Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Исследование цереброваскулярной активности новых ГАМК-миметиков на основе нейроактивных липидов

Диссертация: Исследование цереброваскулярной активности новых ГАМК-миметиков на основе нейроактивных липидов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза ишемических поражений мозга, что определяется выявлением важной роли возбуждающих нейромедиаторных аминокислот и, в особенности, глутамата в реализации нейротоксичности при ишемическом поражении мозга и взаимосвязи между глутаматной нейротоксичностью и нарушением обмена ионов кальция в нервной клетке, многие аспекты этой патологии… Читать ещё >

Исследование цереброваскулярной активности новых ГАМК-миметиков на основе нейроактивных липидов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Патогенез ишемического инсульта
    • 1. 2. Полиненасыщенные жирные кислоты и их производные
    • 1. 3. Простагландины
    • 1. 4. Мексидол
    • 1. 5. ГАМК и противоишемическое действие цереброваскулярных 34 средств
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Метод лазерной допплеровской флоуметрии
    • 2. 2. Модель глобальной преходящей ишемии головного мозга
    • 2. 3. Экспериментальный инфаркт миокарда
    • 2. 4. Изучение функциональной активности тромбоцитов
    • 2. 5. Статистическая обработка данных
  • ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ КОНЪЮГАТА ГАМК С 49 АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТОЙ НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ МОЗГА
    • 3. 1. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на 49 локальный мозговой кровоток в коре мозга интактных крыс и в условиях глобальной преходящей ишемии
    • 3. 2. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое 54 кровообращение крыс после экспериментального инфаркта миокарда, вызванного перевязкой коронарной артерии
    • 3. 3. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое 58 кровообращение крыс при сочетанных нарушениях мозгового и коронарного кровообращения
    • 3. 4. Анализ механизма действия цереброваскулярного эффекта 62 конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой
    • 3. 5. Изучение антиагрегационной активности конъюгата ГАМК с 67 арахидоновой кислотой
  • ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ 69 КОНЪЮГАТА ГАМК С ПРОСТАГЛАНДИНОМ Е2 И ПРОСТАГЛАНДИНА Е2 НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ МОЗГА
    • 4. 1. Влияние конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на мозговое 69 кровообращение у интактных животных и после глобальной преходящей ишемии
    • 4. 2. Влияние простагландина Е2 на мозговое кровообращение у 77 интактных животных и после глобальной преходящей ишемии
  • ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ МЕКСИДОЛА НА МОЗГОВОЕ 90 КРОВООБРАЩЕНИЕ
    • 5. 1. Влияние мексидола на локальный мозговой кровоток в коре 90 мозга интактных крыс
    • 5. 2. Влияние мексидола на мозговой кровоток в коре мозга крыс, 90 перенесших глобальную преходящую ишемию
    • 5. 3. Влияние мексидола на мозговое кровообращение крыс после 95 перевязки коронарной артерии
    • 5. 4. Влияние мексидола на мозговое кровообращение крыс при 99 сочетанных нарушениях мозгового и коронарного кровообращения
    • 5. 5. Анализ механизма цереброваскулярного действия мексидола
  • ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  • ВЫВОДЫ
  • СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальность темы

Сосудистая патология мозга относится к наиболее распространенным, тяжелым и социально значимым заболеваниям, что обусловлено высоким процентом смертности и инвалидизации населения. В России ежегодно инсультом заболевают 400−450 тыс. человек, из них на долю ишемических инсультов приходится более 80%. Ежегодная смертность от инсульта в России — одна из наиболее высоких в мире (175 случаев на 100 тыс. населения) [Суслина З.А. и соавт., 2006; Суслина З. А., Варакин Ю. Я., 2007]. Поэтому фармакологическая коррекция цереброваскулярных расстройств относится к одной из наиболее важных проблем фармакологии и неврологии.

При ишемическом инсульте зона инфаркта окружена тканью, где в целом еще сохранен энергетический метаболизм и имеют место лишь функциональные, но не структурные нарушения органа. Указанная область мозга и подлежит лечению, т. е. фармакологической коррекции, направленной на восстановление кровоснабжения, метаболизма и функционального состояния поврежденной зоны.

Установлен сложный каскад биохимических процессов, протекающих в ишемизированной области мозга и включающих в себя ключевую роль возбуждающих нейромедиаторных аминокислот и, в особенности, глутамата, и нарушение обмена ионов кальция в нервной клетке. В соответствии с одним из вариантов фармакологической коррекции этих состояний является блокада глутаматных рецепторов.

Другой возможный путь — это стимуляция ГАМК-ергических механизмов с целью восстановления баланса между возбуждающими и тормозными процессами. Здесь необходимо особо подчеркнуть, что система ГАМК, наряду с тормозными процессами, принимает участие и в регуляции тонуса мозговых сосудов. ГАМК понижает тонус сосудов мозга и там обнаружены ГАМК и ферменты, синтезирующие и метаболизирующие ГАМКвыявлен высокий аффинитет связывания агониста ГАМКд-рецепторов мусцимола с одноименными рецепторами пиальных сосудов.

Мирзоян С.А., Акопян В. П., 1967; Мирзоян С. А. и соавт., 1970; 1974; Krause D.N. et al., 1980(b)]. Создан препарат пикамилон, который наряду с непосредственным воздействием на сосуды мозга, оказывает тормозное влияние на центральные механизмы регуляции сосудистого тонуса [Закусов В.В. и соавт. 1977; Мирзоян P.C., Ганыпина Т. С., 1989; Мирзоян P.C., 1995].

Известно, что к основным патогенетическим факторам развития ишемического инсульта наряду с нарушениями гемодинамики, относится и повышение коагулологического потенциала крови. Полиненасыщенные жирные кислоты и их биологически активные производные влияют на агрегацию тромбоцитов, модулируют тромбогенность сосудистой стенки, воздействуют на гемодинамические параметры и активность лейкоцитов и, таким образом, воздействуют на систему гемостаза.

