Аллогенность супружеских пар по антигенам гистосовместимости в патогенезе длительного бесплодия
В процессе исследования нами было выявлено, что у женщин, совместимых с супругом по НЬАантигенам II класса, больше эндокринных заболеваний, чем у женщин, без совпадений с супругом поНЬАантигенам II класса. Все виды нарушений менструального цикла преобладали у женщин с первичным бесплодием и совместимых с: супругом по НЬАантигенам II класса. Интересно, что практически все, женщины имели патологию… Читать ещё >
Аллогенность супружеских пар по антигенам гистосовместимости в патогенезе длительного бесплодия (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Содержание
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), количество бесплодных браков в мире составляет 10−15% [17,25]. Среди: i супружеских пар в России бесплодиемдают от 8 до 17, 5%, в США — j | от 8 до 15%, в Канаде — от 8 до 14% [16,1]. В России наиболее, j распространенными формами бесплодия являются: трубно-- - перитонеальный фактор — 37,5%- эндокринный фактор — 18%- фактор, ¦ обусловленный наружным генитальным эндометриозом, — 1,3%- бесплодие неясного генеза -5% [16]. ! Генетическим аспектам возможных причин бесплодия, как правило, — уделяется мало внимания, что отражается на эффективности применения | программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Среди различных * типов репродуктивных нарушений привычное невынашивание-, беременности наблюдается у 2−5% женщин, и, зачастую, при ¦ клиническом обследовании пациентки не удается выявить его причину j ' [94].
По данным ряда исследований, полное несовпадение HLA- ! ' генотипов у супругов благоприятно для развития беременности ^ [41,58,112]. Choudhury SR и Knapp LA, в 2001 году, доказали, что, репродуктивные потери, в частности невынашивание беременности, в > 40% случаев являются следствием нарушенной экспрессии 1 иммунологических факторов во время беременности. Хотя ценность — ! различных иммунологических факторов для репродукции человека ! | остается противоречивой, имеются достаточные основания утверждать, * - что человеческие лейкоцитарные антигены (HLA), антиспермальные — антитела, интегрины, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), цитокины, антитела к фосфолипидам, эндометриальные факторы адгезии,: I I муцины (MUC1) и эндометриальные естественные киллерные клетки, по отдельности или в различных состояниях, обусловливают — репродуктивные потери.
Система генов тканевой совместимости человека (HLA) — human — i leucocyte antigens (синоним: МНС — major histocompatibility complex —: ! главный комплекс гистосовместимости) — является одной из наиболее ! — полиморфных генетических систем, выполняющих в организме человека : — ряд функций. Важнейшими из них являются генетический контроль — ! иммунного ответа и поддержание иммунного гомеостаза, нарушение, I которых лежит в основе таких патологических процессов, как —: аутоиммунные заболевания и развитие опухолей [38]. Обеспечивая: регуляцию иммунного ответа, система HLA осуществляет генетический — контроль взаимодействия всех иммуннокомпетентных клеток организма, ! — распознавания своих и чужеродных (в том числе измененных, | собственных) клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и, в целом, — обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии [36,38]. i Сенсибилизация беременных к отцовским HLA-антигенам плода,: ! сходство супругов по HLA, присутствие в HLA-фенотипе родителей, определенных антигенов приводит к спонтанным выкидышам, тяжелым ! i ¦ i формам гестоза, врожденным порокам развития плода, снижению: ¦ сопротивляемости потомства к неблагоприятным факторам окружающей: I среды [90]. i Все исследования, связанные с изучением системы HLA, в i частности, проблема гистосовместимости супружеской пары ¦ I представляет большой интерес с позиции повышения результативности .
I экстракорпорального оплодотворения и заслуживает пристального: i внимания. Большое число совпадающих антигенов главного комплекса | гистосовместимости (HLA) у супругов приводит к тому, что зародыш не | распознается организмом матери как плод, а воспринимается как измененная клетка собственного организма, против которой начинает работать система уничтожения [6]. У женщин с привычным — невынашиванием беременности, у которых совпадают с мужем аллели НЬА-ОО1 и 1Ж, наблюдается повышение цитотоксичности и количества №С-клеток, что приводит к развитию некроза в области децидуальной оболочки и трофобласта и раннему прерыванию беременности [15].
