Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Экспериментальное доказательство возможности создания тканеспецифических ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Диссертация: Экспериментальное доказательство возможности создания тканеспецифических ингибиторов ацетилхолинэстеразы
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В связи с тем, что абсолютное большинство побочных эффектов ингибиторов АХЭ связано с гиперактивацией гладкой мускулатуры, ответ на вопрос об эффективности соединения № 547 (и других подобных соединений) в отношении гладких мышц представляет большой практический интерес. Если алкиламмониевые производные 6-метилурацила обладают большей эффективностью в отношении поперечнополосатой (скелетной… Читать ещё >

Экспериментальное доказательство возможности создания тканеспецифических ингибиторов ацетилхолинэстеразы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений ^
  • Введение ^
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Функциональная организация нервно-мышечного синапса
      • 1. 1. 1. Пресинаптические структуры и секреция ацетилхолина
      • 1. 1. 2. Постсинаптические структуры и действие ацетилхолина
      • 1. 1. 3. Синаптическая щель и завершение действия ацетилхолина
    • 1. 2. Холинэстеразы в области синаптического контакта
    • 1. 3. Ацетилхолинэстераза в гладкой мускулатуре
    • 1. 4. Ингибиторы холинэстераз
      • 1. 4. 1. Фосфорорганические соединения
      • 1. 4. 2. Производные карбаминовой кислоты
      • 1. 4. 3. Алкиламмониевые соли
      • 1. 4. 4. Соединения типа № 547 ^ ^
    • 1. 5. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы в медицинской практике ^
    • 1. 6. Миастения Гравис ^
    • 1. 7. Миастеноподобные расстройства ^
      • 1. 7. 1. Врожденный миастенический синдром
      • 1. 7. 2. Миастенический синдром Ламберта-Итена
    • 1. 8. Лечение миастении Гравис и врожденных миастенических синдромов
    • 1. 9. Экспериментальная аутоиммунная миастения Гравис
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Объект исследования
    • 2. 2. Методы исследования
      • 2. 2. 1. Электрофизиологические исследования
      • 2. 2. 2. Тензометрические исследования
      • 2. 2. 3. Определение активности АХЭ
      • 2. 2. 4. Экспериментальная аутоиммунная модель миастении ^ Гравис
  • Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 3. 1. Влияние соединения № 547 на амплитуду и постоянную времени спада МПКП в диафрагме мышей «дикого типа» и без 55 БуХЭ
    • 3. 2. Влияние соединения № 547 на амплитуду и постоянную времени спада МПКП в диафрагме мутантных мышей без АХЭ в 59 синапсах
    • 3. 3. Влияние соединения № 547 на амплитуду и постоянную времени спада МПКП диафрагмы мутантных мышей без отдельных 61 молекулярных форм АХЭ в синапсах
    • 3. 4. Влияние соединения № 547 на амплитуду и постоянную ^ времени спада МТКП в т. ЕБЬ крыс после функциональной нагрузки
    • 3. 5. Сравнение эффектов пиридостигмина и соединения № 547 в отношении скелетной и гладкой мускулатуры
      • 3. 5. 1. Сравнение эффектов пиридостигмина бромида в отношении скелетной и гладкой мускулатуры
      • 3. 5. 2. Сравнение эффектов соединения № 547 в отношении скелетной и гладкой мускулатуры ^
    • 3. 6. Экспериментальная модель миастении Гравис
      • 3. 6. 1. Миографические исследования
      • 3. 6. 2. Микроэлектродные исследования
    • 3. 7. Скрининг новых соединений — ингибиторов АХЭ 81 3.7.1. Биохимические исследования
      • 3. 7. 2. Исследование эффективности новых соединений в отношении скелетной и гладкой мускулатуры
      • 3. 4. 3. Соединение № 7 и экспериментальная модель миастении
  • Гравис
  • Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • ВЫВОДЫ

Актуальность исследования.

Фермент ацетилхолинэстераза (АХЭ) — один из ключевых элементов, обеспечивающих нормальное функционирование холинергических синапсов за счет ограничения времени действия ацетилхолина, освобождающегося из нервного окончания. Ингибиторы АХЭ широко используются в медицинской практике для фармакологической коррекции синаптических дефектов, лежащих в основе болезни Альцгеймера, миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости (Birks, 2006; Brenner et al., 2008). Показана их эффективность и при лечении глаукомы (Sakamoto et al., 2010), атонии кишечника (Lee et al, 2010), травматических повреждений мозга, алкоголизма, маниакально-депрессивных психозов, шизофрении, аутизма, расстройств сна и др. (Cummings, 2000). Однако использование существующих антиАХЭ препаратов в медицинской практике осложняется одним недостатком, присущим всем без исключения ингибиторам — полным отсутствием избирательности в отношении фермента разных органов и тканей. Поэтому наряду с положительным (терапевтическим) действием, ингибиторы АХЭ всегда оказывают побочные эффекты (диарея, частое мочеиспускание, тошнота, рвота, абдоминальные боли, брадикардия, аритмия, повышенная бронхиальная секреция, повышенное слюноотделение, и т. д.), связанные преимущественно с гиперактивацией холинорецепторов вегетативной нервной системы (в основном, гладкой мускулатуры) (Прозоровский, Саватеев, 1976; Eddieston et al., 2005; Pope et al., 2005). Вышеописанных недостатков были бы лишены ингибиторы АХЭ, способные оказывать целевой эффект в определенных органах и тканях. В частности, для терапии миастений различной этиологии перспективным представляется.

