HРV-1 и другими заболеваниями.
Вышеперечисленные полиморфизмы располагаются как в LRR-домене TLR, который распознает патоген, а также в TIR-домене, участвующем в проведении сигнала в клетке. Сравнительный анализ частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера A2848G гена TLR9 выявил, что аллель, А и генотип АА являлись протективными в случае преждевременных родов инфекционного генеза, внутриутробного инфицирования плода при этом не происходило. В 2006 и 2007 гг. выявлены два новых генетических дефекта: аутосомно-рецессивный дефицит белка эндоплазматического ретикулума UNC
93B1, важного для передачи сигналов с участием TLR3, TLR 7, TLR 8, TLR 9, участвующих в формировании иммунного ответа на вирусную инфекцию, и аутосомно-доминантный дефицит TLR3. Эти мутации предрасполагали к появлению изолированного герпетического энцефалита у пациентов. Клинически все пациенты с дефицитом UNC93B1 или TLR3 казались здоровыми без видимого иммунодефицита и без повышенной восприимчивости к другим инфекционным агентам [24]. Особый интерес представляет создание новых лекарственных препаратов, воздействующих на систему TLR.
Подавление активности этих рецепторов с помощью лекарственных препаратов является новым направлением в лечении аллергии, аутоиммунной патологии, воспаления.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
TLR являются эволюционно-консервативным семейством молекул, которые распознают консервативные паттерны микробных структур. Они определяют стратегию защиты организма-хозяина от микробных патогенов. Кроме того, TLR играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза, например в процессах заживления и регенерации поврежденных тканей. По-видимому, TLR делают это путем распознавания микробов и эндогенных сигналов клеточной смерти и повреждения тканей.
TLR, в первую очередь известны своей способностью распознавать консервативные структуры микроорганизмов — PAMP.
Филогенетический анализ показал, что у позвоночных группа TLR представлена по меньшей мере шестью подсемействами и тремя большими семействами, которые, по-видимому, соответствуют типу распознаваемой макромолекулы-лиганда (нуклеиновая кислота, белок, липид).
TLR-1, TLR-2, TLR4, TLR-6 и TLR-10 участвуют в распознавании липидов, TLR-5 и TLR-11 распознают белки, a TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 — нуклеиновые кислоты, хотя из этой общей тенденции существуют исключения. Из микробных лигандов TLR лучше всего охарактеризованы липополисахариды (ЛПС, эндотоксин) грамотрицательных бактерий (TLR-4), бактериальные липопротеины, тейхоевые кислоты, грибковый зимозан (TLR-1, TLR-2 и TLR-6), бактериальный флагеллин (TLR-5), профилиноподобный белок Toxoplasma gondi (TLR-11), неметилированные CpG-мотивы в ДНК (TLR-9), двухцепочечная РНК (TLR-3) и одноцепочечная РНК (TLR-7, TLR-8). Список бактериальных продуктов, способных активировать клетки организма-хозяина через TLR, постоянно пополняется.
В современной литературе имеются также сообщения о способности факторов немикробного происхождения активировать TLR. К ним относятся эндогенные и искусственные лиганды, такие как химически синтезированные или природные вещества, применяемые в фармакологии Показано также, что ряд TLR могут распознавать также эндогенные лиганды, которые появляются в результате повреждения и некроза тканей. Примером могут служить домен A фибронектина, синтезирующийся только в случае тканевого повреждения, или белки теплового шока, которые в норме находятся в цитоплазме клеток и становятся доступными для TLR в случае повреждения или гибели клеток [9].
Высказываются предположения, что изменение экспрессии генов, кодирующих молекулы врожденного иммунитета, такие как паттерн-распознающие рецепторы — TLR и противомикробный пептид HBD1, может в конечном итоге привести к нарушению механизмов защиты от инфекционных агентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Абатуров А. Е. Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта: распознавание патоген-ассоциированных молекулярных структур // Здоровье ребенка. — 2006. — № 2. — С. 87−92.
Ахматова, Н. К. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный / Н. К. Ахматова, М. В. Киселевский // М.: Практическая медицина, 2008.
Козлов, И. Г. Иммунотерапия: вчера, сегодня, завтра/ И. Г. Козлов, Н. А. Тимаков // Педиатрия. — 2009. — Т. 87, № 4. — С. 140−149.
Железнякова, Г. Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон / Г. Ф. Железнякова // Медицинская иммунология. — 2006. -Т. 8, № 5−6. — С. 597−614.
Мухоедова, Т. В. Протеины теплового шока в противоинфекционной и полиорганной защите / Т. В. Мухоедова, О. В. Жидкова. //
Патология кровообращения в кардиохирургии. — 2010. — №
4. — С. 69−73.
Плехова, Н. Г. Современное представление о роли клеток врожденного иммунитета при инфекционных болезнях / Н. Г. Плехова, Л. М. Сомова. // Бюллетень СО РАМН. — 2011. — Т.
31. — № 4.
Клиническая гинекология. Избранные лекции / под ред. проф. В. Н. Прилепской. — 2е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2008.
Прошин, С. Н. Значение экспрессии TLP-рецепторов для выбора фармакологической коррекции патологии шейки матки и эндометрия / С. Н. Прошин, Р. И. Глушаков, П. Д. Шабанов и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2011. — Т. 6.
— № 1. — С.
91−97.
Симбирцев, А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / А. С. Симбирцев // Иммунология. — 2005. — № 6. — С. 368−377
A kira S., Takeda K. T oll-like receptor signaling // Nat. R ev.
I mmunol. — 2004. — V ol.
4. — P. 499−511.
A kira S., Yamamoto M., Takeda K. R ole of adapters in Toll-like receptor signaling // Biochem. S oc. T rans.
— 2003. — V ol. 31, Pt 3.
— P. 637−642.
B eutler B. M icrobe sensing, positive feedback loops, and the pathogenesis of inflammatory diseases // Immunol.
R ev. — 2009. — V ol. 227, № 1. — P. 248−263.
B eutler B., Rehli M. E volution of the TIR, tolls and TLRs: functional inferences from computational biology // Curr. T
op. M icrobiol. I mmunol. — 2002.
— V ol. 270. — P. 1−21.
B onilla F.A., Oettgen H.C. Adaptive immunity // J. A llergy Clin. I mmunol. — 2010.
— V ol. 125, № 2 (Suppl. 2). — P. S33−40.
K arin M., Ben-Neriah Y. P hosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-kB activity // Ann.
R ev. I mmunol. — 2000. — V
ol. 18. — P. 621−663.
K imbrell D.A., Beutler B. T he evolution and genetics of innate immunity // Nat. R ev. G
enet. — 2001. — V
ol. 2, № 4. — P. 256−267.
K ono H., Karmarkar D., Iwakura Y., Rock K.L. Identification of the Cellular Sensor That Stimulates the Inflammatory Response to Sterile Cell Death // J. I mmunol. — 2010.
— V ol. 184, № 8. — P. 4470−4478.
M ajewska M., Szczepanik M. R ola receptorуw toll-podobnych (TLR) w odpornościwrodzonej i nabytejorazichfunkcja w regulacjiodpowiedziimmunologicznej // Postepy Hig. M ed. D
osw. — 2006. -T. 60. — S. 52−63
M cGettrick A.F., O’Neill L.A. Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an important mode of regulation // Curr. O pin. I mmunol.
— 2010. — V ol. 22, № 1.
— P. 20−27.
O’Neill L.A., Fitzgerald K.A., Bowie A.G. The Toll-IL-1 receptor adaptor family grows to five members // Trends in Immunology. — 2003. — Vol. 24, № 6. — P. 287−290.
R esponse of Human Pulmonary Epithelial Cells to Lipopolysaccharide Involves Toll-like Receptor 4 (TLR4)-dependent Signaling Pathways. E vidence for an intracellular compartmentalization of TLR4 / L. G uillot, S. M edjane, K.
L e-Barillec, V. B alloy, C.
D anel, M. C hignard, M. S i-Tahar // J. B
iol. C hem. — 2004. — V ol. 279, № 4.
— P. 2712−2718.
S imhan H.N., Chiao J.P., Mattison D.R., Caritis S.N. Human decidual cell Toll-like receptor signaling in response to endotoxin: the effect of progestins // Am. J. O bstet. G ynecol. — 2008.
— V ol. 198, № 1. — P. 119e1−4.
T he role of T-regulatory cells and Toll-like receptors in the pathogenesis of human inflammatory bowel disease / M.E. Himmel, G. H ardenberg, C.A. Piccirillo, T.S. Steiner, M.K. Levings // Immunology. — 2008. — V ol.
125, № 2. — P. 145−153.
T he evolution of vertebrate Toll-like receptors / J.C. Roach, G. G lusman, L. R owen, A. K aur, M.K. Purcell, K.D. Smith, L.E. Hood, A.
A derem // Proc. N atl Acad. S
ci. U.S.A. — 2005. — V ol. 102, № 27. — P. 9577−9582.
TICAM- 1, an adaptor molecule that participates in Toll-like receptor 3-mediated interferon-b induction / H. O shiumi, M. M atsumoto, K. F unami, T.
A kazawa, T. S eya // Nat. I mmun. -
2003. — V ol. 4, № 2. — P. 161−167.
V ogel S.N., Fitzgerald K.A., Fenton M.J. TLRs: Differential Adapter Utilization by Toll-Like Receptors Mediates TLR-Specific Patterns of Gene Expression // Mol. I nterventions. — 2003. — V ol.
3, № 8. — P. 466−477.
Zhu J., Mohan C. Toll-like receptor signaling pathways-therapeutic opportunities // Mediators Inflamm. — 2010. — Vol. 2010, № 781 235