Настоящее исследование является продолжением наших совместных исследований с лабораториями оксилипинов (зав. — проф. В. В. Безуглов) Института биоорганической химии имени Ю. А. Овчинникова и М. М. Шемякина РАН и патологии и фармакологии гемостаза (зав. — проф. В.А. Макаров) Центра Гематологии Минздрасоцразвития. Оно посвящено изучению цереброваскулярной активности конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой, конъюгата ГАМК с простагландином Е2 и простагландина Е2. В качестве эталонного препарата нами был выбран мексидол, который широко применяется в неврологической практике, обладает выраженной антиоксидантной, антигипоксической активностью [Воронина Т.А. и соавтр., 1986; 1990; Воронина Т. А., 1998; 2000].

В задачу диссертационной работы вошли также исследования, посвященные изучению влияния конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой и мексидола на кровоснабжение мозга в условиях сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, так как эта патология рассматривается как осложнение ишемического поражения мозга или инфаркта миокарда, при которой смертность больных возрастает в 2−4 раза [Saczynski J.S. et al., 2008; Liao J. et al., 2009; Feng W. et al., 2010].

Цель исследования.

Сравнительное изучение влияния конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой, конъюгата ГАМК с простагландином Е2, простагландина Е2 и препарата сравнения мексидола на мозговое кровообращение в норме и в условиях экспериментальной патологии, а также проведение нейромедиаторного анализа механизма цереброваскулярного эффекта исследованных соединений.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительное изучение влияния конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на локальный мозговой кровоток у интактных крыс и у животных, перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга, экспериментальный инфаркт миокарда, сочетанную сосудистую патологию мозга и сердца и изучить его антиагрегационную активность.

2. Исследовать роль ГАМКД — рецепторов сосудов мозга в реализации цереброваскулярного эффекта конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой.

3. Изучить влияние конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга. Провести анализ цереброваскулярного эффекта этого конъюгата.

4. Исследовать влияние простагландин Е2 на кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга, а также изучить механизм этого эффекта.

5. Изучить влияние мексидола на локальный мозговой кровоток у интактных крыс и животных в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга, экспериментального инфаркта миокарда и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца.

6. Провести нейромедиаторный анализ цереброваскулярного эффекта мексидола.

Научная новизна работы.

Впервые установлено, что конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой вызывает увеличение локального мозгового кровотока у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга. Этот эффект нейролипина реализуется через ГАМКа — рецепторы сосудов мозга и не проявляется у интактных животных. Конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой увеличивает также локальный мозговой кровоток у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда и с сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Выявлена антиагрегационнная активность конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой.

Обнаружена способность конъюгата ГАМК с простагландином Е2 значительно усиливать мозговое кровообращение в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга. Специфический блокатор ГАМКарецепторов бикукуллин угнетает этот эффект конъюгата ГАМК с простагландином Е2.

Впервые показано, что простагландин Е2 в одинаковой степени усиливает кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга, обусловленное его способностью понижать тонус церебральных сосудов и этот эффект не устраняется бикукуллином.

Новым является тот факт, что мексидол существенно увеличивает локальный мозговой кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга и при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, в отличие от интактных животных и крыс с экспериментальным инфарктом миокарда. Механизм его цереброваскулярного эффекта обусловлен участием ГАМКА-рецепторов сосудов мозга.

Научно-практическое значение работы.

Полученные в работе данные, свидетельствующие о способности ГАМК-миметиков проявлять цереброваскулярную активность в условиях экспериментальной патологии, указывают на необходимость дальнейшей разработки этого направления исследований и поиска новых препаратов с нейропротекторной активностью среди соединений с указанным механизмом действия.

Данные, полученные при исследовании конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой и конъюгата ГАМК с простагландином Е2, создают экспериментальную базу для комплексного подхода к фармакологии цереброваскулярных расстройств, основанного на сочетанном воздействии как на тонус мозговых сосудов, так и на систему крови.

Обнаруженную в работе характерную особенность мексидола улучшать мозговое кровообращение в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, в отличие от крыс с экспериментальным инфарктом миокарда, необходимо учитывать при назначении и применении препарата в клинической практике.

выводы.

1. Конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой вызывает увеличение локального мозгового кровотока у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга, экспериментального инфаркта миокарда, сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, а также обладает антиагрегационной активностью.

2. Цереброваскулярный эффект конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой реализуется через систему ГАМК, так как не проявляется на фоне действия специфического блокатора ГАМКа — рецепторов бикукуллина.

3. Конъюгат ГАМК с простагландином Е2 усиливает мозговое кровообращение у животных в условиях глобальной преходящей ишемии мозга, в отличие от интактных крыс. Специфический блокатор ГАМКарецепторов бикукуллин устраняет или существенно ослабляет этот эффект.

4. Простагландин Е2 в одинаковой степени усиливает кровоснабжение интактного и ишемизированного мозга, что обусловлено его способностью понижать тонус церебральных сосудов. Этот эффект не реализуется через ГАМКа — рецепторы сосудов мозга.

5. Мексидол существенно увеличивает локальный мозговой кровоток у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга и при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Механизм цереброваскулярного эффекта мексидола обусловлен его воздействием на ГАМКА-рецепторы сосудов мозга.