Научным консультантом по всем аспектам, связанным с воздействием ингибиторов ацетилхолинэстеразы на синаптическую передачу возбуждения, работы является Петров К. А. (к.б.н., ст. науч. сотр. лаб. химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова) использование ингибиторов, более эффективных в синапсах скелетных (поперечнополосатых) мышц, по сравнению с гладкой мускулатурой. Однако вещества с подобными свойствами известны не были.

Относительно недавно при исследовании нового класса ингибиторов АХЭ, синтезированных в Институте органической и физической химии им. А. Е. Арбузова (под руководством проф. Резника B.C.) — алкиламмониевых производных 6-метилурацила — впервые появились предпосылки говорить о том, что селективное ингибирование АХЭ в отдельных органах возможно. Как было установлено, пороговая концентрация одного из наиболее эффективных производных 6-метилурацила (соединение № 547), вызывающая изменения амплитудно-временных параметров синаптических ответов, характерные для практически полного ингибирования холинэстеразы, в 20−70 раз больше для синапсов дыхательных мышц (диафрагма, межреберные мышцы), чем для синапсов локомоторных мышц («быстрой» — m. extensor digitorum longus (т. EDL) и «медленной» — т. soleus) (Petrov et ah, 2009; Petrov et ah, 2006). Иначе говоря, синапсы дыхательных мышц более устойчивы к действию данного соединения по сравнению с синапсами мышц конечностей. Описанные выше различия между дыхательной и локомоторной мышцами не проявлялись в присутствии традиционных ингибиторов холинэстераз — карбаматного (неостигмин) и фосфорорганического (армин) (Petrov et ah, 2011).

Таким образом, соединение № 547 может быть первым кандидатом на роль тканеспецифичного ингибитора АХЭ.

Анализ механизмов изибирательности действия соединения № 547 показал, что частично она объясняется активностью фермента бутирилхолинэстеразы (БуХЭ), которая компенсирует ингибирование АХЭ (Petrov et ah, 2011). Однако полностью объяснить существующие различия «компенсаторной» ролью БуХЭ не удавалось. Таким образом, появились основания полагать о наличии иного механизма действия, обеспечивающего устойчивость дыхательной мускулатуры к действию соединения № 547 по сравнению с локомоторными мышцами (Ре1.гоу й а1., 2011). Дальнейшее исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе различий чувствительности органов к соединению № 547, несомненно позволит увеличить эффективность поиска тканеспецифичных ингибиторов АХЭ.

В связи с тем, что абсолютное большинство побочных эффектов ингибиторов АХЭ связано с гиперактивацией гладкой мускулатуры, ответ на вопрос об эффективности соединения № 547 (и других подобных соединений) в отношении гладких мышц представляет большой практический интерес. Если алкиламмониевые производные 6-метилурацила обладают большей эффективностью в отношении поперечнополосатой (скелетной) мускулатуры по сравнению с гладкими мышцами, то есть серьезное основание считать, что по завершении данной работы впервые для доклинических испытаний могут быть предложены потенциальные лекарственные средства для лечения миастений различной этиологии, со сниженными побочными эффектами со стороны гладкой мускулатуры.

Цель и основные задачи исследования:

Цель данной работы — исследование механизмов действия алкиламмониевых производных 6-метилурацила и их специфичности по отношению к АХЭ скелетной и гладкой мускулатуры.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи: 1. На основании анализа амплитудно-временных характеристик спонтанных постсинаптических ответов сравнить антихолинэстеразную эффективность соединения № 547 в синапсах локомоторной (длинный разгибатель пальцев) и диафрагмальной мышц мыши.

2. Используя мышей, нокаутированных по разным видам холинэстераз, конкретизировать фермент (бутирилхолинэстераза, АХЭ, отдельные молекулярные формы АХЭ), ответственный за формирование устойчивости диафрагмальной мышцы к соединению № 547.

3. Исследовать влияние физической нагрузки, приводящей к изменению соотношения молекулярных форм АХЭ, на эффективность соединения № 547 в синапсах локомоторной (длинный разгибатель пальцев) мышцы крысы.

4. Сравнить эффективность пиридостигмина и соединения № 547 в препаратах локомоторной (длинный разгибатель пальцев) и гладкой мускулатуры (мочевой пузырь, прямая кишка) крысы в опытах ex vivo.

5. На экспериментальной модели миастении Гравис проверить способность соединения № 547 снижать выраженность признаков синаптического дефекта.

6. Провести скрининг новых синтезируемых алкиламмониевых производных с целью выявления наиболее активных ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Сравнить эффективность отобранных соединений в препаратах локомоторной мышцы (длинный разгибатель пальцев) и гладкой мускулатуры (мочевой пузырь).

