Аутогемохимиотерапия в сочетании с местным применением магнитного поля в комплексном лечении рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы

Проблема рака молочной железы (РМЖ) остаётся одной из актуальных в современной онкологии (Заридзе Д.Г., 2002). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире РМЖ занимает третье место после рака легкого и рака желудка, составляя 10% от всей онкозаболеваемости (Аксель Е.М., 2006).

Заболеваемость данной нозологией имеет тенденцию к неуклонному росту, увеличиваясь в среднем на 2% в год. Стандартизованный показатель заболеваемости женского населения России злокачественными опухолями молочных желез возрос за 10-летний период на 20,3% и достиг в 2005 г. 40,89 на 100 тыс. населения (Чиссов В.И., Старинский В. В., Петрова Г. В., 2007).

Наряду с заболеваемостью растет и смертность от РМЖ, в 2005 году в России этот показатель составил 17,26 на 100 тыс. населения, со среднегодовым приростом 1,93% (Чиссов В.И., Старинский В. В., Петрова Г. В., 2007).

Аналогичная тенденция прослеживается и в Ростовской области: возрос как показатель заболеваемости, так и показатель смертности, 43,11 и 19,55 на 100 тыс. населения соответственно.

Помимо увеличения числа заболевших и умерших от РМЖ, немаловажным остается тот факт, что 37,4% пациенток на момент установления диагноза имеют III (25,9%) и IV (11,5%) стадию заболевания (Чиссов В.И., Старинский В. В., Петрова Г. В., 2006).

Основной причиной смерти больных РМЖ является метастазирование опухоли. Помимо возникновения отдаленных метастазов, часто после лечения первичного рака выявляются рецидивы и местно-регионарные метастазы — до 71% случаев, и даже при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов процент рецидивирования доходит до 30% (Самсонов Д.В., 2002). Появление изолированного рецидива в большинстве случаев заканчивается диссеминацией опухолевого процесса (Fisher В., Wicherham D., Dentsch М. et al., 1992).

Лечение рецидивов является сложной задачей, с одной стороны, из-за склонности к быстрой диссеминации, а, с другой, — в силу того, что определенная часть резервов организма уже исчерпана во время лечения первичного очага (Хмелевский Е.В., 2000). Общепринятым является комплексный подход к лечению рецидивов и локо-регионарных метастазов РМЖ, включающий поэтапно операцию, лучевую терапию, многокурсовую полихимиотерапию. Радикальное удаление рецидивного узла может обеспечить повышение не только частоты местного излечения, но и выживаемости (Schaibold F., Fowbl В., Solin L. et al., 1991). К сожалению, далеко не всегда удается обеспечить радикализм хирургического вмешательства, что может быть обусловлено рядом особенностей рецидивной опухоли: её размерами, характером роста (узловой или диффузный), локализацией, состоянием окружающих тканей (Ибрагимов Э.И., 1960; Magna L., Bignardi М., Buzdar A. et al., 1987). Кроме того, местные рецидивы и метастазы являются маркером отдаленного метастазирования, что может служить теоретической предпосылкой применения системных методов лечения в предоперационном периоде.

Все вышеуказанное побуждает к поиску новых, более эффективных способов лечения данной категории больных.

В 1982 году академиком РАН и РАМН Ю. С. Сидоренко был предложен, разработан и внедрен в практику метод аутогемохимиотерапии (АГХТ). В дальнейшем были разработаны и другие модификации аутобиохимиотерапии — аутолимфо-, аутоплазмо-, аутомиелохимиотерапия, которые успешно применяются при лечении злокачественных новообразований различных локализаций (Сидоренко Ю.С., 1982, 1987, 2002; Николаева Н. В., 2003; Черникова Н. В., 2004; Владимирова Л. Ю., 2005; Карапетян К. С., 2005; Айрапетова Т. Г., 2006).