6. Установлено, что конъюгат ГАМК с простагландином Е2 в наибольшей степени увеличивает кровоснабжение ишемизированного мозга, чем конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой, простагландин Е2 и мексидол.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Сосудистая патология мозга относится к наиболее распространенным, тяжелым и социально значимым заболеваниям, что обусловлено высоким процентом смертности и инвалидизации населения. В России ежегодно инсультом заболевают 400—450 тыс. человек, из них на долю ишемических инсультов приходится более 80%, а смертность составляет 175 случаев на 100 тыс. населения. Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30%. По данным Национального регистра инсульта, 31% больных перенесших инсульт нуждаются в посторонней помощи, 20% не могут самостоятельно ходить. Лишь 8% выживших больных могут вернуться к прежней работе. Поэтому фармакологическая коррекция цереброваскулярных расстройств относится к одной из наиболее важных проблем фармакологии и неврологии.

Несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза ишемических поражений мозга, что определяется выявлением важной роли возбуждающих нейромедиаторных аминокислот и, в особенности, глутамата в реализации нейротоксичности при ишемическом поражении мозга и взаимосвязи между глутаматной нейротоксичностью и нарушением обмена ионов кальция в нервной клетке, многие аспекты этой патологии продолжают оставаться неустановленными. Так, например, недостаточно изучена роль центральных и периферических ГАМК-ергических систем в формировании этой патологии и, что не менее важно для фармакотерапии ишемических поражений мозга. В лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств на протяжении многих лет успешно развивается это направление исследований. Такой подход обусловлен, с одной стороны, современными представлениями о дисбалансе при ишемическом поражении мозга между возбуждающими и тормозными системами и, с другой — наличием в сосудах мозга ГАМКд — рецепторов, которые регулируют расширение церебральных сосудов. Следовательно, агонисты ГАМК, с одной стороны, понижают тонус сосудов мозга, улучшая кровоснабжение ишемизированной зоны, и с другой — стимулируют тормозные системы, восстанавливая нарушенный ишемией баланс между возбуждающими и тормозными системами, что указывает на перспективность разработки таких веществ с целью создания новых цереброваскулярных препаратов.

Ранее в лаборатории при изучении ГАМК-ергических веществ с нейропротекторной активностью было установлено, что комбинация пирролидона и пироглутаминовой кислоты, селективный анксиолитик афобазол и производное ГАМК — конъюгат ГАМК с докозагексаеноилдофамином оказывают неодинаковое влияние на кровоснабжение мозга интактных животных и крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга. Характерной особенностью этих веществ является значительно более выраженная цереброваскулярная активность в условиях экспериментальной патологии мозга [Луныиина Е.В., 2003; Силкина И. В. и соавт., 2005]. К патогенетическим факторам развития ишемического инсульта наряду с нарушениями гемодинамики, относится и состояние коагулологического потенциала крови. Полиненасыщенные жирные кислоты и их биологически активные производные влияют на агрегацию тромбоцитов, модулируют тромбогенность сосудистой стенки, воздействуют на гемодинамические параметры и активность лейкоцитов и, таким образом, воздействуют на систему гемостаза.

В соответствии с этим, настоящее исследование посвящено сравнительному изучению влияния конъгата ГАМК с арахидоновой кислотой, конъюгата ГАМК с простагландином Е2, простагландина Е2 и препарата сравнения мексидола на мозговое кровообращение в норме и в условиях экспериментальной патологии, а также проведение нейромедиаторного анализа механизма цереброваскулярного эффекта исследованных соединений.

Исследование было начато с изучения цереброваскулярной активности конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой, синтезированного сотрудниками лаборатории оксилипинов (зав. — проф. В.В.Безуглов) Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Опыты позволили установить, что конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой в дозах 1 и 2 мг/кг при внутривенном введении интактным крысам не влияет на кровоток в коре головного мозга крыс. Уровень артериального давления при этом также не претерпевает существенных изменений.

В опытах на крысах, перенесших глобальную преходящую ишемию, показано, что конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой в дозе 1 мг/кг не оказывает существенного влияния на кровоснабжение мозга и уровень артериального давления этих животных. Однако, в дозе 2 мг/кг, нейролипин во всех опытах сразу же после введения вызывает увеличение локального мозгового кровотока у крыс в условиях ишемического поражения мозга, которое к 80 минуте после введения конъюгата достигает максимальных значений и составляет 44,1% (рис.19). Отсутствие однонаправленных изменений артериального давления под влиянием нейролипина, указывает на непосредственное его воздействие на сосуды мозга. Следовательно, цереброваскулярная активность конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой проявляется только у крыс в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга.

Далее исследовалось влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое кровообращение в условиях экспериментального инфаркта миокарда, когда изучение проводились на крысах через 3 суток после перевязки левой коронарной артерии с изменениями ЭКГ, характерными для экспериментального инфаркта миокарда. Эксперименты показали, что в большинстве опытов нейролипин усиливает кровоснабжение мозга в среднем на 23%.

В отдельной серии опытов исследовали влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое кровообращение при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Для этой цели животных через трое суток после перевязки левой коронарной артерии, подвергали глобальной преходящей ишемии мозга и затем изучали цереброваскулярную активность нейролипина. Эксперименты показали, что в большинстве опытов конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой вызывает увеличение мозгового кровотока в среднем на 37%.

Следовательно, конъюгат ГАМК с арахидоновой кислотой преимущественно увеличивает мозговой кровоток в условиях глобальной преходящей ишемии мозга, тогда как на фоне инфаркта миокарда и сочетанной сосудистой патологии цереброваскулярный эффект соединения выражен в меньшей степени. Анализ механизма действия цереброваскулярного эффекта конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой с использованием специфического блокатора ГАМКарецепторов бикукуллина показал, что в условиях блокады ГАМКд-рецепторов цереброваскулярная активность соединения в условиях ишемии мозга либо не проявляется, либо выражена в значительно меньшей степени. Таким образом, в цереброваскулярном эффекте конъюгата принимают участие ГАМК-егрические механизмы.