Положения, выносимые на защиту:

1. Ацетилхолинэстераза в синапсах диафрагмальной мышцы и в гладкой мускулатуре мочевого пузыря и кишечника крыс более устойчива к действию соединения № 547 (ингибитор ацетилхолинэстеразы) по сравнению с ферментом синапсов локомоторной мышцы (длинный разгибатель пальцев). Степень устойчивости диафрагмальной мышцы к соединению № 547 положительно коррелирует с наличием ацетилхолинэстеразы, заякоренной посредством PRiMA субъединицы.

2. Соединение № 547 может рассматриваться как потенциальное лекарственное средство для коррекции синаптического дефекта, лежащего в основе миастении Гравис.

Научная новизна.

В работе впервые проанализировано участие различных молекулярных форм АХЭ в формировании устойчивости синапсов дыхательной мускулатуры к алкиламмониевым производным 6-метилурацила. Впервые исследовано влияние производных 6-метилурацила на работу гладкой мускулатуры крысы. В работе показано, что эти соединения проявляют избирательность действия в отношении скелетной мускулатуры, по сравнению с гладкой мускулатурой. Также было впервые показано, что представители данного класса соединений способны устранять признаки мышечной слабости в экспериментальной модели миастении Гравис.

Научно-практическая ценность.

Информация об особенностях строения АХЭ разных органов, как основы разной эффективности ингибирования производными 6-метилурацила, также как анализ зависимости «структура-активность» исследуемых соединений могут быть использованы для дальнейшего направленного синтеза органоспецифических ингибиторов АХЭ. Результаты данного исследования позволяют рассматривать алкиламмониевые производные 6-метилурацила как потенциальные лекарственные средства для лечения миастении Гравис и миастеноподобных состояний, лишенных целого ряда побочных эффектов, вызываемых гиперативацией холинорецепторов гладких мышц. Полученные данные используются при чтении лекций на кафедре прикладной экологии Института экологии и географии К (П)ФУ. Работа выполнена при финансовой поддержке грантов.

РФФИ (№ 12−04−32 056;мол-а, 11−04−12 102-офи-м, 11−04−1 188-мол-а-вед, 1204−33 296, «Ведущая научная школа» НШ-64 631−2010.7.

Личный вклад диссертанта.

Приведенные в работе данные получены при личном участии соискателя на всех этапах работы, включая составление плана исследования, проведение экспериментов, обработку полученных данных и оформление публикаций.

Достоверность полученных данных.

Достоверность полученных данных подтверждается использованием достаточного объема экспериментальных исследований, постановкой и решением поставленных задач, статистической обработкой полученных результатов.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были доложены на следующих конференциях и съездах: VI международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2010, 2011 г.), XXIII международной зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2011), международной конференции молодых ученых «Биология-наука 21-го века! (Пущино, 2012), международном съезде «The 1 Ith International Meeting on Cholinesterases» (Казань, 2012), Съезде фармакологов России (Казань, 2012), международной конференции «Molecular mechanisms of synaptic transmission regulation» (Киев, 2012), ежегодных научных отчетных конференциях в Казанском Федеральном Университете и Институте органической и физической химии им. А. Е. Арбузова (2010, 2011, 2012).

Реализация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 публикации в рецензируемых журналах (из списка ВАК).

Структура и объем диссертации

.

Диссертация объемом 113 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы включает 125 источников, из них 16 — отечественных и 109 -иностранных авторов. Диссертация содержит 15 рисунков и 2 таблицы.

ВЫВОДЫ:

1. На основании анализа амплитудно-временных характеристик спонтанных постсинаптических ответов было показано, что синаптическая АХЭ диафрагмальной мышцы мыши обладает устойчивостью к действию соединения №-547 по сравнению с ферментом локомоторной мышцы (длинный разгибатель пальцев).

2. Активность фермента бутирилхолинэстеразы не вносит значительного вклада в формирование устойчивости синапсов диафрагмальной мышцы мыши к соединению № 547.

3. Увеличение амплитуды и постоянной времени спада МПКП диафрагмальной мышцы в присутствии соединения № 547 объясняется воздействием на АХЭ, поскольку аналогичные эффекты соединения № 547 отсутствуют у мышей, нокаутированных по АХЭ в нервно-мышечных синапсах.

4. Чувствительность синапсов диафрагмальной мышцы к действию соединения № 547 значительно выше у мутантных мышей без PRiMA «якорной» субъединицы АХЭ, чем у мышей «дикого типа».

5. Интенсивная физическая нагрузка, приводящая к увеличению количества АХЭ, ассоциированной с PRiMA, приводит к снижению чувствительности локомоторной мышцы (длинный разгибатель пальцев) к соединению № 547.

6. Соединение № 547 проявляет избирательность действия в отношении локомоторной мышцы (длинный разгибатель пальцев) по сравнению с гладкой (мочевой пузырь, прямая кишка), тогда как пиридостигмин такой избирательностью не обладает.