Несовместимость супругов по системе НЪА-антигенов и отличие — I зародыша от материнского организма являются основным моментом — развития и пролонгирования беременности. При нормальном развитии беременности «блокирующие» антитела к отцовским антигенам появляются на самых ранних сроках беременности. Причем самыми ранними являются антитела к антигенам II класса гистосовместимости [117].
Негативное воздействие совпадений по системе НЪА-антигенов может выражаться как в нарушении процессов гаметогенеза и сказываться на «качестве» половых клеток, так и в снижении жизнеспособности самих эмбрионов [24].
Таким образом, по данным литературы, несовместимость супругов по НЬА—антигенам и отличие зародыша от материнского организма являются одним из основных моментов, необходимых для развития, сохранения и вынашивания беременности. Анализируя данные литературы, мы можем предполагать, что совместимость супругов по НЬА- антигенам может влиять не только на привычное невынашивание, но и на бесплодие.
Цели исследования.
Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения бесплодия неясного генеза у супружеских пар путем создания алгоритма прогнозирования, диагностики и выбора' | оптимального способа лечения выявленных нарушений.
Задачи исследования.
1. Изучить взаимосвязь аллельной принадлежности генов НЬАII класса у супругов, состоящих в бесплодном браке. | 2. Определить возможность прогнозирования и ранней диагностики бесплодия неясного генеза в браке на основании степени аллогенности генов НЬА II класса у супругов.
3. Выявить взаимосвязь между совпадениями по НЬА и '. 1 другими иммунными нарушениями у супружеских пар с, нарушением различных репродуктивных функций.
4. Оценить эффективность применения иммуноглобулинов ': в лечении методами ВРТ бесплодных супругов, имеющих, ! совпадения по НЬА-антигенам.
5. Охарактеризовать состояние основных показателей I иммунитета бесплодных женщин до и после введения- иммуноглобулина.
6. Разработать алгоритм диагностики и лечения бесплодия неясного генеза у супружеских пар репродуктивного возраста.
Научная новизна. Расширены представления о патогенезе иммунологических, нарушений в репродукции, а именно совместимости по НЬА-системе у 1 1 супружеских пар с бесплодием неясного генеза. | В результате проведенного исследования получены новые данные о ] 1 1 ¦ значении аллогенности по НЬА-системе у супружеских пар!
1 > ! репродуктивного возраста с бесплодием неясного генеза.
1 — ! > 1 ! 5 На основании полученных результатов дано научное обоснование! I прогнозирования, диагностики и лечения репродуктивных нарушений у: супружеских пар с бесплодием неясного генеза.
Практическая значимость.
5 Проведенный комплекс генетических и иммунологических ! исследований позволил разработать критерии прогнозирования и ^ г диагностики нарушений репродуктивных функций у супружеских пар с | бесплодием неясного генеза. | 1
Обоснована система мероприятий, включающая сочетанное | выявление аллельного полиморфизма генов II класса гистосовместимости — - у супружеских пар с длительным бесплодием неясного генеза, с двумя и! — более неудачными попытками ЭКО в анамнезе, с привычным | невынашиванием. Разработана и апробирована технология лечения женщин методами ЭКО при совпадении с супругом по НЬА-антигенам- ! 5 более чем на 50%. :
1 — ! ,
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Результаты проведенной работы внедрены в работу ООО Клиники IВРТ «Дети из пробирки», находящейся на базе ГКБ № 20, и кафедры акушерства и гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации мед. работников (ФПКМР) Российского ! университета дружбы народов. I
Апробация работы. Апробация работы проведена на совместном заседании сотрудников 1
I 1 кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии! медицинского факультета и кафедры акушерства, гинекологии и | 1 репродуктивной медицины ФГЖ МР РУДН. -
Положения, выносимые на защиту.
I — определение совместимости супружеских пар по НЬА- антигенам может быть использовано при выявлении причин бесплодия неясного | - генеза- -
I — у женщин с первичным бесплодием и сингенностью по антигенам: гистосовместимости II класса различные нарушения репродуктивных' - функций встречаются так же часто, как и у женщин с бесплодием,! полностью аллогенных с мужем по НЬА-антигенам II класса-, * - I
— наиболее благоприятным условием для лечения бесплодия у супружеских пар, сингенных по НЬА-антигенам II класса, является 1 ^ - сочетанное использование методов вспомогательных репродуктивных '
I 1 технологий и подавление образования сенсибилизации к отцовским
1 I антигенам методами иммунокоррекции.
1 I
Структура и объем диссертации.
I ,
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных наблюдений, включающих описание методов —
1 * | Выводы 1. 65% супружеских пар, состоящих в бесплодном браке: ' неустановленного генеза, имеют место совпадения по НЬА-антигенам II, | класса, из них в 50% по трем и более л оку сам. • 2. Прогнозирование эффективности лечения бесплодия неясного генеза ¦ | I возможно на основе определения степени аллогенности генов НЬА— - антигенов II класса. При совпадении по аллелям 15(02) и 15 гена ЕЖВ1, | I.
10 501.0102, 0301.0201 гена БС>А1 и аллелям 0602−8,0301 гена БС>В1,! ' снижается вероятность наступления беременности. | 3. У супругов, сингенных по НЬА-антигенам II класса, нарушения. I репродуктивных функций встречаются также часто, как и у супругов,. аллогенных по НЬА-антигенам II класса. >
14. Использование заместительной терапии иммуноглобулином для внутривенного введения в программе подготовки к ЭКО позволяет I повысить эффективность ЭКО. 5. Дифференцированный подход при подготовке к ЭКО, включающий, лечение сопутствующих заболеваний и коррекцию иммуногенетическихI особенностей, частично аллогенных супружеских пар с бесплодием с • помощью иммунотерапии иммуноглобулином для внутривенного введения позволяет повысить частоту наступления беременности до 48%. j ;
1 > I I I 144 1.
Обсуждение результатов.
При проведении анализа клинико-анамнестических данных было установлено, что бесплодие неясного генеза у молодых супружеских парфертильного возраста часто сопровождается совместимостью по НЬА-антигенам II класса. Нами выявлена зависимость нарушений репродуктивной функции от совместимости супружеских пар по НЬА-антигенам II класса.
В процессе исследования нами было выявлено, что у женщин, совместимых с супругом по НЬАантигенам II класса, больше эндокринных заболеваний, чем у женщин, без совпадений с супругом поНЬАантигенам II класса. Все виды нарушений менструального цикла преобладали у женщин с первичным бесплодием и совместимых с: супругом по НЬАантигенам II класса. Интересно, что практически все, женщины имели патологию со стороны репродуктивной системы, но- ' особенно страдали женщины из группы совместимых с супругом по НЬА-' антигенам II класса, что говорит о снижении индекса здоровья среди этих I женщин. И, именно поэтому, у этих женщин 31И Ш встречались в анамнезе — чаще, чем у группы женщин несовместимых с супругом по НЬАантигенам III класса. Также было выявлено, что во всех случаях имел место сочетанный фактор бесплодия, при этом чаще всего встречалось сочетание — трубно-перитонеалыюго и мужского фактора бесплодия. Однако интересен тот факт, что при первичном бесплодии к этим двум факторам чаще-, присоединялся эндокринный фактор бесплодия у супругов, совместимых — по НЬАантигенам II класса, а при вторичном бесплодии у супругов, совместимых по НЬА-антигенам II класса, к ним же присоединялся: маточный фактор бесплодия. Характерно, что у супругов, совместимых по — НЬАантигенам II класса, были чаще выявлены другие иммунологические — факторы бесплодия, чем у супругов, несовместимых по НЬАантигенам II-, класса. I.
Анализируя частоту наступления беременностей у этих супружеских I: пар, было выявлено, что беременность у женщин с вторичным бесплодием: чаще наступала у супружеских пар, несовместимых по НЬАантигенам II' | класса, чем у супружеских пар, совместимых по НЬАантигенам II класса.- ' Так женщины с вторичным бесплодием, не имевшие совпадений с I I антигенами гистосовместимости II класса мужа, имели детей в 89% ¦: случаев, тогда как женщины, частично аллогенные с мужем, рожали всего ! в 23% случаев. Также важно отметить, что число самопроизвольных:
I | ' выкидышей, неразвивающихся беременностей и абортов у супружеских. — пар, совместимых по НЬАантигенам II класса, было больше, чем в группе , — супружеских пар, несовместимых по НЬАантигенам II класса. Схожие: | данные были получены в ряде исследований, в основном посвященных — - исследованию совпадения по антигенам гистосовместимости при |.
1 невынашивании беременности. (Петросян, 2006). 1 При анализе числа оперативных вмешательств, нами было, установлено, что у женщин из группы супружеских пар, совместимых по 1 НЬА-аптигенам II класса, их было намного больше, чем у женщин из I I группы супружеских пар, несовместимых по НЬА-антигенам II класса.'.
I Данные наблюдения свидетельствуют о значительной роли: | 1 I иммуногенетических факторов в патогенезе нарушений репродуктивной функции у супружеских пар с длительным бесплодием в анамнезе. Болеетого, возможно, что психоэмоциональное состояние женщин с бесплодием, связанным с большой степенью сингенности с мужем, может являться!
I причиной гормональных расстройств и нарушений иммунологическихпоказателей, что, в дальнейшем, становится причиной инфекционных, — соматических и гинекологических заболеваний. ] г.
В ходе анализа данных по аллельной принадлежности генов системы | главного комплекса гистосовместимости всех супружеских пар с' I бесплодием, было установлено, что отдельные локусы встречаются I наиболее часто. К ним относятся локусы 15(02) и 15 гена БКВ1, 0501,.
0102, 0301, 0201 гена DQA1, 0602−8, 0301 гена DQB1, что, возможно, i.
I позволяет отнести их к генетическим маркерам бесплодия. Аналогичное. j исследование было проведено при изучении распределения генов: 1 i гистосовместимости у женщин с невынашиванием беременности! ' (Тетруашвилли, 2007). В данной работе был описан ряд аллельных, ¦ вариантов генов HLA II класса, характерных для данной формы патологии j — беременности. В работе Бескоровайной с соавторами в 2006 году также был ¦ представлен ряд аллельных вариантов антигенов гистосовместимости, при ! которых чаще встречаются нарушения репродуктивной функции. Более, ' того, уже в 2000 году Van der Ven установил связь отдельных аллельных.
I вариантов HLA II класса у мужчин с нарушением процесса i? i сперматогенеза. '.
I Необходимость и эффективность применения различных методов i.
1 иммунотерапии в случае наличия иммуногенетических причин бесплодия — i i i i была продемонстрирована в большом количестве исследований. Несмотря i i I i на определенные разногласия исследователей, на сегодняшний день,.
1 I методы активной (лимфоцитоиммунотерапия) и пассивной j (иммуноглобулины для внутривенного введения) иммунотерапии являются ! j i i единственными способами преодоления генетических ограничений' I репродуктивного процесса. Описано несколько механизмов действия j I иммунотерапии на иммунную систему матери. К ним относятся: снижение 1 i количества С056-позитивных естественных киллеров в периферической! j крови и эндометрии (Гнипова, 2004), образование пула антиотцовских j.
I антител и другие. !? i j ! Используемый в нашей работе метод подготовки к программе ЭКО, ¦ j ! включающий комплексную, патогенетически обоснованную терапию с ¦
I «использованием иммунотерапии иммуноглобулином для внутривенного i i введения, оказался достаточно эффективным. В группе с использованием j не рационального лечения (без применения иммуноглобулинов) из 528 i I фолликулов было получено 512 ооцитов, из них: 374 (73%) зрелых, 61.
12%) незрелый и 77 (15%) дегенеративных. А в группе с использованием — I рационального лечения (с применением иммуноглобулинов) из 625- ¡-фолликулов получено 612 ооцита, из них: 465 (76%) зрелых, 98 (16%) — - незрелых и 49 (8%) дегенеративных.
В случаях использования нерационального метода лечения' 1 оплодотворение установлено в 310 (83%>) зрелых ооцитах, из них в 122 — 1 мониторированных циклах был перенесен 241 эмбрион. При использовании > же рационального метода лечения оплодотворение установлено в 382 (82%) [зрелых ооцитах, из них в 152 мониторированных циклах было перенесено ! 400 эмбрионов, что достоверно больше, чем при использовании | нерационального метода лечения. Применяемое нами лечение с использованием внутривенного I.
I введения иммуноглобулина человеческого вдвое улучшило состояние иммунного статуса женщин, совместимых с супругом по НЬА-аптигенам II.