Далее в работе было изучено другое производное ГАМК — конъюгат ГАМК с простагландином Е2, также синтезированным в лаборатории оксилипинов (зав. — проф. В.В.Безуглов) Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Изучение влияния конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на мозговое кровообращение обусловлено, с одной стороны, дальнейшей разработкой гипотезы об участии ГАМК в регуляции тонуса сосудов мозга и, с другой — исследованием влияния простаноида на кровоснабжение мозга. Представлялось важным сопоставить данные, полученные с конъюгатом ГАМК с простагландином Е2 с самим простагландином Е2 и выявить сходство и различие между указанными.

111 соединениями. Интерес к изучению цереброваскулярных свойств простагландина Е2 обусловлен также и тем, что по данными литературы (см. обзор литературы) указанный простаноид оказывает выраженное влияние на сосудистую стенку и проявляет нейропротекторые свойства.

Изучение влияния конъюгата ГАМК с простагландином Е2 в дозе 0,1 мг/кг на мозговое кровообращение интактных животных не выявило изменений локального мозгового кровотока. Вместе с тем, изучение состояния микроциркуляции в головном мозге у крыс при глобальной преходящей ишемии позволили установить, что вещество сразу же после введения вызывает повышение уровня локального мозгового кровотока, которое к 70 минуте достигает 110,6% (рис.19). Этот эффект обусловлен непосредственным влиянием конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на тонус сосудов мозга, так как уровень артериального давления под его влиянием в большинстве опытов снижается. Нейромедиаторный анализ механизма цереброваскулярного эффекта конъюгата ГАМК с простагландином Е2 с помощью бикукуллина показал, что на фоне действия бикукуллина его активность почти не проявляется. Следовательно, цереброваскулярная активность конъюгата ГАМК с простагландином Е2 — которая проявляется в условиях ишемии и блокируется бикукуллином, подтверждает гипотезу о роли ГАМК в регуляции кровоснабжения ишемизированного мозга.

Изучение влияния простагландина Е2 на мозговое кровообращение также проводилось у интактных крыс и животных, подвергнутых глобальной преходящей ишемии мозга. Оказалось, что у интактных животных простагландина Е2 дозе 0,2мг/кг вызывает увеличение мозгового кровотока, которое достигает максимальных величин к 70 минуте и составляет в среднем 30,6%. Эксперименты на крысах в условиях ишемии показали, что в этой серии опытов простагландин Е2 при внутривенном введении в той же дозе вызывает более выраженное, чем у интактных крыс, увеличение локального мозгового кровотока — 46,6% (рис.19). Однако, разница оказалась статически не значимой, т. е. наблюдается лишь тенденция в сторону увеличения цереброваскулярной активности. Анализ нейромедиаторного механизма, который лежит в основе фармакологического эффекта простагландина Е2 на мозговое кровообращение с использованием блокады ГАМКд-рецепторов бикукуллином показал, что простагландина Е2 в этих условиях вызывает увеличение мозгового кровотока на 51,0%. Следовательно, мы не выявили разницы в цереброваскулярном эффекте простагландина Е2 в контрольных опытах и на фоне блокады ГАМК-рецепторов. Можно полагать, что цереброваскулярный эффект простагландина Е2 в условиях ишемии мозга реализуется через одноименные рецепторы.

Таким образом, сравнительное изучение влияния простагландина Е2 и конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на мозговое кровообращение позволило установить, что если у интактных крыс простагландин Е2 усиливает кровоснабжение мозга, то конъюгат ГАМК с простагландином Е2 таким действием не обладает, т. е. выявлено различие в цереброваскулярных эффектах исследованных соединений у интактных животных.

Иная картина имеет место в опытах на крысах, перенесших глобальную преходящую ишемию. Конъюгат ГАМК с простагландином Е2 не влияет на тонус сосудов мозга интактных животных, однако вызывает усиление кровотока ишемизированного мозга, а цереброваскулярная активность простагландина Е2 в условиях патологии даже усиливается. Следовательно, наличие ГАМК в конъюгате ГАМК с простагландином Е2 вносит существенные изменения во взаимодействие исследованных соединений с рецепторами, расположенными в сосудах мозга.

В качестве препарата сравнения в работе был выбран препарат мексидол, который широко используется в неврологической практике. Исследовалось влияние мексидола на мозговое кровообращение интактных крыс, животных перенесших глобальную преходящую ишемию, экспериментальный инфаркт миокарда и сочетанную сосудистую патологию мозга и сердца.

Изучение влияния мексидола (200 мг/кг, в/в) на локальный мозговой кровоток в коре мозга интактных крыс показало, что препарат вызывает снижение кровотока, уровень артериального давления при этом также снижается. Следующая серия опытов была посвящена изучению влияния препарата на состояние микроциркуляции в коре большого мозга крыс после глобальной преходящей ишемии головного мозга. Опыты показали, что у животных в этих условиях локальный мозговой кровоток нарастает в течение эксперимента и к 90 минуте достигает максимального значения (43,0%, рис.19). Изменения артериального давления под влиянием мексидола в условиях ишемии мозга не отличались однородностью, что свидетельствует о том, что цереброваскулярные эффекты мексидола обусловлены его непосредственным влиянием на тонус сосудов мозга. Следовательно, мексидол усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга в отличие от кровоснабжения интактных животных, т. е. в условиях глобальнаой преходящей ишемия мозга повышается чувствительность церебральных сосудов к мексидолу.

Следующие серии опытов были посвящены изучению влияния мексидола на локальный мозговой кровоток крыс после экспериментального инфаркта и в условиях сочетанных нарушений коронарного и мозгового кровообращения. Эксперименты показали, что мексидол у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда снижает локальный мозговой кровоток в среднем на 20%. При изучении мексидола на мозговой кровоток у животных с инфактом миокарда и последующей глобальной преходящей ишемией мозга оказалось, что мексидол в этих условиях увеличивает локальный мозговой кровоток в коре мозга крыс в среднем на 60,0%, что превышает его цереброваскулярный эффект, наблюдаемый у крыс с ишемией мозга. Уровень артериального давления в этих опытах под влиянием мексидола понижался. Неодинаковые изменения локального мозгового кровотока и артериального давления под влиянием препарата указывают на то, что изменения мозгового кровообращения под влиянием мексидола обусловлены его непосредственным воздействием на сосуды мозга.

