Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Азотная регуляция биосинтеза авермектинов у штаммов Streptomyces avermitilis

Диссертация: Азотная регуляция биосинтеза авермектинов у штаммов Streptomyces avermitilis
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Настоящая диссертационная работа является частью комплексного исследования по созданию высокоактивных штаммов продуцентов, разработке технологий ферментации, выделения и очистки антигельминтного, антипаразитарного продукта макролидной природы авермектина В1 (абамектина) проводимого в научно-исследовательском центре БИОАН г. Москва и лаборатории биотехнологии продуцентов антибиотиков ГУН… Читать ещё >

Азотная регуляция биосинтеза авермектинов у штаммов Streptomyces avermitilis (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. ВВЕДЕНИЕ
  • 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 2. 1. Характеристика группы макролидных антибиотиков
    • 2. 2. Макролидный антибиотик авермектин
      • 2. 2. 1. Структурная формула авермектинов
      • 2. 2. 2. Биогенез агликона авермектинов и его предшественников
      • 2. 2. 3. Биогенез дисахарида олеандрозы
    • 2. 3. Механизмы регуляции биосинтеза макролидных антибиотиков
      • 2. 3. 1. Углеродная регуляция биосинтеза антибиотиков
        • 2. 3. 1. 1. Катаболитная регуляция биосинтеза поликетидных антибиотиков углеродсодержащими субстратами
        • 2. 3. 1. 2. Катаболитная регуляция углеродом биосинтеза макролидного антибиотика авермектина
      • 2. 3. 2. Фосфорная регуляция биосинтеза антибиотиков
      • 2. 3. 3. Азотный контроль биосинтеза антибиотиков у актиномицетов
        • 2. 3. 3. 1. Азотные метаболиты — предшественники антибиотиков
        • 2. 3. 3. 2. Ассимиляция азота актиномицетами и связь источника азотного питания с вторичным метаболизмом
        • 2. 3. 3. 3. Азотная регуляция вторичного метаболизма
        • 2. 3. 3. 4. Особенности азотного контроля в биосинтезе авермектинов
    • 2. 4. Культивирование БйерШтусеБ ауегтШШ, штамма-продуцента авермектинов
      • 2. 4. 1. Данные о штаммах 81тер1отусеБ ауегтйШз, используемых в биосинтезе авермектинов
      • 2. 4. 2. Питательные среды, используемые для культивирования штаммов-продуцентов авермектина
  • 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
  • 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
    • 4. 1. Влияние различных источников азота на биосинтез авермектинов и соотношение компонентов в авермектиновом комплексе при культивировании штаммов 3герШтусе&- ауегтШШ
      • 4. 1. 1. Влияние азотсодержащих компонентов питательной среды на соотношение компонентов «а» и «в» авермектинов
      • 4. 1. 2. Влияние отдельных аминокислот, участвующих в биосинтезе авермектинов
      • 4. 1. 3. Разработка метода определения активности треониндезаминазы (ТД) в суспензии клеток
    • 4. 2. Изучение роли метаболизма треонина в биосинтезе авермектина
    • 4. 3. Влияние аминокислот в составе посевной среды на биосинтез авермектинов
    • 4. 4. Регуляция биосинтеза авермектинов Ь-лизином при глубинном культивировании штамма 81гер1отусе8 ауегтШШ
      • 4. 4. 1. Влияние Ь-лизина на биосинтез авермектинов у штамма ЗггерШтусе^ ажгтШШ
      • 4. 4. 2. Определение оптимальной для биосинтеза концентрации Ь-лизина, вносимого в посевную среду
      • 4. 4. 3. Вероятный механизм воздействия лизина на биосинтез комплекса авермектинов
      • 4. 4. 4. Влияние Ь-лизина, вносимого в посевную среду, на биосинтез авермектина
    • 4. 5. Азотная регуляция биосинтеза авермектинов при глубинном культивировании штамма-продуцента $ 1гер1отусех сметШИв
      • 4. 5. 1. Азотная регуляция соотношения компонентов В1а и В1 В при биосинтезе З^рШтусея смегтЫйт
    • 4. 6. Разработка регулируемого биосинтеза авермектинов
  • 5. Разработка биотехнологического способа получения авермектинов с помощью штамма
  • 81. герПтусе$ ауегтШШ
    • 5. 1. Характеристика штамма-продуцента авермектина, условия его поддержания и хранения
      • 5. 1. 1. Описание культурально-морфологических признаков продуцента
  • 5. Л.2.Хранение штамма $гер1отусе$ ачегтШШ
    • 5. 2. Поддержание штамма в активном состоянии и наработка производственной партии посевной культуры
      • 5. 2. 1. Получение моноизолятов культуры
    • 5. 2. 2,Определение активности моноизолятов и отбор лучших вариантов. 100 5.2.3.Наработка производственной партии посевной культуры
    • 5. 3. Технологическая схема получения авермектинов
    • 5. 4. Аппаратурная схема получения авермектинов
    • 5. 5. Изложение технологического процесса
  • 6. ВЫВОД Ы. ИЗ

Актуальность темы

Из нескольких тысяч известных антибиотиков в ветеринарной практике используется около 20, причем в основном антибиотики медицинского назначения, что приводит к возникновению проблем, связанных с возникновением резистентных клинических штаммов микроорганизмов. Поэтому правильным является путь создания новых антибиотиков, используемых только в ветеринарной практике. Примером таких антибиотиков может служить авермектин, который обладает беспрецедентной активностью и широким спектром антипаразитарного действия при низком уровне токсичности. Он вызывает гибель нематод различных животных, паразитов крупного рогатого скота. Спектр действия авермектинов не ограничивается эндопаразитами, в низких дозах антибиотик активен в отношении личинок подкожных оводов, зеленых мух, его действие губительно для клещей, вшей, блох, тараканов, двукрылых и прямокрылых вредителей, платяной моли, ковровых и обойных жучков. Токсичность авермектинов для беспозвоночнных обусловлена их способностью блокировать передачу нервного импульса в нервно-мышечном синапсе, что ведет к параличу, а затем и гибели паразитов. Такой механизм действия уникален и до сих пор не обнаружен у известных антипаразитарных соединений [72,135]. Сущность этого механизма заключается в стимуляции авермектином выброса ионов хлора, которые приводят к деполяризации клеточной мембраны, а, следовательно, и к нарушению ее функционирования. Авермектины оказывают в отношении паразитов как нейротоксическое, так и ингибирующее синтез хитина действия. 5.

Благодаря этому, препараты на основе авермектинов и их полуеинтетичееких производных находят широкое применение в ветеринарии для профилактики и лечения инвазионных болезней сельскохозяйственных животных.

Исследования последних лет показали также эффективность ивермектина при воздействии на клетки лимфатической лейкемии в медицинской практике при лечении онкологических заболеваний [47].

В биологическом отношении наиболее активными являются авермектины группы В1, которые представляют наибольший практический интерес. В частности известный коммерческий препарат «ивермектин» содержит только авермектины В1 (80% авермектина В1а и 20% авермектина В1в).

Дальнейшие исследования в области физиологии, объяснение биохимии и генетики продуцента авермектинов может способствовать созданию новых высокопродуктивных штаммов, синтезирующих преимущественно требуемые компоненты авермектинового комплекса, а также созданию эффективных технологий культивирования продуцента авермектинов.

Настоящая диссертационная работа является частью комплексного исследования по созданию высокоактивных штаммов продуцентов, разработке технологий ферментации, выделения и очистки антигельминтного, антипаразитарного продукта макролидной природы авермектина В1 (абамектина) проводимого в научно-исследовательском центре БИОАН г. Москва и лаборатории биотехнологии продуцентов антибиотиков ГУН «ГосНИИсинтезбелок» г. Москва. Диссертант как соискатель был прикреплен к кафедре «Экология и промышленная биотехнология» МГУИЭ. б.

Цель исследования. Создание рентабельной технологии биосинтеза авермектинов при использовании высокоактивных штаммов Streptomyces avermitilis, обеспечивающей максимальный выход авермектинов группы В1 в целевом продукте.

Задачи исследования. Выявление факторов азотного контроля, влияющих на уровень антибиотической активности штамма S. avermitilis, а также соотношение компонентов в синтезируем авермектиновом комплексе.

Научная новизна результатов. Установлена связь источника азотного питания и уровнем продуктивности мицелия штамма продуцента авермектина. Влияние азотсодержащего компонента среды обусловлено не только его концентрацией, отражаемой параметром C/N среды, но и качественным составом азотного субстрата. Впервые у установлена регуляторная роль метаболизма треонина (in vivo) в биосинтезе авермектинов.

Для определения активности ключевого фермента метаболизма треонина — треониндезаминазы (ТД), разработан быстрый и удобный способ измерения активности ТД (in vitro).

Установлена регуляторная роль некоторых аминокислот на биосинтез авермектинов и соотношение компонентов в комплексе. Внесение L-лизина в оптимальной концентрации в посевную среду повышает продуктивность процесса на 76% и увеличивает долю авермектинов группы «В» в комплексе с 46 до 56% при использовании мутантного штамма S. avermitilis 103 (Патент РФ № 2 098 483).

Практическая ценность результатов. Получен мутантный штамм S. avermitilis 103, способный синтезировать 1,5 г/л авермектинов (в том числе 0,7 г/л авермектина В1 в комплексе). Продуктивность штамма 103 7 в 30 раз выше по сравнению с таковой у исходного штамма АТСС31 271. Разработан регулируемый биосинтез авермектина в лабораторных условиях, увеличивающий суммарный синтез авермектинового комплекса до 2,5 г/л, а также разработана технология (лабораторный регламент, маршрутная технология), на основании которых осуществляется промышленный биосинтез авермектинов в условиях ОАО «Биохимик» г. Саранска с использованием штаммагерготусея ауегтШШ 103.

Из исходного штамма БшегтШШ 103 впоследствии были получены новые штаммы, обладающие улучшенными биотехнологическими свойствами и способные продуциировать авермектинов не менее 3,5г/л, и авермектина В1(а+в) не менее 1,5г/л [13,14].

На защиту выносится. Изучение азотной регуляции биосинтеза авермектинов у штаммов Б. ауегтШШ, которое позволило установить важную роль аминокислот, входящих в состав азотных субстратов среды. Доказательства значимости метаболизма треонина в биосинтезе авермектинового комплекса и быстрый, удобный метод определения ключевого фермента метаболизма треонина — треониндезаминазы. Эффективная технология получения антипаразитарного препарата, созданная на основе регулируемого биосинтеза авермектинов.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 работ и получен 1 патент РФ на штамм и способ получения авермектинов.

Диссертация содержит 125 страниц текста, 12 рисунков, 24 таблицы. Диссертация состоит из разделов: введение, обзор литературы, результаты и обсуждения полученных результатов, выводы и списка литературы.

выводы.

1. Влияние азотсодержащего компонента среды на биосинтез авермекгинового комплекса обусловлено качественным составом азотного субстрата, в частности, содержанием в нем аминокислот, влияющих на продуктивность авермектинов.

2. Установлена важная роль некоторых аминокислот, главным образом, участвующих в синтезе компонентов авермектина непосредственно (метионин, изолейцин, валин), а также являющихся промежуточными метаболитами в биосинтезе изолейцина (треонин, акетобутират), или влияющие на биосинтез изолейцина косвенно (лизин) в азотном контроле биосинтеза препарата авермектин.

3. Доказана значимость метаболизма треонина (in vivo) в биосинтезе авермектинов. Разработан удобный и быстрый способ определения активности ключевого фермента метаболизма треонинатреониндезамйназы (ТД).

4. Повышенная активность ТД при глубинном культивировании штаммов (мутантов) S. avermitilis сопровождалась увеличением синтеза компонентов «В» в авермектиновом комплексе:

— в мицелии мутантов, устойчивых к аналогу треонина;

— при использовании лизина в посевной среде в оптимальных концентрациях.

5. Получен штамм S. avermitilis 103, способный синтезировать 1,5г/л авермектинового комплекса и в том числе 0,7г/л авермектина В1 и обнаружено, что использование лизина в посевной среде в концентрации 0,2% позволило в культуре штамма S. avermitilis 103.

114 увеличить общий синтез авермектинов на 76% и увеличить на 10% синтез авермектинов «В» (Патент РФ № 2 098 483).

6. Регулируемый биосинтез авермектинов, включающий в себя дробную подачу глюкозы в процессе ферментации продуцента авермектинов, позволяет в лабораторных ферментерах увеличить суммарный синтез авермектинового комплекса до 2,5 г/л.

7. Биотехнологический способ получения авермектинов реализован на ОАО «Биохимик», где осуществляется промышленная наработка авермектинсодержащей культуральной жидкости в промышленных ферментерах вместимостью 10 м³. (Акт о проведении ферментаций аверсектина с использованием штамма З. ауегшШНз 103 в цехе 10а ОАО «Биохимик» от 14 ноября 1999г).

Показать весь текст

Список литературы

  1. A.M. Биохимические основы регуляции синтеза антибиотиков. //Сб. Механизмы биосинтеза антибиотиков. М.-1986-С.34−45.
  2. Бирюков В. В, Кантере В. М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза.//М. «Наука». -1985-С.27−44.
  3. М.В., Рыбакова A.M., Востров С. Н., Иваницкая Л. П. Оптимизация состава ферментационных сред для биосинтеза циклоспорина АЛ Успехи в области изучения и производства антибиотиков. -1991 -Вып. 18-С. 15−20.
  4. ГерасимоваТ.В., Яненко A.C., АстауроваО.Б., Полякова И. Н., Погорелова Т. Е., Пауков В. Н. Регуляция утилизации нитрилов у Rhodocoecus. //Биотехнология-1995-№ 7−8-С. 139−144.
  5. Danilenko V.N., Mironov V.A., Elizarov S.M. Calcium-induced alterations in the functioning of protein serine/threonine and tyrosine kinases in Streptomyces fradiae cells.// IUBMB Life-2000-V.50-N2-P.139−143.
  6. C.M., Миронов B.A., Даниленко В. Н. Изменение серин/ треонин протеинкиназной активности во время роста у дикого штамма Streptomyces avermitilis и хлорамфениколустойчивого мутанта. //Микробиология-2000-Т.69-№ 3-С.345−351.
  7. В.А., Бобылева Р. И., Даниленко В. Н. Возможная роль метаболизма треонина в биосинтезе тетрациклинов.//Антибиотики и химиотерапия -1995- Т.40 № З-с.52−56.
  8. Патент СССР 1.806.198, 1993.116
  9. Патент США № 4.310.519, 1982. Ю. Патент США № 4.310.519,1978. И. Патент США № 4.412.991, 1983.
  10. Патент Японии № 238 247,1989.
  11. Патент Россия № 2 125 609,1999.
  12. Патент Россия № 2 147 320, 2000.
  13. Ждан-Пушкина С. М. Основы роста культур микроорганизмов. Ленинград-1983- С. 17−53.
  14. С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток.М,-1978.- С. 110.
  15. Aharonowitz Y. Nitrogen metabolite regulation of antibiotic biosinthesis. //Annu. Rev. Microbiol.- 1980, — V.34.- P.209.
  16. Aharonowitz Y., Demain A.L. Nitrogen nutrition and regulation of cephalosporin prodaction in Streptomyces clavuliverus. // Can. J. Microbiol.-1979.- V.25.- P.61.
  17. Ahmed Z.U., Shapiro S., and Vining N.C. Excrection of a-ketiacids by strain of Streptomyces venezuelae. //Can. J. Microbiol.-1984.-V.30, — P. 1014.
  18. Albers-Schonberg G., Ariston B.H., Chabala J.C., Douglas A.W., Eskola P. Fisher M.H., Lusi A., Mrozik, Hsmith J.L. and Tolman R.L.//J.AM.117
  19. Chem.Soc., 18th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1 -4 October 1978.
  20. Albers-Schonberg G., B.H. Ariston, J.C. Chabala, A.W. Douglas, P. Eskola, M.H. Fisher, A. Lusi, H. Mrozik, J.L.Smith, and R.L.Tolman. Avermectins Structure Determination.//J.Am.Chem.Soc.-1981 .-V. 103-P.4216−4221.
  21. Arena J.P. Liu K.K., Paress P. S., Cully D.F. Avermectin-sensitive chloride currents induced by Caenorhabditis elegans RNA in Xenopus oocytes. //Mol.Pharmacol.-1991 -V.40-P.368.
  22. Basak K., Majumdar S.K. Utilisation of carbon and nitrogen sources by Streptomyces kanamyceticus for canamycin prodaction. // Antimicrob. Agents Chemother.-1973.-V.4.-P.6−10.
  23. Bascaran V., Sanchez L., Hardisson C., Brana, A.F. Stringent response andinitiation of secondary metabolism in Streptomyces clavuligerusJ/ J.Gen.Microbiol.-1991 -V. 137.- P. 1625−1634.
  24. Birch A.J. Biosynthesis of polyketides and related compounds // Science.-1967, — V.156.- P.202−206.
  25. Brana A.P., Wolfe S., Demain A.L. Ammonium repression of cephalosporin prodaction in Streptomyces clavuliverus. //Can. J. Microbiol.1985, — V.31.- P.736.
  26. Brana A.P., Paiva N., Demain A.L. Pathways and regulation of ammonium assimilation in Streptomyces clavuliverus. //J.Gen. Microbiol.1986.-V.132.-P.1305.
  27. Britz M.L., and Demain A.L. Regulation of metabolite synthesis, in Conpr. Biotechnology. //Dalton H., Ed.Press.Oxford.- 1985, — V.I.- P.617.118
  28. Burg R.W., Miller B.M., Baker E.E. et.al. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation. // Antimicrobical. Agents, and Chemotherapy.- 1979.- V.15.- N.3.-P361−361.
  29. Bu Lock J.D., Morris G.A., Richards M.K. Biosynthetic origins of the large macrolides, oligomicin A.// Tetrahedron Lett.-1986-V.27.-P.2917−2920.
  30. Cane D.E., Liang T.C., Kaplan L.K., Nallin, M.K., Schulman M.D., HensensO.D., Douglas A.W., Albers-Schonberg O. Biosynthetic origin of the carbon skeleton and oxygen atoms of the avermectins.// J.Am.Chem.Soc. -1983-V.105- P. 4110−4112.
  31. Chatterjee S., Vining L.C., and Westake D.W.S. Nutritional requirments for chloramphenicol biosynthesis in Streptomyces venezuelae. // Can. J. Microbiol.- 1983- V.29- P.247.
  32. Chen T.S., Arison B.N., Gullo VP.Jnamine. Further studies on the biosynthesis of avermectins.// J.Ind.Microbiol.-1989-V.4-P.231−238.
  33. Chen T.S., Hensens O.D., Schulman M.D. Biosynthesis // In Ivermectin and Avermectin- Campbell, W.C., Ed.:Springer-Verlag.New York.-1989-P.55.
  34. Chen T.S., Inamin E.S., Hensens O.D., Zink D., Ostlind D A. Directed biosynthesis of avermectins.//Arsh.Biochem.Biophys.-l989-V.269-P.544~ 547.
  35. Cimburkova E., Novak J., Zima J., Vanek Z. Control of avermectin biosynthesis in Streptomyces avermitilis by nitrogen compounds.// Folia Microbiol.-1989-V.34- P.418.119
  36. Cimburkova E., Zima J., Novak J., Vanek Z. Nitrogen regulation of avermectins biosynthesis in Streptomyces avermitilis in a chemically defined medium. //J.Basic Microbiol.- 1988- V.28- P.491−499.
  37. Crandall L.W., Hamill R.L. Antibiotics Produced by Streptomyces: Major Strraetural classes // In: Antibiotic-producing Streptomyces, The Bacteria eds. Queener S., Day L.E. Acad. Press, Orlando, Florida.-1986-. V.9-P. 55−391.
  38. Curdova E., Jechova V., Zima J., and Vanec Z. The effect of inorganic phosphate on the production of avermectin in Streptomycts avermitilis. // J. Basic Microbiology.- 1989- V.29- P.341−346.
  39. Curdova E., Kremen A., Vanec Z., and Hostalek Z., Regulation and biosynthesis of secondary metabolites. XVIII Adenylate level and Chlortetracycline prodaction in Streptomycts aureofaciens. // Folia Microbiol.- 1976- V.21- P.481−487.
  40. Dalton H. Utilization of inorganic nitrogen by microbial cell. // Int. Rev.Biochem.- 1979- V.21- P.227.
  41. Demain, A.L. Carbon source regulation of idiolite biosynthesis in actinomycetes. // In S. Shapiro (ed). Regulation of Secondary Metabolism in Aetinomycetes, CRC Press, Boca Raton, EL.-1989- P.127−134.
  42. Demain A.L., Kupka J., Shen Y.Q., and Wolfe S. Microbiological synthesis of ?-lactam antibiotics, in Trends in Antibiotics Research. Umezawa H., Demain A.L., Hata T., Hutchinson C.R., // Eds. Japan Antibiotics Research Associations. Tokio.-1982- P.233.
  43. Demain A.L. Mutation and the production of secondary metabolites. //Adv. Appl. Microbiol. -1973-V.16-P. 177−202.120
  44. Dekleva M.L., Titus J A., and Strohl W.R. Nutrient effects on antracycline production by Strptomyces peucetius in a defined medium. I I Can. J. Microbiol.- 1985- V.31- P.287.
  45. Didier A, Loor F. The abamectin derivative ivermectin is potent P-glycoprotein ingibitor./ZAnticancer Druds-1996-V.7-N7-P.745−751.
  46. Donin M.N., Pogano J., Dutcher J.D., McKee C.M. Methymycin, a new crystalline antibiotic // Antibiot.Annu.- 1954−1955- P. 179−185.
  47. Dutton C.J. Gibson S.P., Goudie A.C., Holdom K.S. Pacey M.S. Ruddock J.C. Bu Lock J.D., Richards M.K. Novel avermectins produced by mutational biosynthesis.//J.Antibiotics.-1991- V.44-P.357−365.
  48. Fisher S.H. Glutamat synthesis in Streptomyces// Gene.- 1992-V.115.-P. 105−111.
  49. Fisher S.H. Nitrogen assimilation in Streptomyces I I Biology of Actinomycetes.- Japan Scientific Press, Tokio.-1988-P.47−51.
  50. Flores M., and Sancher S. Nitrogen regulation of Strptomyces erythreus. //FEMS Microbiol. Lett.- 1985,-V.26.- P.191.
  51. Friscke H., Ihn W., Heinrich T., Drewell S. Chemische Charakterisierung des turimycin-komplexes // Pharmazie.- 1979- V.34- P.339−340.
  52. E.F., Cunliffe E., Reynolds P.E., Richmond M.H., Waring M.J. // The Molecular Basis of Antibiotic Action. Wiley (Interscience), London, 1981.
  53. Gallo M., Katz E. Regulation of secondary metabolite biosynthesis: catobolite repression of phenoxazinone synthase and actinomycin formation by glucose. //J.Bacteriol.- 1972- V.109- P.659−667.121
  54. Gaumanii E., Hutter R., Keller-Schierlein W., Neipp L., Prelog V., Zahner H. Lankamycin and lankacidin // Helv.Chim.Acta.- 1960-V.43-P.601−606.
  55. Gil G.A., Naharro J.R., Villanueva J.R., and Martin J.F. Charekterization and regulation of p-aminobenzoic acid synthase from Streptomycts griseus. //J.Gen.Microbiol.- 1985- V.131- P.1279−1257.
  56. Gibson S.P. Holdom K.S., Goude AC., Bu Lock J.D. Antiparasitic avermectin and milbemicin derivatives and process for their preparation. // Eur.pat. 0.214.731, 1987.
  57. Grafe U. Relavance of microbial nitrogen metabolism to production of secondary metabolites in overproduction of Microbial Products.// Krumphanzl V., Sikyta B., and Vanek Z.- Eds., Academic Press, London.-1982.-P.63.
  58. Hanel F., Grafe U., Friedrich W., and Borman E.G. ATP levels in phosphate- deregulated and arsenate-resistant mutant of S.noursei. // Z.All.Microbiol.- 1984.- V.24.- P.239−245.
  59. Hamill R.L., Haney M.E.Jr., Stamper M., Wiley P.F. Tylosin, a new antibiotic. II. Isolation, properties and preparation of desmycosin, a microbiologically active degradation product // Antibiot. Chemother. (Washington DC.)-1961- V. l 1- P.328−334.122
  60. Hata T., Sano Y., Ohki N., Yokoyama Y., Matsumae A. S. leucomycin, a new antibiotic // J.Antibiot. Ser.A.- 1953-V.6-P.87−89.
  61. Hara O., Hutchinson C.R. Cloning of Medicamycin resistance gene from Streptomyces Mycarofaciens, Streptomyces lividans and Streptomyces coelicolor //J. Cell. Biochem. Suppl 14A.- Abstr. l9th Annual Meet., Part Mol. Biol. Of Streptomyces.- 1990-P.116.
  62. Haavik H.I. Stadies on the formation of bacitracin by Bacillus licheniformis: role of catabolite repression and organic acid.// J.Gen.Microbiol.-l 974-V.84-P.321 -326.
  63. Higashide E., Fugono T., Hatano T., Shibata M. Stadies on T-2636 antibiotics. I Taxonomy of Streptomyces roshei var.volubilis., and production of antibiotics and an esterase // J.Antibiot.-1971- V.24- P. 1−24.
  64. Hostalek Z. Catabolite regulation of antibiotic biosinthesis. // Folia microbiol., — 1980- V.25- P.445−450.
  65. Ikeda H., Nonomiya T., Usami M., Omura S. Organization of the biosynthetic gene cluster for the polyketide anthelmintic macrolide avermectin in Streptomyces avermitilis. II Proc Natl Sci USA 1999 V.17−96-N17-P.9509−9514.
  66. Ikeda H., Wang LR, Ohta T, Inokoshi J5 Omura S. Cloning of the gene encoding avermectin B 5-O-methyltransferase in avermectin-producing Streptomyces avermitilisll Gene -1998-V.206-N2-P. 175−180.
  67. Isogai A., Sakuda S., Matsumoto S., Ogura M., Furihata K., Seto H., Suzuki A. The structure of Leucanicidin, a novel insecticidal macrolide produced by Streptomyces halstedii HAgric Biol. Chem.-1984-V.48-P.1379−1382.
  68. Kanida T. Biosynthesis of branched-chain fatty acid.II. Microbial synthesis of branched-long-chain fatty acids from certain short-chain fatty acid substrates.// J.Biol.Chem.-1963- V.238.-P. 1229−1235.
  69. Kass IS., Wang CC, Walrong JP, Strelton AOW. Avermectin Bla- a new paralyzing anthelmintic that affects interneurous and inhibitory motorneuros.// In Ascaris. Proc.Nat.Acad. Sc.USA.- 1980-V.77- P.6211−6215.
  70. Katz L, Donadio S. Polyketide synthesis: prospects for hybrid antibiotics.//Annu.Rec.Microbiol.-1993-V.47-P. 875.
  71. Katz E., Demain A.L. The peptide antibiotics of Bacillus: chemistry, biogenesis, and possible function. // Bacteriol.Rev.- 1977-N.41- P.449.
  72. Kern B., Hendlin D., and Inamina E. L-Lisine a-aminotransferase involved in cephamycin C synthesis in Strptomyces lactamdurans. // Antimicrob. Agents Chemother 1980- V.17.- P.679.
  73. Kimura A. Biochemical studies on Strptomyces sioyanensis II. Mechanism of the inhibitory effect of glucose on siomycin formation. // Agr. Biol.Chem.-l 967-V.31 -P.845−852.
  74. Laurent M, Seydoux F. Influence of phosphate on the allosteric behavior of yeast phosphofructokinase. // Biochem. And Biophys. Res. Commun.-1977- V.78- P. 1289−1295.
  75. MacNeil DJ, Occi JL, Gewain KM, MacNeil T. //Correlation of avermectin polyketide synthase genes to the avermectin structure. Implication for designing novel avermectins.// Ann N Y Sci -1994- V.721- N2-P.123−132.125
  76. Majumdar M.K., Majumdar S.K. Synthesis of neomycin by washed mycelium of Streptomyces fradiae and some physiological consideration.// Folia Microbial.-1971 -V. 16-P.285−292.
  77. Martin J.F., Demain A.L. Control of Antibiotic Biosynthesis.// Microbiological Reviews.-l 980-V.44-№ 2.-P.230−251.
  78. Marshall V P., Cialdella J.I., Fox J.A., Laborde A.L. Precursor directed biosynthesis of paulomycin A and B. The effect of valine, isoleucine, isobutyric acid and 2-methilbutyric acid.// J.Antibiotics.-1984- V.37-P.923−925.
  79. Masuma R., Tanaka Y., and Omura S. Ammonium ion-de-pressed fermentation of tylosin by the use of a natural zeolin and its significance in the study of biosynthetic regulation of the antibiotic. // J. Ferment. Technol.-1983-V.61-P.607.
  80. McCann-McCormick P.A., Monaghan R.L., Baker E.E., Goegelman R.T. Stapley E.O. Study the fermentation of avermectins // Advances in Biotechnology.- 1981-V.l-P.69−74.
  81. Mc Guire J.M., Bunch R.L., Anderson R.C., Boaz H.E., Flynn E.H., Powell H.M., Smith J.W. Ilotycin, a new antibiotic // Antibiot. Chemother. (Washington D.C.)-1952- V.2- P.281−283.
  82. Mendelovitz S. And Aharonowitz Y. B-lactam antibiotic production by Streptomyces clavuligerus mutants impaired in regulation of aspartokinase. // Gen. Microbiol.-1983- V.129.- P.2063.126
  83. Miller T.W., Chaiet L., Cole D.J., Cole L.J., Flor J.E., et all. Avermectins, new family of potent anthelmintic agent: isolation and chromatographic properties.// Antimicrob. Agents and Chemother.-1979 -V.15-N3- P.368−371.
  84. Nakazawa K. Stadies on Streptomyces albireticuli nov. Sp. // J. Agric Chem. Soc. Jpn.- 1955- V.29- P.647−649.
  85. Novak J., Rezanka T., Koza T., and Vanek Z. Biosynthesis of avermectins and lipids in Streptomyces avermitilis.// FEMS Microbiol. Letters- 1990-V.70- P.291−294.
  86. Novak J., Curdova E., Jechova V., Cimburkova E. And Vanek Z. Enzymes of Ammonium Assimilation in Streptomyces avermitilis.// Folia Microbiol. -1992- V.37-N4-P.261 -266.
  87. Novak J., Jechova V., Curdova E., Cimburkova E., Hajek P., Vanek Z. Metabolism of nitrogen in Streptomyces avermitilis and its relationship to the prodaction of avermectins.//GIM 90, Augest 12−18.-1990.
  88. Novak J., Jechova V., Curdova E., Cimburkova E., Vanek Z. Enzymes responsible for NH/ assimilation in Streptomyces avermitilis // Folia Microbiol.-1990-V.35-P.482.
  89. Omura S., Tanaka Y. Biosynthesis of tylosin and its of ammonium and phosphate, in regulation of Secondary Metabolite Formation.// Kleinkauf H., VonDonren H., Dornauer H., Nessemann G., Eds. VCH Veriagsgeselishaft Weinheim.-1985-P.305.
  90. Pastan I., Adhua S. Ciclic adenosin 5'-monophosphate in Esherishia coli. il Bacteriol.Rev.-1976.-V.40, — P.527−551.
  91. Pinnert-Sindico S., Ninet L., Preudhomme J., Cjsar C. A new antibiotic spiramycin // Antibiot.Annu.- 1954−1955- P.724−727.
  92. Podojil M., Vanek Z., Behal V., Blumauerova M. Regulation of biosynthesis of exessive metabolites. XlV/Incorpation of U14C asparagine in the molecule of tetracycline.// Folia Microbiol.-1973-V.l 8-P.415−417.