Кроме того, в последние годы накопился значительный экспериментальный и клинический материал по применению магнитного поля (МП) в онкологии. В ряде экспериментальных работ показано противоопухолевое действие магнитных полей как непосредственное, так и опосредованное (через гипоталамо-гипофизарную систему) (Уколова М.А., Квакина Е. Б., 1971; Гаркави Л. Х., Квакина Е. Б., Уколова М. А., 1978; Гаркави JT.X., Квакина Е. Б., Уколова М. Н., Шихлярова А. И., 1984; Шихлярова А. И., 2001; Barnothy J.M., 1964). В исследованиях с экстракорпоральным омагничиванием крови как в эксперименте, так и в клинике выявлено модулирующее действие МП в отношении форменных элементов крови, конформационной структуры цитостатиков, а также иммунокорригирующее действие (Франциянц Е.М., Бордюшков Ю. Н., 2000; Лисутин А. Э., 2002; Старжецкая М. В., 2002; Златник Е. Ю., 2003).

Магнитотерапия с успехом применяется в клинике РНИОИ при лечении рака нижней губы, кожи лица, раке легкого и ряде других локализаций (Панков А.К., Салатов Р. Н., 1972; Салатов Р. Н., 1981; Салатов Р. Н. 2001). Получены данные об эффективности применения вихревого МП в комбинированном лечении РМЖ (Бахмутский Н.Г. и соавт., 1991; Могилевская Т. Г. и соавт., 1995; Летягин В. П. и соавт., 2003).

Суммируя вышеуказанные данные мы определили цель нашего исследования.

Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных с рецидивами и локо-регионарными метастазами рака молочной железы путём сочетания предоперационной аутогемохимиотерапии с местным воздействием магнитного поля.

Для решения цели исследования были поставлены следующие задачи:

Задачи исследования:

1. Разработать методику применения аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля для предоперационного лечения рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения предлагаемой методикой.

3. Изучить частоту и выраженность побочных эффектов проводимой терапии.

4. Изучить активность ферментов аминергической системы в ткани рецидивной опухоли.

5. Изучить влияние аутогемохимиотерапии в комплексе с магнитным полем на активность свободнорадикальных процессов в ткани рецидивной опухоли.

6. Провести сравнительную оценку иммунного статуса больных первичным и рецидивным раком молочной железы до лечения.

7. Изучить морфологические изменения в рецидивной опухоли после лечения.

Научная новизна работы:

• впервые разработан и применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института способ предоперационного лечения рецидивов и местно-регионарных метастазов рака молочной железы, сочетающий аутогемохимиотерапию и местное воздействие магнитного поля на область рецидива.

• впервые показана эффективность применения УЗИ и термографии в оценке непосредственных результатов предоперационного лечения рецидивов рака молочной железы.

• впервые изучены особенности динамики иммунологических показателей у больных с рецидивами рака молочной железы под влиянием аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля.

• впервые изучено влияние аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля на активность свободнорадикальных процессов в ткани рецидивной опухоли.

• впервые изучена активность ферментов аминергической системы в ткани рецидива.

Практическая значимость работы:

Разработанный способ аутогемохимиотерапии рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы в сочетании с воздействием магнитного поля на область рецидивной опухоли применен в качестве предоперационного этапа комплексного лечения больных с данной патологией.

Предоперационная аутогемохимиотерапия рецидивов и местно-регионарных метастазов рака молочной железы как в сочетании с локальным воздействием магнитного поля, так и без него позволяет достичь частичной регрессии рецидивной опухоли в кратчайшие сроки у большинства больных.

Предоперационная аутогемохимиотерапия рецидивов рака молочной железы способствует улучшению ближайших результатов комплексного лечения.

Внедрение результатов исследования.

Метод аутогемохимиотерапии рецидивов и местных метастазов рака молочной железы с локальным воздействием магнитного поля внедрен и применяется в отделении опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Положение, выносимое на защиту.

Метод предоперационной аутогемохимиотерапии больных с рецидивами и местными метастазами рака молочной железы в сочетании с локальным воздействием магнитного поля позволяет улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения данной патологии.