В соответствии с полученными данными представлялось важным изучить механизм действия мексидола на мозговое кровообращение. Анализ механизма действия препарата необходимо было проводить в условиях глобальной преходящей ишемии, так как максимальный цереброваскулярный эффект мексидола проявлялся именно в этих условиях. Поэтому следующая серия опытов была посвящена изучению влияния мексидола на мозговое кровообращение в условиях глобальной преходящей ишемии мозга и после действия специфического блокатора ГАМКд-рецепторов бикукуллина. Оказалось, что мексидол через 10 минут после введения в этих условиях в большинстве опытов понижает локальный мозговой кровоток на 10,2%. Следовательно, в условиях ишемического поражения мозга и на фоне действия бикукуллина цереброваскулярная активность мексидола не проявляется. Эти данные указывают на участие ГАМКА-рецепторов в реализации сосудорасширяющего действия препарата в условиях данной экспериментальной патологии. лмк.

120 100 80 60 40 20 0 АА-ГАМК Ш ПГЕ2-ГАМК Ш ПГЕ2 ШМексидол.

Рисунок 19. Влияние конъюгатов ГАМК с арахидоновой кислотой и простагландином Е2, простагландина Е2 и мексидола на локальный мозговой кровоток (ЛМК в % к контролю после ишемии) в коре головного мозга крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию.