7. Соединение № 547 в дозе 0.008 мг/кг (1/125 LD50) устраняет электрофизиологические признаки синаптического дефекта в экспериментальной модели миастении Гравис.

8. В результате скрининга выявлено новое производное 6-метилурацила (соединение № 7), проявляющее избирательность в отношении локомоторной мышцы (длинный разгибатель пальцев) по сравнению с гладкой мускулатурой (мочевой пузырь).

Показать весь текст

Список литературы

  1. К.А. Новый класс ингибиторов холинэстераз тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила: особенности взаимодействия с холинэстеразами разных групп животных // Доклады РАН.— 2001, — Т. 376.— С. 818−822.
  2. Басова Н. Е, Розенгарт Е. В. Алкиламмониевые эфиры хлорбензойных кислот новая группа содержащих сложноэфирную связь обратимых ингибиторов холинэстераз разных животных // ДАН.— 2005.— Т. 402.— С. 551−554.
  3. Гладкая мышца: особенности строения и функционирования./ Э. Н. Телина, А. Р. Гиниатуллин, А. Л. Зефиров. Казань. — 2006. — 48 с.
  4. Зобов В. В, Петров К. А, Ланцова A.B., Резник B.C., Акамсин В. Д, Галяметдинова. И. В. Длительность миорелаксантного действия некоторых производных урацила // Токсикологический вестник. — 2006. — № 3. — С. 12−18
  5. В.В. Алкиламмониевые производные урацила: токсикологическое и нейрофизиологическое исследование // Москва: ГосНИИОХТ, 2006.— Т.1 — С. 260.
  6. И.В., Петров К. А., Зобов В. В., Бухараева Э. А., Никольский Е. Е. Особенности действия тетраалкиламмониевого производного 6-метилурацила на потенциалы концевой пластинки мышц разного функционального типа // ДАН. 2004. — Т.399, № 5. — С.712−714.
  7. И.И. Кулешов В.И.,. Матюшин Д. Л. Нервно-мышечный синапс и антихолинэстеразные вещества // JL: изд-во ЛГУ им. A.A. Жданова, — 1987. —238 с.
  8. Ю.Моралев С. Н., Розенгарт Е. В., Суворов A.A. «Каталитическая машина» холинэстераз разных животных устроена одинаково // ДАН.— 2001.— Т. 381.—С. 123−125.
  9. П.Моралев С. Н., Розенгарт Е. В. Сравнительная чувствительность холинэстераз различного происхождения к некоторым необратимым ингибиторам // Журнал эволюционной биохимии и физиологии.— 2004.— Т. 40.—С. 3−15.
  10. Общая токсикология // Под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Филова. — М.: Медицина. — 2002. — 608 с.
  11. З.Петров К. А Ковязина И. В., Зобов В. В., Бухараева Э. А. Действие тетраалкиламмониевого производного 6-метиурацила в синапсах мышц разного функционального профиля / К. А. Петров, // Российский физиол. журнал им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т.90, № 8. — С.256.
  12. В.Б., Саватеев Н. В. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств // JI. Медицина— 1976.— 160 с.
  13. B.C. Новый класс ингибиторов холинэстераз: тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила и аллоксазина // Доклады РАН.— 1998 — Т. 362.— С. 68−70.
  14. Abramochkin D.V., Petrov К.A., Zobov V.V., Iagodina L.O., Nikol’skii Е.Е., Rozenshtraukh L.V. The study of effects of a novel acetylcholinesterase inhibitor on electrical activity of the heart. // Kardiologiia.— 2009.— V. 49.— P. 47−50.
  15. Adler M., Petrali J.P., Moore D.H., Filbert M.G. Function and distribution of acetyl- and butyrylcholinesterase in canine tracheal smooth muscle // Arch Int Pharmacodyn Ther.— 1991.—V. 312.—P. 126−139.
  16. Alema S., Cull-Candy S.G., Miledi R., Trautmann A. Properties of end-plate channels in rats immunized against acetylcholine receptors // J Physiol.— 1981.—V. 311.—P. 251−266.
  17. Andersson K.E., Holmquist F., Fovaeus M., Hedlund H., Sundler R. Muscarinic Receptor Stimulation of Phosphoinositide Hydrolysis in the Human Isolated Urinary Bladder//J Urol.— 1991.—V. 146.—P. 1156−1159.
  18. Anglister L., Stiles J.R., Salpeter M.M. Acetylcholinesterase Density and Turnover Number at Frog Neuromuscular Junctions, with Modeling of Their Role in Synaptic Function // Neuron.— 1994.— V. 12.— P. 783−794.
  19. Anikienko K.A., Bychikhin E.A., Reznik V.S., Akamsin D., Galyametdinova I.V. Compounds with the Dioxopyrimidine Cycle Inhibit Cholinesterases from Different Groups of Animals // Chem Biol Interact.— 2008.— V. 175.— P. 286−292.
  20. Appleyard M.E., Smith A.D. Secretion of Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase from the Guinea-Pig Isolated Ileum // Br J Pharmacol.— 1989.—V. 97.—P. 490−498.
  21. Atanasova E., Chiappa S., Wieben E., Brimijoin S. Novel Messenger Rna and Alternative Promoter for Murine Acetylcholinesterase // J Biol Chem.— 1999.—V. 274.—P. 21 078−21 084.
  22. Bartolini M., Greig N.H., Yu Q.S., Andrisano V. Immobilized Butyrylcholinesterase in the Characterization of New Inhibitors That Could Ease Alzheimer’s Disease // J Chromatogr A.— 2009.— V. 1216.— P. 27 302 738.
  23. Bennett M.R. Autonomic Neuromuscular Transmission at a Varicosity // Prog Neurobiol.— 1996.—V. 50.—P. 505−532.
  24. Berrih S., Morel E., Gaud C., Raimond F., Le Brigand H., Bach J.F. Anti-Achr Antibodies, Thymic Histology, and T Cell Subsets in Myasthenia Gravis // Neurology.— 1984.—V. 34,—P. 66−71.
  25. Birks J. Cholinesterase Inhibitors for Alzheimer’s Disease // Cochrane Database Syst Rev.— 2006.— P. CD005593.
  26. Boneva N., Hamra-Amitay Y., Wirguin I., Brenner T. Stimulated-Single Fiber Electromyography Monitoring of Anti-Sense Induced Changes in Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis // Neurosci Res.— 2006.— V. 55.— P. 40−44.
  27. Bonham J.R., Dale G., Scott D.J., Wagget J., Atack J.R. The Characterisation of Molecular Forms of Acetylcholinesterase in Hirschsprung’s Disease // Clin Chim Acta.— 1988.—V. 171.—P. 263−269.
  28. Botti S.A., Felder C.E., Lifson S., Sussman J.L., Silman I. A Modular Treatment of Molecular Traffic through the Active Site of Cholinesterase // Biophys J.— 1999, — V. 77.— P. 2430−2450.
  29. Brahmi N., Mokline A., Kouraichi N., Ghorbel H., Blei Y., Thabet H., Hedhili A., Amamou M. Prognostic Value of Human Erythrocyte Acetyl Cholinesterase in Acute Organophosphate Poisoning // Am J Emerg Med.— 2006.— V. 24.— P. 822−827.
  30. Brenner T., Nizri E., Irony-Tur-Sinai M., Hamra-Amitay Y., Wirguin I. Acetylcholinesterase Inhibitors and Cholinergic Modulation in Myasthenia Gravis and Neuroinflammation // J Neuroimmunol.— 2008.— V. 201−202.— P. 121−127.
  31. Caldwell J.E. Clinical Limitations of Acetylcholinesterase Antagonists // J Crit Care.— 2009, — V. 24.— P. 21−28.
  32. Camp S., De Jaco A., Zhang L., Marquez M., De La Torre B., Taylor P. Acetylcholinesterase Expression in Muscle Is Specifically Controlled by a Promoter-Selective Enhancesome in the First Intron // J Neurosci.— 2008.— V. 28.— P. 2459−2470.
  33. Casetta I., Groppo E., De Gennaro R., Cesnik E., Piccolo L., Volpato S., Granieri E. Myasthenia Gravis: A Changing Pattern of Incidence // J Neurol.— 2010.— V. 257.— P. 2015−2019.
  34. Chamberlain-Banoub J., Neal J.W., Mizuno M., Harris C.L., Morgan B.P. Complement Membrane Attack Is Required for Endplate Damage and Clinical Disease in Passive Experimental Myasthenia Gravis in Lewis Rats // Clin Exp Immunol.—2006.—V. 146.—P. 278−286.
  35. Cole R.N., Reddel S.W., Gervasio O.L., Phillips W.D. Anti-Musk Patient Antibodies Disrupt the Mouse Neuromuscular Junction // Ann Neurol.— 2008.—V. 63.—P. 782−789.
  36. Conti-Fine B.M., Milani M., Kaminski H.J. Myasthenia Gravis: Past, Present, and Future // J Clin Invest.— 2006.— V. 116.— P. 2843−2854.
  37. Cousins H.M., Edwards F.R., Hirst G.D., Wendt I.R. Cholinergic Neuromuscular Transmission in the Longitudinal Muscle of the Guinea-Pig Ileum // J Physiol.— 1993.— V. 471.— P. 61−86.
  38. Cummings J.L. Cholinesterase Inhibitors: A New Class of Psychotropic Compounds // Am J Psychiatry.— 2000.— V. 157.— P. 4−15.
  39. Cummings J.L. Cholinesterase Inhibitors: Expanding Applications // Lancet.— 2000.— V. 356.— P. 2024−2025.
  40. De Baets M.H. Insights in the Autoimmunity of Myasthenia Gravis // Autoimmunity.— 2010.— V. 43.— P. 341−343.
  41. Eddleston M., Singh S., Buckley N. Organophosphorus Poisoning (Acute) // ClinEvid.— 2005, — P. 1744−1755.
  42. Ekstrom T.J., Klump W.M., Getman D., Karin M., Taylor P. Promoter Elements and Transcriptional Regulation of the Acetylcholinesterase Gene // DNA Cell Biol.— 1993.— V. 12.— P. 63−72.
  43. Ellman G.L., Courtney K.D., Andres V., Jr., Feather-Stone R.M. A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity // Biochem Pharmacol.— 1961.—V. 7.—P. 88−95.
  44. Engel A.G., Lambert E.H., Gomez M.R. A New Myasthenic Syndrome with End-Plate Acetylcholinesterase Deficiency, Small Nerve Terminals, and Reduced Acetylcholine Release // Ann Neurol.— 1977.— V. 1.— P. 315−330.
  45. Fagerlund M.J., Eriksson L.I. Current Concepts in Neuromuscular Transmission // Br J Anaesth.— 2009.— V. 103.— P. 108−114.
  46. Fernandez H. L, Hodges-Savola C.A. Physiological Regulation of G4 Ache in Fast-Twitch Muscle: Effects of Exercise and Cgrp // J Appl Physiol.— 1996.— V. 80.—P. 357−362.
  47. Fischer M. D, Budak M. T, Bakay M, Gorospe J. R, Kjellgren D, Pedrosa-Domellof F, Hoffman E. P, Khurana T.S. Definition of the Unique Human Extraocular Muscle Allotype by Expression Profiling // Physiol Genomics.— 2005.— V. 22.—P. 283−291.
  48. Geng L, Zhang H. L, Peng H.B. The Formation of Acetylcholine Receptor Clusters Visualized with Quantum Dots // BMC Neurosci — 2009.— V. 10.— P. 80.
  49. Gilboa-Geffen A, Lacoste P.P., Soreq L, Cizeron-Clairac G, Le Panse R, Truffault F, Shaked I, Soreq H, Berrih-Aknin S. The Thymic Theme of Acetylcholinesterase Splice Variants in Myasthenia Gravis // Blood.— 2007.— V. 109.—P. 4383−4391.
  50. Giraud M, Beaurain G, Yamamoto A.M., Eymard B, Tranchant C, Gajdos P, Garchon H.J. Linkage of Hla to Myasthenia Gravis and Genetic Heterogeneity Depending on Anti-Titin Antibodies // Neurology.— 2001.— V. 57.— P. 15 551 560.
  51. Grassi J, Vigny M, Massoulie J. Molecular Forms of Acetylcholinesterase in Bovine Caudate Nucleus and Superior Cervical Ganglion: Solubility Properties and Hydrophobic Character // J Neurochem.— 1982.— V. 38.— P. 457−469.
  52. Guerra M., Cartaud A., Cartaud J., Legay C. Acetylcholinesterase and Molecular Interactions at the Neuromuscular Junction // Chem Biol Interact.— 2005.—V. 157−158.—P. 57−61.
  53. O.Hicks D., John D., Makova N.Z., Henderson Z., Nalivaeva N.N., Turner A.J. Membrane Targeting, Shedding and Protein Interactions of Brain Acetylcholinesterase // J Neurochem.— 2011.— V. 116.— P. 742−746.
  54. Horton R.M., Manfredi A.A., Conti-Tronconi B.M. The 'Embryonic' Gamma Subunit of the Nicotinic Acetylcholine Receptor Is Expressed in Adult Extraocular Muscle // Neurology.— 1993.— V. 43.— P. 983−986.
  55. Jasmin B.J., Gisiger V. Regulation by Exercise of the Pool of G4 Acetylcholinesterase Characterizing Fast Muscles: Opposite Effect of Running Training in Antagonist Muscles // J Neurosci.— 1990.— V. 10.— P. 14 441 454.
  56. Kaminski H. Myasthenia Gravis and Related Disorders // New Jersey: Humana Press Inc., 2003.—.
  57. Kasprzak H., Salpeter M.M. Recovery of Acetylcholinesterase at Intact Neuromuscular Junctions after in Vivo Inactivation with Di-Isopropylfluorophosphate // J Neurosci.— 1985.— V. 5.— P. 951−955.
  58. Kaufer D., Friedman A., Seidman S., Soreq H. Acute Stress Facilitates Long-Lasting Changes in Cholinergic Gene Expression // Nature.— 1998.— V. 393.—P. 373−377.
  59. Kotelevets L., Walch L., Chastre E., Chatonnet A., Dulmet E., Brink C., Norel X. Cholinesterase Activity in Human Pulmonary Arteries and Veins: Correlation with Mrna Levels // Life Sci.— 2005.— V. 76.— P. 2211−2220.
  60. Kusner L.L., Kaminski H.J., Soltys J. Effect of Complement and Its Regulation on Myasthenia Gravis Pathogenesis // Expert Rev Clin Immunol.— 2008.— V. 4.—P. 43−52.
  61. Lee J.W., Bang K.W., Jang P. S., Chung N.G., Cho B., Jeong D.C., Kim H.K., Im S.A., Lim G.Y. Neostigmine for the Treatment of Acute Colonic PseudoObstruction (Acpo) in Pediatric Hematologic Malignancies // Korean J Hematol.— 2010.— V. 45.— P. 62−65.
  62. Lennon V.A., Seybold M.E., Lindstrom J.M., Cochrane C., Ulevitch R. Role of Complement in the Pathogenesis of Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis // J Exp Med.— 1978.— V. 147.— P. 973−983.
  63. Lindh B., Hokfelt T. Structural and Functional Aspects of Acetylcholine Peptide Coexistence in the Autonomic Nervous System // Prog Brain Res.— 1990.—V. 84.—P. 175−191.
  64. Lindstrom J., Luo J., Kuryatov A. Myasthenia Gravis and the Tops and Bottoms of Achrs: Antigenic Structure of the Mir and Specific1. munosuppression of Eamg Using Achr Cytoplasmic Domains // Ann N Y Acad Sci.— 2008.— V. 1132.— P. 29−41.
  65. Madhavan R., Gong Z.L., Ma J.J., Chan A.W., Peng H.B. The Function of Cortactin in the Clustering of Acetylcholine Receptors at the Vertebrate Neuromuscular Junction // PLoS One.— 2009.— V. 4.— P. e8478.
  66. Mansukhani K.A., Doshi B.H. Interpretation of Electroneuromyographic Studies in Diseases of Neuromuscular Junction and Myopathies // Neurol India.—2008.—V. 56.—P. 339−347.
  67. Massoulie J., Pezzementi L., Bon S., Krejci E., Vallette F.M. Molecular and Cellular Biology of Cholinesterases // Prog Neurobiol.— 1993.— V. 41.— P. 31−91.
  68. Massoulie J., Sussman J., Doctor B. Recommendations for Nomenclature in Cholinesterases // New York: Plenum Press, 1992.— 285−288 p.
  69. Meriggioli M.N., Sanders D.B. Autoimmune Myasthenia Gravis: Emerging Clinical and Biological Heterogeneity // Lancet Neurol.— 2009.— V. 8.— P. 475−490.
  70. Moore S.W., Johnson G. Acetylcholinesterase in Hirschsprung’s Disease // Pediatr Surg Int.— 2005.— V. 21.— P. 255−263.
  71. Nakahara T., Kubota Y., Sakamoto K., Ishii K. The Role of Cholinesterases in Rat Urinary Bladder Contractility // Urol Res.— 2003.— V. 31.— P. 223−226.
  72. Nastuk W.L., Strauss A.J., Osserman K.E. Search for a Neuromuscular Blocking Agent in the Blood of Patients with Myasthenia Gravis // Am J Med.— 1959, — V. 26.—P. 394−409.
  73. Pachner A.R. Experimental Models of Myasthenia Gravis: Lessons in Autoimmunity and Progress toward Better Forms of Treatment // Yale J Biol Med.— 1987.—V. 60.—P. 169−177.
  74. Patrick J., Lindstrom J. Autoimmune Response to Acetylcholine Receptor // Science.— 1973.—V. 180.—P. 871−872.
  75. Perrier A.L., Massoulie J., Krejci E. Prima: The Membrane Anchor of Acetylcholinesterase in the Brain // Neuron.— 2002.— V. 33.— P. 275−285.
  76. Petrov K., Kovyazina I., Zobov V., Bukharaeva E., Nikolsky E.E., Vyskocil F. Different Sensitivity of Miniature Endplate Currents in Rat External and Internal Intercostal Muscles to the Acetylcholinesterase Inhibitor C-547 as
  77. Compared with Diaphragm and Extensor Digitorum Longus // Physiol Res.— 2009.—V. 58 — P. 149−153.
  78. Poewe W., Gauthier S., Aarsland D., Leverenz J.B., Barone P., Weintraub D., Tolosa E., Dubois B. Diagnosis and Management of Parkinson’s Disease Dementia // Int J Clin Pract.— 2008.— V. 62.— P. 1581−1587.
  79. Pope C., Karanth S., Liu J. Pharmacology and Toxicology of Cholinesterase Inhibitors: Uses and Misuses of a Common Mechanism of Action // Environ Toxicol Pharmacol.— 2005.— V. 19.— P. 433−446.
  80. Punga A.R., Sawada M., Stalberg E.V. Electrophysiological Signs and the Prevalence of Adverse Effects of Acetylcholinesterase Inhibitors in Patients with Myasthenia Gravis // Muscle Nerve.— 2008.— V. 37.— P. 300−307.
  81. Rakonczay Z., Vincendon G., Zanetta J.P. Heterogeneity of Rat Brain Acetylcholinesterase: A Study by Gel Filtration and Gradient Centrifugation // J Neurochem.— 1981.— V. 37.—P. 662−669.
  82. Ray A., Liu J., Karanth S., Gao Y., Brimijoin S., Pope C. Cholinesterase Inhibition and Acetylcholine Accumulation Following Intracerebral Administration of Paraoxon in Rats // Toxicol Appl Pharmacol.— 2009.— V. 236.—P. 341−347.
  83. Robinson P.M., Bell C. The Localization of Acetylcholinesterase at the Autonomic Neuromuscular Junction // J Cell Biol.— 1967.— V. 33.— P. 93 102.
  84. Robles A. Pharmacological Treatment of Alzheimer’s Disease: Is It Progressing Adequately? // Open Neurol J.— 2009.— V. 3.— P. 27−44.
  85. Romi F., Aarli J.A., Gilhus N.E. Myasthenia Gravis Patients with Ryanodine Receptor Antibodies Have Distinctive Clinical Features // Eur J Neurol.— 2007 —V. 14 —P. 617−620.
  86. Rotundo R.L., Carbonetto S.T. Neurons Segregate Clusters of Membrane-Bound Acetylcholinesterase Along Their Neurites // Proc Natl Acad Sci U S A.— 1987.—V. 84.—P. 2063−2067.
  87. Ruff R.L., Lennon V.A. How Myasthenia Gravis Alters the Safety Factor for Neuromuscular Transmission // J Neuroimmunol.— 2008.— V. 201−202.— P. 13−20.
  88. Sakamoto K., Ohki K., Saito M., Nakahara T., Ishii K. Histological Protection by Donepezil against Neurodegeneration Induced by Ischemia-Reperfusion in the Rat Retina // J Pharmacol Sci.— 2010.— V. 112.— P. 327−335.
  89. Shear T.D., Martyn J.A. Physiology and Biology of Neuromuscular Transmission in Health and Disease // J Crit Care — 2009.— V. 24.— P. 5−10.
  90. Sheng J.R., Li L.C., Prabhakar B.S., Meriggioli M.N. Acetylcholine Receptor-Alpha Subunit Expression in Myasthenia Gravis: A Role for the Autoantigen in Pathogenesis? // Muscle Nerve.— 2009.— V. 40.— P. 279−286.
  91. Skeie G.O., Apostolski S., Evoli A., Gilhus N.E., Ilia I., Harms L., Hilton-Jones D., Melms A., Verschuuren J., Horge H.W. Guidelines for Treatment of
  92. Autoimmune Neuromuscular Transmission Disorders // Eur J Neurol.— 2010.—V. 17 —P. 893−902.
  93. Sussman J. L, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, Silman I. Atomic Structure of Acetylcholinesterase from Torpedo Californica: A Prototypic Acetylcholine-Binding Protein // Science.— 1991.— V. 253.— P. 872−879.
  94. Suzuki S, Utsugisawa K, Nagane Y, Satoh T, Terayama Y, Suzuki N, Kuwana M. Classification of Myasthenia Gravis Based on Autoantibody Status // Arch Neurol.— 2007.— V. 64.— P. 1121−1124.
  95. Tan D. H, Peng S. Q, Wu Y. L, Wang Y. M, Lu C. F, Yan C.H. Chronic Organophosphate (Op)-Induced Neuropsychiatric Disorder Is a Withdrawal Syndrome // Med Hypotheses.— 2009.— V. 72.— P. 405−406.
  96. Taylor J. L, Mayer R. T, Himel C.M. Conformers of Acetylcholinesterase: A Mechanism of Allosteric Control // Mol Pharmacol.— 1994.— V. 45.— P. 7483.
  97. Tzartos S, Hochschwender S, Vasquez P, Lindstrom J. Passive Transfer of Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis by Monoclonal Antibodies to the Main Immunogenic Region of the Acetylcholine Receptor // J Neuroimmunol.— 1987.—V. 15.—P. 185−194.
  98. Tzartos S. J, Kokla A, Walgrave S. L, Conti-Tronconi B.M. Localization of the Main Immunogenic Region of Human Muscle Acetylcholine Receptor to
  99. Residues 67−76 of the Alpha Subunit // Proc Natl Acad Sci U S A — 1988.— V. 85, — P. 2899−2903.
  100. Vincent A. Autoimmune Disorders of the Neuromuscular Junction // Neurol India.— 2008.—V. 56.—P. 305−313.
  101. Wang W.W., Hao H.J., Gao F. Detection of Multiple Antibodies in Myasthenia Gravis and Its Clinical Significance // Chin Med J (Engl).— 2010 —V. 123.—P. 2555−2558.
  102. Watanabe H., Yamamoto T.Y. Autonomic Innervation of the Muscles in the Wall of the Bladder and Proximal Urethra of Male Rats // J Anat.— 1979.— V. 128.—P. 873−886.
  103. Yehia M.A., El-Banna S.G., Okab A.B. Diazinon Toxicity Affects Histophysiological and Biochemical Parameters in Rabbits // Exp Toxicol Pathol.— 2007.— V. 59.— P. 215−225.
  104. Yucel Y.Y., Tacal O., Ozer I. Comparative Effects of Cationic Triarylmethane, Phenoxazine and Phenothiazine Dyes on Horse Serum Butyrylcholinesterase // Arch Biochem Biophys — 2008.— V. 478.— P. 201 205.
  105. Zhu D., Xiong W.C., Mei L. Lipid Rafts Serve as a Signaling Platform for Nicotinic Acetylcholine Receptor Clustering // J Neurosci.— 2006.— V. 26.— P. 4841−4851.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!