  93. Pong S.S., Dehaven Rand Wang C.C. A comparative study of avermectin Bia fnd other modulators of the a-aminobutyrie acid receptor chloride ion channel complex. // J. Ncuroscience -1982-V.2-P.966−971.
  94. Pospisil S., Peterkova M., Krumphanzl V., and Vanek Z. Regulatory mutants of Strptomyces cinnamonensis produsing monensin A. // FEMS Microbiol. Lett.- 1984- V.24- P.209.
  95. Satoh A., Ogava H., Satomura Y. Regulation of N-acetylkanamycin amidogidralase in the idiophase in kanamycin fermentation.// Agr.biol.-1976-V. 40-P191 -196.
  96. Schulman M.D., Valentino D., Hensens O. Bisynthesis of the avermectins by in Streptomyces avermitilis. il J.Antibiot.-1986- V.39-P. 541−549.
  97. Shapiro S., Vining N.C. Nutrogen metabolism and chloramphenicol production in Streptomyces venezuelae. // Can. J. Microbiol.- 1983- V.29-P.1706.
  98. Shapiro S., Vining N.C., Laycock M., Innes A.G., Walter J.A. Pathway of ammonium assimilation in Streptomyces venezuelae. examined by amino acid and 15N nuclear magnetic resonance spectroscopy.// Can. J.Microbiol. -1985-V.31-P.621−634.131
  99. Tanaka Y., Taki A., Masuma R., Omura S. Mechanism of nitrogen regulation of protylonolide biosynthesis in Streptomyces fradiae. H J.Antibiotics.-1986-V.39-P.813−821.
  100. Thomas D.I., Cove J.H., Baumberg S., Jones C.A., Rudd b.A.M. Plasmid effects on secondary metabolite prodaction by Streptomyces thermoarchaensis // J. Cell. Biochem. Suppl 14A.- Abstr. l9th Annual Meet., Part Mol. Biol. Of Streptomyces.1990- P. 121.
  101. Tsou HR, Fiala RR, Bullock MW, Caret GT, Gudman JJ, Lurders DB. Biosynthetic origin of the carbon skeleton and oxygen atoms of the LL-F28249 alpha, a potent antiparasitic macrolide.// J.Antibiot.-1989- V.42-P.398.
  102. Tyler B. Regulation of the assimilation of nitrogen compounds. // Annu. Rev. Biochem.- 1978- V.47- P. l 127−1162.132
  103. Uramoto M., Otake N., Ogawa Y., Yonehara H. The structure of bundlin A (lancacidin) and bundlin B // Tetrahedron Lett.- 1969, — V.27.-P.2249−2254.
  104. Vining L.C. Global Regulation of Secondary Metabolism.// Proceeding of the Ninth Symp. on Actinomycetes, Moscow.- 1995.- P. 183−190.
  105. Vancurova I. Anhydrotetracycline oxygenase and ammonium assimilation enzymes in Streptomyces aareofaciens. .// PhD Thesis. Prague.-1988.
  106. Wagman G.H., Waitz J.A., Marquez J., Murawski A., Oden E.M., Testa R.T., Weinstein M.J. A new Micromonospora-produced macrolide antibiotic, rosamicin // J. Antibiot- 1972, — V.25.- P.641−646.
  107. Weinberg E.D. Mineral element control of microbial secondary metabolism.- In: Microorganisms and minerals / Ed. E.D.Weinberg.- N.Y.: Dekker.- 1977.-P.289−316.
  108. Weinheim L., Omura S., and Tanaka Y. Biosynthesis of tylosin and its of ammonium and phosphate, in Regulation of Secondary Metabolite Formation. // Kleinkauf H., von Donren H., Dornauer H., and Nesemann G., Eds., VCH Veriagsgeselishaft. .-1985, — P.305.
  109. Werner C., Hagenmaier H., Drautz H., Baumgartner A., Zahner H. Bafilomycins, a new group of macrolide antibiotics. Production, isolation, chemical structure and biological activity // J.Antibiot.-1984.-V.37.-P.110−117.
  110. Yajima T., Mason K.T., Katz E. Branched chain amino acid substitutions in the biosynthesis of the antibiotic actinomyein. // Antimicrob. Agents Chemother., — 1975, — V.7.- P.773.133
  111. Zalacain M., Cundliffe E. Methylation of 23 r RNA caused by tlrA (ermSF), a tylosin resistance determinant from Streptomyces fradiae // J. Bacterid.- 1989.- V.171.- P.4254−4260.
  112. Культуральная жидкость по окончании процесса .была отфильтрована и расфасована в бочки. Во влажной биомассе было определено содержание авермектинов и влажность. Полученные результаты представлены в таблице N 2.
  113. Характеристика влажной биомассы культуры штамма Streptomyces avermltilis 103.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!