Таким образом, проведенные опыты позволили установить, что исследованные ГАМК-ергические вещества оказывают характерное для соединений этой группы действие на кровоснабжение ишемизированного мозга. Цереброваскулярная активность этих соединений проявляется лишь в условиях экспериментальной сосудистой патологии мозга. Полученные данные согласуются с высказанной в лаборатории гипотезой об особой чувствительности сосудов ишемизированного мозга к производным ГАМК.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии. Текст. / В. П. Акопян // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. — Т.66, № 3. — С.4−9.
  2. , В.П. Влияние ГАМК на фофоинозитидный цикл и модификации мембранных липидов синаптосом мозга крыс в условиях гипокинезии. Текст. / В. П. Акопян, К. В. Мелконян, Ю. В. Тадевосян, Т. Б. Батикян // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. — Т.66, № 5. — С.6−10.
  3. , A.M. Текст. / A.M. Балашов // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. — Т.7, № 1. — С.12−18.
  4. , Е.В. Влияние мембранотропных веществ на состав, структуру и функциональную активность мембран синаптического комплекса. Текст. / Е. В. Бурлакова, А. П. Хохлов // Биологич. мембраны. 1984. -Т.1, № 2. — С.117−123.
  5. , Т.А. Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в эксперименте. Текст. / Т. А. Воронина, T.JI. Гарибова, Л. Д. Смирнов, O.A. Кутепова, K.M. Дюмаев // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1986.-Т.102.-С. 307−310.
  6. , Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы (проблемная статья). Текст. / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксперим. и клин, фармакол. 1998. — Т.61, № 4. — С.3−9.
  7. , Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов (проблемная статья). Текст. / Т. А. Воронина // Вестник РАМН. 1998. -№ 1. — С.16−21.
  8. , Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов. Текст. / Т. А. Воронина // Вестник РАМН. -2000. -№ 9. С.27−34.
  9. , М.Д. Противоишемическая защита головного мозга антиоксидантами группы 3-оксипиридина. Текст. / М. Д. Гаевый, Погорелый В. Е., Альт A.B. // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М. — 1997. -С.52.
  10. , В.В. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов. Текст. / В. В. Гацура, Смирнов Л. Д. // Хим. фарм. журн.- 1992. Т.26. — С.10−15.
  11. , Н.В. Влияние мексидола на оксидантный стресс у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. Текст. / Н. В. Говорова // Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. 2006. — С.180−182.
  12. , Т.А. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атероартериосклероза. Текст. / Т. А. Девяткина, Э. Г. Коваленко, Л. Д. Смирнов // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. — Т.56, № 1. -С.33−35.
  13. , K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. Текст. / K.M. Дюмаев, Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов // Москва. Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН. 1995. — С. 52.
  14. , A.B. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте. Текст. / A.B. Еременко // Автореф. дис. канд. биол. наук. М. — 1986.
  15. , П.Г. Оценка эффективности действия химических соединений на ферментативное перекисное окисление липидов. Текст. / П. Г. Комаров, Биленко М. В., Шведова A.A., Каган В. Е. // Вопр. мед. хим. -1985. -Т.31, № 2. С.40−45.
  16. , А.Ф. Изучение действия ГАМК и ее производных на мозговое кровообращение. Текст. / А. Ф. Косицина // В книге «Фармакология и клиника у- аминомаслянной кислоты и ее аналогов» под ред. Ковалева Г. В. Волгоград. — 1979. — С.99−105.
  17. , В.А. Особенности и механизм нейропротективного действия мексидола при геморрагическом инсульте в эксперименте. Текст. / В. А. Крайнева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение 1. 2006. — С.40−44.
  18. , Л.Д., Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина Текст. / Л. Д. Лукьянова, Атабаева P.E., Шепелева С. Ю. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. -№ 3. -С.259−260.
  19. , Л.Д. Современные проблемы гипоксии. Текст. / Л. Д. Лукьянова // Вестник РАМН. 2000. — № 9. — С.3−12.
  20. , Е.В. Анализ цереброваскулярных и нейропротекторных эффектов лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту. Текст. / Е. В. Луньшина // Автореф. дисс. канд. мед. наук. // М. 2003. — 23с.
  21. , М.А. Применение отечественного антиоксиданта препарата мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта. Текст. / М. А. Луцкий, Е. А. Назаренко, К. А Разинкин. // Русский медицинский журнал. -2008. — Т. 16, № 12.-С. 305.
  22. , A.A. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии. Текст. / A.A. Манукян // В сб. науч. тр., поев. 70-летию Ереванского гос. мед. универс.- Ереван. 2000. — С.480−482.
  23. , P.C. Новый цереброваскулярный препарат пикамилон. Текст. / P.C. Мирзоян, Т. С. Ганыиина // Фармакол. и токсикол. 1989. — Т.52, № 1.- С.23−26.
  24. , P.C. Влияние пикамилона на кровоснабжение коры и микроциркуляцию в системе пиальных артериол. Текст. / P.C. Мирзоян, Т. С. Ганыпина, М. Ю. Косой, П. А. Александров, В. В. Александрии // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1989. — № 5. — С.581−582.
  25. , P.C. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения. Текст. / P.C. Мирзоян // Эксперим. и клин, фармкол. -1995. Т.58, № 4. — С.3−7.
  26. , С.А. Эффекты у-аминомаслянной кислоты и ее производных на мозговое кровообращение. Текст. / С. А. Мирзоян, В. П. Акопян // В сб.: Фармакология и химия. 1965. — С.210−211.
  27. , С.А. Влияние ГАМК на мозговое кровообращение. Текст. / С. А. Мирзоян, В. П. Акопян // Доклады АН Арм. ССР. 1966. — Т.42, № 2.- С.53−60.
  28. , С.А. Влияние у-аминомаслянной кислоты на мозговое кровообращение и кислородное напряжение в мозге. Текст. / С. А. Мирзоян, В. П. Акопян // Фармакол. и токсикол. 1967. — № 5. — С.572−574.
  29. , С.А. Декарбоксилазная активность глутаминовой кислоты в сосудах мозга. Текст. / С. А. Мирзоян, Б. А. Казарян, В. П. Акопян // Доклады АН СССР. 1970. — Т.190, № 5. — С.1241−1243.
  30. , С.А. Содержание и некоторые превращения аминокислот в тканях стенок артерий мозга. Текст. / С. А. Мирзоян, Б. А. Казарян, В. П. Акопян // Доклады АН СССР. 1974. — Т.214, № 2. — С.465−468.
  31. , С.А. О роли ГАМК и ее превращений в регуляции мозгового кровообращения. Текст. / С. А. Мирзоян, В. П. Акопян, A.B. Топчан // В кн. «Вопросы биохимии мозга». Ереван. — 1979. — С.279−293.
  32. , И.И. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс. Текст. / И. И. Мирошниченко, Л. Д. Смирнов, А. Е. Воронин // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. — № 2. — С. 170−173.
  33. , К.О. Изменение уровня циклических нуклеотидов и торможение агрегации тромбоцитов человека при действии 3-оксипиридинов. Текст. / К. О. Муранов, Н. Б. Полянский, A.A. Шведова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. — Т. 101, № 10. — С.430−434.
  34. , Н.Б. Ингибирование фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов из сердца кролика оксипиридинами. Текст. / Н. Б. Полянский, Л. Д. Смирнов, A.A. Шведова // Вопр. мед. хим. 1983. — Т.28, № 1. — С.123−127.
  35. , A.B. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: Типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия (обзор). Текст. / A.B. Семьянов // Нейрофизиология. 2002. — Т.8, № 5. — С.68−84.
  36. , П.В. Рецепторы физиологически активных веществ. Текст. / П. В. Сергеев, Н. Л. Шимановский, В. И. Петров // Волгоград. 1999. — 640с.
  37. , С.Б. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание НЗ-диазепама в мозге инбредных мышей. Текст. / С. Б. Середенин, Ю. А. Бледнов, М. Л. Гордей // Хим.-фарм. журн. 1987. -№ 2. — С.134−137.
  38. , И.В. Усиление кровоснабжения ишемизированного мозга под влиянием афобазола. Текст. / И. В. Силкина, В. В. Александрии, Т. С. Ганынина, С. Б. Середенин, P.C. Мирзоян // Эксперим. и клин, фармакол. -2004. Т.67, № 5. — С.9−13.
  39. , Л.Д. Влияние антиоксидантов из класса 3-оксипиридина на активность фосфодиэстеразы циклического 3,5-аденозинфосфата. Текст. / Л. Д. Смирнов, Л. С. Малыхина, В. Г. Лазаревич // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1983. — Т.96, № 9. — С.40−42.
  40. , И.Н. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Текст. / И. Н. Смирнова, Т. Н. Фёдорова, М. М. Танашян, З. А. Суслина // Атмосфера. Нервные болезни. 2006. — Т.1. — С.33−37.
  41. , Б.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. Текст. / Б. А. Спасенников // Патогенетические, клинические и фармакотерапевтические аспекты. Израиль. Изд-во Petah Tikva. 1996. -278с.
  42. , В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга. Текст. / В. В. Столярова // Экспер. и клин, фармакол. 2001. — Т.64, № 6. -С.31−33.
  43. , З.А. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. Текст. / З. А. Суслина, Ю. Я. Варакин, Н. В. Верещагин // МЕДпресс-информ. 2006. — 256с.
  44. , З.А. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги. Текст. / З. А. Суслина, Ю. Я. Варакин // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007. — Т.1, № 2. — С.22−28.
  45. , У.М. Психотропные свойства производных 3-оксипиридина Текст. / У. М. Тилекеева //Автореф. дис. канд. мед. наук. М. — 1986. -20с.
  46. , Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. Текст. / Н. М. Эммануэль // М. Изд-во Наука.- 1977. 126с.
  47. Abe, К. Selective induction of Kunitz-type protease inhibitor domain-containing amyloid precursor protein mRNA after persistent focal ischemia in rat cerebral cortex. Текст. / К. Abe, R.E. Tanzi, K. Kogure // Neurosci. Lett. -1991. V.125. — P.172−174
  48. Abel, M.S. Elevated gamma-aminobutyric acid levels attenuate the metabolic response to bilateral ischemia. Текст. / M.S. Abel, D.W. McCandless // J. Neurochemistry. 1992. — V.58. — P.740−744.
  49. Ahmad, A.S. Stimulation of prostaglandin EP2 receptors prevents NMDA-induced excitotoxicity. Текст. / A.S. Ahmad, H. Zhuang, V. Echeverria, S. Dore//Neurotrauma. -2006. -V.23, № 12. -P.l895−1903.
  50. Alicke, B. Rapid down-regulation of GABAA receptors in the gerbil hippocampus following transient cerebral ischemia. Текст. / В. Alicke, R.D. Schwartz-Bloom // J. Neurochem. 1995. — V.65. — P. 2808−2811.
  51. Allen, C.L. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. Текст. / C.L. Allen, U. Bayraktutan // International Journal of Stroke. 2009. — V.4. — P.461−470.
  52. Arumugam, T.V. Tolllike receptors in ischemia-reperfusion injury. Текст. / T.V. Arumugam, E. Okun, S.C. Tang, J. Thundyil, S.M. Taylor, T.M. Woodruff // Shock. 2009. — V.32. — P.4−16.
  53. Arimdine, M. Molecular mechanisms of glutamatedependent neurodegeneration in ischemia and traumatic brain injury. Текст. / M. Arundine, M. Tymianski // Cellular and Molecular Life Sciences. 2004. — V.61. — P.657−668.
  54. Baldwin, H.A. Attenuation by chlormethiazole administration of the rise in extracellular amino acids following focal ischaemia in the cerebral cortex of the rat. Текст. / H.A. Baldwin, J.L. Williams, M. Snares, T. Ferreira, A.J. Cross,
  55. A.R. Green // British Journal of Pharmacology. 1994. — V. l 12. — P. 188−194.
  56. Bianchi, M.T. Neurosteroids shift partial agonist activation of GABA (A) receptor channels from low- to high-efficacy gating patterns. Текст. / M.T. Bianchi, R.L. Macdonald // J. Neurosci. 2003. — V.23, № 34. — P. 1 093 410 943.
  57. Bos, L.C. Prostanoids and prostanoid receptors in signal transduction. Текст. / C.L. Bos, D.J. Richel, T. Ritsema, M.P. Peppelenbosch, H.H. Versteeg // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2004. — V.36. -P. 1187−1205
  58. Braud, S. Activation of rabbit blood platelets by anandamide through its cleavage into arachidonic acid. Текст. / S. Braud, С. Bon, L. Touqui, С. Mounier // FEBS Lett. 2000. — V.471. — P. 12−16.
  59. Broughton, B.R.S. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia. Текст. /
  60. B.R.S. Broughton, D.C. Reutens, C.G. Sobey // Stroke. 2009. — V.40. -P.331−339.
  61. Buyukuysal, R.L. Ischemia and reoxygenation of induced amino acid release and tissue damage in slices of rat corpus striatum. Текст. / R.L. Buyukuysal // Amino acids. 2004. — V.27, № 1. — P.57−67.
  62. Casagrande, S. Modulation by Zn and Cd of GABAA-receptors of rat cerebellum granule cells in culture. Текст. / S. Casagrande, L. Valle, A. Cupello, M. Robello // Eur. Biophys. J. 2003. — V.32, № 1. — P.40−46.