Апробация диссертации состоялась 25 января 2007 г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах. Получено положительное решение экспертизы № 2 005 127 503/14 (30 866) от 10.01.2007 г. о выдаче патента по заявке на изобретение «Способ лечения рецидива рака молочной железы» (приоритет от 1.09.05).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 171 страницесостоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов, методов исследования и лечения, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 206 литературных источников (149 отечественных и 57 зарубежных), содержит 35 таблиц и 38 рисунков.

выводы.

1. Аутогемохимиотерапия в сочетании с локальным применением магнитного поля является высокоэффективным предоперационным компонентом комплексного лечения больных с рецидивами и локо-регионарными метастазами рака молочной железы и позволяет достичь частичной регрессии опухоли у 71,4% больных по сравнению с традиционной аутогемохимиотерапией — 29,6% (р<0,05).

2. Проведение курса предоперационной полихимиотерапии способствует увеличению 2-х летней общей выживаемости с 46,3% (у больных, которым первым этапом выполнено удаление рецидива) до 54,9% в группе больных с традиционной аутогемохимиотерапией и до 60,6% при сочетании аутогемохимиотерапии с магнитным полем, а также увеличивает 2-х летнюю бессобытийную выживаемость — с 25,7% (в группе без предоперационной терапии) до 32,4% при аутогемохимиотерапии и до 45,9% при дополнении аутогемохимиотерапии локальной магнитотерапией.

3. Предоперационная аутогемохимиотерапия в сочетании с местным воздействием магнитного поля на область рецидива позволяет снизить частоту лейкопении с 47,1% при традиционной аутогемохимиотерапии до 23,8% (р<0,05), при этом отмечается лейкопения I и II степени.

4. Рецидив в отличие от первичного рака характеризуется повышенной активностью диаминоксидазы в ткани опухоли (35,0 мкмоль/мг белка в час и 26,7 мкмоль/мг белка в час) и сниженной активностью моноаминоксидазы в перифокальной зоне (19,6 мкмоль/мг белка в час и 29,5 мкмоль/мг белка в час).

5. Аутогемохимиотерапия приводит к нормализации активности супероксиддисмутазы как в ткани рецидива (20,93 ед/г ткани в основной группе, 19,81 ед/г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 53,56 ед/г ткани в группе без предоперационного лечения), так и перифокальной зоне (27,82 ед/г ткани в основной группе, 22,91 ед/г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 37,59 ед/г ткани в группе без предоперационного лечения), а также нормализует активность каталазы: в ткани рецидива (61,71 мкмоль Н202/мин х г ткани в основной группе, 58,12 мкмоль Н202/мин х г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 38,12 мкмоль Н202/мин х г ткани в группе без предоперационного лечения) и перитуморальной области (77,32 мкмоль Н202/мин х г ткани в основной группе, 75,34 мкмоль Н202/мин х г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 59,24 мкмоль Н202/мин х г ткани в группе без предоперационного лечения).

6. У больных рецидивным раком молочной железы по сравнению с больными первичным раком наблюдается недостаточность NK-клеточного звена иммунитета, что проявляется в снижении процентного уровня CD 16+ клеток (14,2±0,62 и 17,0±0,89% соответственнор<0,05) и абсолютного — БГЛ (0,11±0,01 и (0,15±0,01)х109/л соответственнор<0,05).

7. Предоперационная аутогемохимиотерапия приводит к увеличению площади стромы с 39,7% в группе без предоперационного лечения до 59,1% в ее традиционном варианте и до 61,3% при ее сочетании с магнитным полем (р<0,05), а также увеличивает количество дистрофически измененных опухолевых клеток до 363,5%о в группе аутогемохимиотерапии с местной магнитотерапией, до 187,6%о в группе традиционной аутогемохимиотерапии по отношению к группе без предоперационного лечения — 78,9%о (р<0,05).

Практические рекомендации.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение предоперационной аутогемохимиотерапии в сочетании с локальным воздействием магнитного поля в качестве компонента комплексной терапии рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы.