Дифференциальная диагностика рака поджелудочной железы и хронического псевдотуморозного панкреатита

Актуальность проблемы Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы (РПЖ) практически во всех индустриально развитых странах [В.В. Двойрин и соавт., 1997; Д. И. Демин и соавт., 1997; Б. И. Долгушин и соавт., 2004; G.R. Howe, 2001]. Ежегодно от рака поджелудочной железы в мире погибают свыше 200 000 человек [D.S. Michaud, 2004]. Отмечен также рост заболеваемости хроническим панкреатитом (ХП) [А.А. Шалимов и соавт., 2000; И. М. Буриев и соавт., 2003; М. В. Данилов, 2004].

РПЖ характеризуется весьма низкой резектабельностью и 5-летней выживаемостью. По сводным данным многих отечественных и зарубежных авторов резектабельность РПЖ не превышает 25−30%, а 5-летняя выживаемость варьирует от 0 до 30% [Н.Н. Артемьева и соавт., 1998; В. П. Харченко и соавт., 1999; В. А. Кубышкин, В. А. Вишневский, 2003; В. Launois et al., 1993; Н. Baumel et al., 1994] и не превышает в среднем 1−3% [J.P. Hoffman et al., 1996; М. Huguier, N.P. Mason, 1999; D. Coppola, 2000]. Большинство пациентов после установления диагноза погибают в течение года [Ю.И. Патютко и соавт., 1998; S.S. Awad et al., 1997; A. Jemal et al., 2003].

Неудовлетворительные результаты лечения в основном объясняются поздней диагностикой РПЖ [Н. Furukawa, 2002]. Кроме того, немаловажны следующие характеристики РПЖ — тенденция к мультицентрическому опухолевому росту в пределах органа и склонность к раннему отдаленному ме-тастазированию [C.R. Conley et al., 1987; M.G. Sarr et al., 1993; A.M. Taschieri et al., 1994; E.P. DiMagno et al., 1999]. По данным ряда авторов рецидив опухоли после радикальной операции наблюдается почти во всех случаях [Т.А. Другова 1971; Т.Р. Yeo et al., 2002].

Несвоевременная диагностика РПЖ связана с особенностями клинической картины — длительным скрытым течением и поздним проявлением заболевания, сходством с клиникой ХП [В.А. Тарасов и соавт., 2004], незначительными изменениями общеклинических лабораторных показателей, малой информативностью общепринятых методов исследования на ранних стадиях заболевания и трудностью интерпретации начальных изменений в поджелудочной железе (ПЖ) [В.А. Кубышкин, 2003].

Клинические, лабораторные, инструментальные дооперационные [Н.Н. Артемьева и соавт., 1996; М. В. Данилов, В. Д. Федоров, 2003; В. А. Кубышкин, В .А. Вишневский, 2003; М.С. Machado et al., 1994; I.M. Civello et al., 1996], а зачастую и интраоперационные [H.B. Путов и соавт., 2005; C.G. Peyre et al., 2004], в том числе и морфологические [К.А. Alanen, Н. Joensuu, 1993; A. Zalatnai, 2001], данные далеко не всегда позволяют достаточно точно определить природу очагового поражения ПЖ. Наибольшие трудности возникают в ситуациях, когда РПЖ и ХП сосуществуют одновременно у одного пациента, когда опухоль ПЖ развилась как осложнение длительно существующего ХП [А.В. Lowenfels et al., 1993; R.C. Orlando, 2002] или когда РПЖ сопровождается выраженным хроническим воспалением (большинство аденокарцином стимулирует патологическое образование фиброзной соединительной ткани в строме железы, которая имитирует ХП при макроскопическом исследовании) [Т.К. Leung et al., 2005].

Именно поэтому проблема дифференциальной диагностики РПЖ и ХП остается до сих пор не решенной и до настоящего времени крайне актуальной [Н.В. Путов и соавт., 2005; Y.M. Shyr et al., 2003; В. Taylor, 2003], а своевременная и максимально достоверная диагностика этих заболеваний должна сыграть существенную роль в улучшении результатов лечения.

Все вышеизложенное побудило нас к изучению собственного клинического материала, включающего пациентов с опухолью ПЖ и ХП, и поиску новых дополнительных диагностических методов для определения возможности улучшения результатов дифференциальной диагностики объемных образований ПЖ. В связи с чем поставлены следующие цель и задачи исследования.

Цель исследования:

Улучшить результаты дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы и хронического псевдотуморозного панкреатита.

Задачи исследования:

1. Проанализировать и сравнить анамнестические, клинические и лабораторные данные при раке поджелудочной железы и хроническом псевдо-туморозном панкреатите.

2. Изучить иммунный статус пациентов с объемными образованиями поджелудочной железы и определить роль общелейкоцитарных и активаци-онных маркеров лимфоцитов в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы и хронического псевдотуморозного панкреатита.

3. Определить роль онкомаркеров С, А 19−9 и РЭА в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы и хронического псевдотуморозного панкреатита.

4. Проанализировать результаты и оценить информативность инструментальных методов исследования: ультразвуковой томографии, магнитно-резонансной томографии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреа-тикографии и эхоконтролируемой тонкоигольной тканевой биопсии, в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы и хронического псевдотуморозного панкреатита.

5. Разработать оптимальный алгоритм обследования пациентов с объемными образованиями поджелудочной железы и провести его клиническую апробацию.

Научная новизна Проведен сравнительный анализ анамнестических, клинических и лабораторных данных при раке поджелудочной железы и хроническом панкреатите и определены критерии, позволяющие заподозрить злокачественное новообразование.

Показана необходимость определения уровня опухолеассоциированно-го маркера СА 19−9 в сыворотке крови при дифференциальной диагностике 9 очагового поражения поджелудочной железы и использования комбинации антигенов СА 19−9 и РЭА при определении распространенности опухолевого процесса и прогноза течения заболевания.

Выявлен новый дифференциально-диагностический критерий CD 16, который в совокупности с другими диагностическими методами позволяет достаточно точно установить природу объемного образования при невозможности выполнить эхоконтролируемую тонкоигольную тканевую биопсию или в случае отсутствия атипичных клеток в пунктате.

Доказана целесообразность оценки иммунного статуса у пациентов с опухолью поджелудочной железы для определения распространенности онкологического процесса и прогноза течения заболевания.

Разработана диагностическая программа для пациентов с объемными образованиями поджелудочной железы, определены критерии интерпретации полученных результатов и показания к применению того или иного метода.

Практическая значимость Анализ анамнестических, клинических данных и результатов различных методов диагностики при раке поджелудочной железы и хроническом панкреатите позволил разработать конкретные практические рекомендации.

Разработанный алгоритм диагностических исследований при объемных образованиях поджелудочной железы включает наряду с ультразвуковой то.

1 u u 1 w и мографиеи, магнитно-резонанснои томографией и эндоскопической ретроградной холангиопанкреатикографией обязательное выполнение эхоконтро-лируемой тонкоигольной биопсии поджелудочной железы, определение уровня опухолеассоциированных маркеров СА 19−9 и РЭА в сыворотке крови и иммунного статуса пациентов. Это позволяет максимально точно определить природу патологических изменений в поджелудочной железе и в случае рака — распространенность онкологического процесса на дооперационном этапе, что обуславливает в дальнейшем выбор лечения. При невозможности выполнить чрескожную тонкоигольную биопсию поджелудочной железы исследование крови на маркер лимфоцитов CD 16 может помочь в улучшении результатов дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы и хронического панкреатита.

Внедрение в практику Результаты выполненного исследования внедрены в практическую работу кафедры факультетской хирургии Российского университета дружбы народов на базе хирургических отделений городской клинической больницы № 64. Результаты работы используются в преподавании хирургии студентам IV курса Российского университета дружбы народов. Результаты исследования включены в программу по хирургии на факультете повышения квалификации медицинских работников Российского университета дружбы народов.

Апробация работы Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на X Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Москва, 2003), научно-практической конференции «Актуальные вопросы абдоминальной хирургии» (Ташкент, 2004), конференции хирургов России, посвященной 100-летию со дня рождения профессора B.C. Семенова (Тверь,.

2004), V Российском научном форуме «Хирургия 2004» (Москва, 2004), XII Международном Конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ (Ташкент,.

2005), на объединенных заседаниях кафедры хирургии Российского университета дружбы народов и коллективов хирургов ГКБ № 64 и Троицкой больницы медицинского объединения РАН.

Апробация диссертации проведена на объединенном заседании кафедры факультетской хирургии Российского университета дружбы народов и сотрудников городской клинической больницы № 64.

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту На основании клинико-анамнестических и лабораторных данных в объеме общеклинического и биохимического анализов крови определить природу очагового поражения поджелудочной железы не представляется возможным.

Абсолютно достоверные ультразвуковые, компьютерные, магнитно-резонансные и рентгенологические признаки рака поджелудочной железы и хронического панкреатита отсутствуют.

При выявлении объемного образования в поджелудочной железе только комплексное обследование позволяет максимально точно установить диагноз рака или хронического панкреатита. Всем больным с очаговым поражением поджелудочной железы показано выполнение эхоконтролируемой тонкоигольной (тканевой или аспирационной) биопсии. Отсутствие опухолевых клеток в материале, полученном при чрескожной тонкоигольной биопсии объемного образования поджелудочной железы под контролем ультразвуковой томографии, не исключает наличие рака у больного. При отсутствии атипичных клеток в биоптате и невозможности выполнить это диагно-. стическое вмешательство комбинация онкомаркера СА 19−9 и маркера лимфоцитов CD 16 позволяет достаточно точно верифицировать диагноз на до-операционном этапе.

Наряду с ультразвуковой томографией и магнитно-резонансной томографией для определения распространенности онкологического процесса в поджелудочной железе обоснованным является определение опухолеассо-циированных маркеров СА 19−9 и РЭА и оценка иммунного статуса.

Предложенный алгоритм обследования пациентов с объемными образованиями поджелудочной железы позволяет улучшить результаты дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы и хронического псев-дотуморозного панкреатита на дооперационном этапе.

Объём и структура работы Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 55 отечественных и 190 зарубежных ис выводы.

1. На основании клинико-анамнестических данных и результатов общепринятых лабораторных методов исследования определить характер очагового поражения поджелудочной железы не представляется возможным.

2. При раке поджелудочной железы отмечено статистически значимое снижение в крови NK-клеток (CD 16), участвующих в противоопухолевом иммунитете. Это указывает на целесообразность использования маркера CD 16 для проведения дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы и хронического панкреатита. Диагностическая чувствительность метода составила 88,6%.

3. При раке поджелудочной железы III и IV стадии имеется статистически значимая иммуносупрессия, затрагивающая Т-звено иммунной системы (CD3, CD4 и CD8). Эти изменения в крови у пациентов с опухолью поджелудочной железы позволяют судить о распространенности онкопроцесса и прогнозе течения заболевания.

4. Диагностическая чувствительность СА 19−9 в дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы и хронического панкреатита составила 90,9%.

5. При раке поджелудочной железы III и IV стадии имеется статистически значимое повышение уровня С, А 19−9 и РЭА в крови. Данные изменения в крови у пациентов с опухолью поджелудочной железы позволяют использовать комбинацию этих маркеров для определения распространенности онкопроцесса и прогноза течения заболевания.

6. Диагностическая чувствительность УЗТ в выявлении объемного образования поджелудочной составила 97,8%, что свидетельствует о возможности использования УЗТ в качестве скринингового метода обследования пациентов.

7. Диагностическая чувствительность УЗТ, МРТ, ЭРХПГ и тонкоигольной тканевой биопсии под контролем УЗТ в дифференциальной диагностике рака и хронического панкреатита составила 47,7%, 81,2%, 84,6% и 83,3% соответственно. Недостаточная чувствительность каждого из инструментальных методов требует применения комплексного обследования пациентов с объемными образованиями поджелудочной железы.

8. Диагностическая программа при обследовании пациентов с объемными образованиями поджелудочной железы должна включать ЭРХПГ при наличии желтухи, тонкоигольную биопсию железы под контролем УЗТ, определение уровня маркеров СА 19−9 и CD 16.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При диспансерном обследовании особое внимание следует уделять пациентам старше 60 лет с постепенным нарастанием неспецифических симптомов (дискомфорт или боль в животе, снижение аппетита, недомогание, слабость, потеря веса, метеоризм, запоры, поносы). При развитии сахарного диабета нельзя забывать, что причиной этого может явиться рак поджелудочной железы. В качестве скринингового метода для выявления объемного образования ПЖ можно рекомендовать применение УЗТ.

2. Для визуализации очагового поражения поджелудочной железы достаточно выполнения одного из методов лучевой диагностики (УЗТ, КТ, МРТ), либо их сочетания при невозможности полного осмотра ПЖ (метеоризм, выраженная подкожная жировая клетчатка или асцит, что ограничивает в этих случаях применение УЗТ).

3. Выполнение ЭРПХГ показано у больных с механической желтухой в качестве лечебно-диагностической манипуляции.

4. Для верификации природы выявленного объемного образования поджелудочной железы необходимо использовать комплекс диагностических методов, включающих чрескожную тонкоигольную биопсию поджелудочной железы под контролем УЗТ, определение уровня онкомаркеров СА 19−9 и экспрессии маркера NK-клеток CD 16 в крови.

5. Для определения распространенности опухолевого процесса наряду с УЗТ, МРТ следует определять уровень онкомаркеров С, А 19−9 и РЭА и оценивать иммунный статус пациентов (CD 4, CD 3 и CD 8).