I класса. При использовании, наряду с классическим ВРТ, предложенного нами метода лечения иммунологических проблем, было выявлено значительное улучшение показателей сывороточного и спонтанного интерферона, а также повышение показателей ИФН альфа и гамма в крови, у обследуемых женщин.
I При использовании только классических схем ВРТ у супругов, | совместимых по НЬА-антигенам II класса нами получено 28 беременностей ¦ у 28 супружеских пар, что составило 22,9% от всех супружеских пар. В — группах, использующих иммуноглобулины для внутривенного введения, | наряду с использованием все тех же классических методов ВРТ, мы получили 74 беременности у 74 супружеских пар, что составило 48,7% от всех супружеских пар, что значительно больше, и, явно, данное лечение эффективнее.
Бесплодие супружеских пар часто опосредовано их иммуногенетическими особенностями, а именно их частичной аллогенностью по антигенам гистосовместимости Пкласса. Более того,.
148 первичное бесплодие, как правило, ассоциируется с тремя и более i совпадениями по отдельным аллельным вариантам генов HLA. Возможно, аллогенность супругов необходима для формирования в организме матери ' локальной иммуносупрессии на уровне фето-плацентарного взаимодействия. Одним их универсальных способов индукции такого рода i.
1 иммунологической толерантности материнской иммунной системы к полуаллогенной бластоцисте является активация Т-регуляторных лимфоцитов, которые запускают ряд механизмов супрессии иммунного ответа за счет IDO и НО-1. Еще один механизм осуществления локальной иммуносупрессии связан с активностью комплекса молекул CD200/CD200R, который способен формироваться в условиях аллогенного | иммунного ответа. Одной из составных частей препарата ! иммуноглобулина для внутривенного введения являются молекулы CD200, ! которые и определяют его терапевтический эффект при коррекции, иммуногенетических особенностей у бесплодных супружеских пар. ,.
1. Айламазян Э. К., Устинкина Т. Н., Баласанян И. Г. Эпидемиология бесплодия в семье. // Акуш. И гинекол. 1990. № 9. — С.3−4.
2. Алексеев Л. П. HLAсовместимость и привычное невынашивание беременности.// Л. П. Алексеев, H.A. Гусев, Л.И. Ульянова//Иммунология .-1986.-№ 2.-С.76−77.
3. Анохин Л. В., Коновалов O.E. Медико-социальные последствия бесплодия. // Здравоохранение РФ. -1994. -№ 1. -С. 16−20.
4. Антонов А. И. Микросоциология семьи. -М., 1992. 348 с.
5. Барбер X. Иммунология для практикующих врачей. М., Медицина, 1980. — с.351.
6. Бескоровайная Т. С., Полтавец Н. В., Близнец Е. А., Вассерман H.H., С. Тверская С. М., Поляков A.B. Роль антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости в привычном невынашиваниибеременности.// Проблемы Репродукции. 2, 2006: 46−54.
7. Гаспаров A.C., Волков Н. И., Корнеева М. Е. Трубно-перитониальное бесплодие у женщин // Проблемы репродукции. 2001. -№ 5. -С. 43−44.
8. Генотип HLA-G и привычный выкидыш неясного генеза — КА Pfeifer etjal в переводе А. Шкуматова — проблемы репродукции 1−2002I.
9. Андреевна-рЩАГ и П’РАМН.-П.ДайнекаН.В., 2001; 12.3аславская B.C. 2001.
10. Иммунологические тесты в оценке репродуктивных расстройств: C.B.Coulam. Am. J. Obstet. Gynecol, 1992, Vol. 167, No6, P. 1844−1851.
11. Иммунология имплантации (Carolyn В. Coulam), 1995).
12. Иммунология репродукции д.м.н., профессор С. А. Сельков, Заведующий лабораторией иммунологии ИАГ им. Д. О. Отта.
13. Кунин А. И. Бесплодный брак. -М: Педагогика, 1989. -211 с.
14. Роль AT II класса HLA в ПНБ Т. С. Бескровайная, Н. В. Полтавец.
15. Проблемы репродукции 2,20 061.
16. Руководство ВОЗ по стандартизированному обследованию идиагностике бесплодия супружеских пар / Пер. с англ. М., 1997. — 91с.26.Савельева Г. М., 2004;27. Селезнева И. Ю., 199 928. Серов В. Н., 2005;
17. Сидельникова В. М., Привычная потеря беременности/ В. М. Седельникова.- М: Триада-Х, 2002.-304с.30.Сидорова И. С., 2004; Ii 31. Смирнова A.A., 2003! I.
18. Сухих Г. Т., Ванько JT.B. Иммунология беременности. Изд.: РАМИ, — 2003. 400 с.
19. Тимченко В. Н. Эпидемиологический паротит (эволюция, причинабесплодного брака, современная терапия и экстренная профилактика).1.|.
20. Издательство: ЭЛБИ-СИб, 2007.260 с., 34. Фролова О. Г., 2004.
21. Ярилин А. А. основы иммунологии. «Медицина» Москва- 1999i.
22. Bee, r A.E. Major histocompatibility complex antigens. Maternal and paternal immune responses and chronic habitual miscarriages / A.E. Beer, J.F. Quebbman, J.W.T. Ayres// AmJ. Obstet. Gynecol.-1981/-№ 141.-P.987−9991.152.
23. Hum. Reprod.-1995.-№ 10.-P.2690−2695.1.
24. Clark DA, Chaouat G. Loss of surface CD200 on stored allogeneic leukocytes! j may impair anti-abortive effect in vivo. AJRI 2005; 53:13−20 'j tj 52. Clark DA, Wong IC, Banwatt D, Chen Z, Liu J, Lee L, Gorczynski RM, ;
25. Blajchman MA. CD200-dependent and nonCD200-dependant pathways of j153 j.
26. Clark, D.A. Unexplained sporadic and recurrent miscarriage in the new millennium: a critical analysis of immune mechanisms and treatments / D.A. Clark, C.B. Coulam, S. Daya//Hum.Reprod.Update.-2001.-Vol.7,№ 5.-P.501−511/.
27. Marsden P: Structural and functional heterogeneity in the CD200R family of — i immunoregulatory molecules at the feto-maternal interface. Am J Reprod ! Immunol 2004; 52: 147- 163. i.
28. Grohmann U., C. Orabona, F. Fallarino, C. Vacca, F. Calcinaro, A. Falorni, P. -j i.
29. King A, Hiby SE, Verma S, Burrows T, Gardner L, Loke YW, Uterine NKIcells and trophoblast HLA class I molecules. Am J Reprod Immunol. 1997 Jun-37(6):459−62.
30. Kiprov, D.D. the use of intravenous immunoglobulin in recurrent pregnancy loss associated with combined alloimmune and autoimmune abnormalities /.
31. D.D.Kiprov, R.D.Nachtigall, R.C. Weaver // Am. J. Reprod. Immunol .1996,-№ 36.-P.409−421 74. Kirby D, Billington W, Bradbury S, Goldstein D: Antigen barrier of the • mouse placenta. Nature 1964; 204:548−549.
32. Kwak, J.Y. Elevated peripheral blood natural killer cells are effectively1. downregulated by immunoglobulin G infusion in women with recurrent ! spontaneous abortions / J.Y. Kwak, F.M. Kwak, S.W. Ainbinder // Am. J.
33. Am T Reprod irnrpu" -!989- 21: 100−104j 79. Medawar PB: Some immunological and endocrinological problems raised by | the evolution of viviparity in vertebrates. Symp Soc Exp Biol Med 1953; 7:320−338.i.
34. Pandey M.K., Saxena V., Agrawal S. Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies (MLR-Bf) in human pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth 2003 Feb- 19: 3(1): 288. Paul D.S., 1997.
35. Perino, A. Short-term therapy for recurrent abortion using intravenousimmunoglobulin: results of a double-blind placebo-controlled Italian study /.
36. A. Perino, A. Vassiliadis, A Vucetich // Hum. Reprod.-1997.-№ 12. P. 23 882 392.
37. Pfeifer K.A. et al. Генотип HLA-G и привычный выкидыш неясногогенеза. Проблемы репродукции: 1/2002 том 8- 36−37i.
38. Immunol. 1994. № 32.-P.55−72.
39. Regan L., Braude P.R., Trembath P.L. Influence of past reproductive — performance on risk of spontaneous abortin. BMJ: 1989; 299 (6698): 541−545.