  63. Chan, P.H. Phospholipid degradation and cellular edema induced by free radicals in brain cortical slices. Текст. / P.H. Chan, M. Yurko, R.A. Fishman. //J. Neurochem. 1982. — V.38. — P.525−531
  64. Chemtob, S. The role of prostaglandin receptors in regulating cerebral blood flow in the perinatal period. Текст. / S. Chemtob, D.Y. Li, D. Abran, P. Hardy, K. Peri, D.R. Varma //Acta Paediatr. 1996. — V.85. — P.517−524.
  65. Chi, O.Z. Effects of GABAa receptor blockade on regional cerebral blood flow and blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia. Текст. / O.Z. Chi, C. Hunter, X. Liu, Y. Chi, H.R. Weiss // J. Neurol. Science. 2011. -V.301, № 1−2. — P. 66−70.
  66. Choi, K. Oxidative stress-induced necrotic celldeath via mitochondira-dependent burst of reactive oxygen species. Текст. / К. Choi, J. Kim, G.W. Kim, C. Choi // Current Neurovascular Research. 2009. — V.6. — P.213−222.
  67. Conti, F. GABA transporters in the mammalian cerebral cortex: localization, development and pathological implications. Текст. / F. Conti, A. Minelli, M. Melone // Brain Res. Rev. 2004. — V.45, № 3. — P. 196−212.
  68. Crestani, F. Molecular targets for the myorelaxant action of diazepam. Текст. / F. Crestani, К. Low, R. Keist, M. Mandelli, H. Mohler, U. Rudolph // Mol. Pharmacol. 2001. — V.59, № 3. — P.442−445.
  69. Crumrine, R.C. Regional cerebral metabolites, blood flow, plasma volume, and mean transit time in total cerebral ischemia in the rat. Текст. / R.C. Crumrine, J.C. Lamanna // Blood Flow Metab. 1991. — V. 11: P. 272−282.
  70. Dawson, V.L. Nitric oxide in neurodegeneration. Nitric oxide in brain development, plasticity and disease. Текст. / V.L. Dawson, T.M. Dawson // EditorAEditors. 1998. — P.215−229
  71. Drafts, B.C. Structural determinants of the pharmacological properties of the GABAA-receptor аб subunit Текст. / B.C.Drafts, J.L.Fisher // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. — V.309, № 3. — P. 1108−1115.
  72. Dempsey, R.J. Lipoxygenase metabolites of arachidonic acid and the development of ischemic cerebral oedema. Текст. / R.J. Dempsey, M.W. Roy, D.E. Cowen // Neurol. Res. 1986. — V.8. — P.53−56.
  73. Dietrich, W.D. Effects of normothermic versus mild hyperthermic forebrain ischemia in rats. Текст. / W.D. Dietrich, R. Busto, I. Valdes and Y. Loor // Blood Flow Metab. 1987. — V. 7. — P.300−308.
  74. Edvinsson, L. Pharmacological characterization of cerebral arteries in vitro. Текст. / L. Edvinsson, D.N. Krause // Brain Res. 1979. — V. 173. — P.89−97.
  75. Ekholm, A. Perturbation of cellular energy state in complete ischemia: relationship to dissipative ion fluxes. Текст. / A. Ekholm, B. Asplund, B.K. Siesjo // Brain Res. 1992. — V. 90. — P.47−53.
  76. Eleff, S.M. Sodium, ATP and intracellular pH transients during reversible compression ischemia of dog cerebrum. Текст. / S.M. Eleff, Y. Maruki, L.H. Monsein, R.J. Traystman, R.N. Bryan, R.C. Koehler // Stroke. 1991. — V. 22. -P.233−241.
  77. Feng, W. Risk of recurrent stroke, myocardial infarction, or death in hospitalized stroke patients. Текст. / W. Feng, R.M. Hendry, R.J. Adams // Neurology. 2010. — V.74, № 7. — P.588−593.
  78. Floyd, R.A. Role of oxygen free radicals in carcinogenesis and brain ischemia. Текст. / R.A. Floyd // FASEB J. 1990. — V.4. — P.2587−2597.
  79. Frahm, C. GABA neurons survive focal ischemic injury. Текст. / С. Frahm. С. Haupt, O.W. Witte // Neuroscience. 2004. — V.127, № 2. — P.341−346.
  80. Fujiwara, M. y-aminobutyric acid receptor on vascular smooth muscle of dog cerebral arteries. Текст. / M. Fujiwara, I. Muramatsu, S. Shibata // Brit. Pharmacol. 1975. — V.55. — P.561−562.
  81. Gadea, A. Glial transporters for glutamate, glycine, and GABA: II. GABA transporters. Текст. / A. Gadea, A.M. Lopez-Colome // J. Neurosci. Res. -2001. V.63, № 6. — P.461−468.
  82. Galeffi, F. Diazepam promotes ATP recovery and prevents cytochrome с release in hippocampal slices after in vitro ischemia. Текст. / F. Galeffi, S. Sinnar, R.D. Schwartz-Bloom // J. Neurochem. 2000. — V.75. — P. 1242−1249.
  83. Ginsberg, M.D. Rodent models of cerebral ischemia. Текст. / M.D. Ginsberg, R. Busto // Stroke. 1989. — V. 20. — P. 1627−1642.
  84. Goto, S. Age-assotiated, oxidatively modified proteins: a critical evaluation. Текст. / S. Goto, H. Nakamura // Age. 1997. — V.20. — P.81−89.
  85. Guo, L.J. Effects of gamma-aminobutyric acid on isolated dog cerebral arteries. Текст. / L.J. Guo, L. Qu, T.J. Lee // Yao Xue Xue Bao. 1995. — V. 30, № 8. — P.573−576.
  86. Hall, E.D. Inhibition of lipid peroxidation in central nervous system trauma and ischemia. Текст. / E.D. Hall // Journal of the Neurological Sciences. -1995. V.134. -P.79−83.
  87. Halliwell, B. Oxygen free radicals and iron in relation to biology and medicine: some problems and concepts. Текст. / В. Halliwell, J.M.C. Gutteride // Arch. Biochem. Biophys. 1986. — V.246. — P.501−514.
  88. Hamel, E. Specific cerebrovascular localization of glutamate decarboxylase activity. Текст. / E. Hamel, D.N. Krause, E. Roberts // Brain Res. 1981. — V. 223.-P. 199−204.
  89. Harata, N. Run-down of the GABAa response under experimental ischaemia in acutely dissociated CA1 pyramidal neurones of the rat. Текст. / N. Harata, J. Wu, H. Ishibashi, K. Ono, N. Akaike // J. Physiol. 1997. — V. 500. -P.673−688.
  90. Hosie, A.M. Zinc-mediated inhibition of GABA (A) receptors: descrete binding sites underlie subtype specificity. Текст. / A.M. Hosie, E.L.Dunne, R.J. Harvey, T.G. Smart // Nat.Neurosci. 2003. — V.6, № 4. — P.362−369.
  91. Im, J.Y. Cyclooxygenase-2-dependent neuronal death proceeds via superoxide anion generation. Текст. / J.Y. Im, D. Kim, S.G. Paik, P.L. Han // Free Radical Biology and Medicine. 2006. — V.41. — P.960−972.
  92. Inglefield, J.R. Postischemic inhibition of GAB A reuptake by tiagabine slows neuronal death in the gerbil hippocampus. Текст. / J.R. Inglefield, J.H. Perry, R.D. Schwarts // Hippocampus. 1995. — V.5. — P.460−468.
  93. Ishikawa, M. Inflammatory responses to ischemia and reperfusion in the cerebral microcirculation. Текст. / M. Ishikawa, J.H. Zhang, A. Nanda, D.N. Granger // Frontiers in Bioscience. 2004. — V.9. — P. 1339−1347.
  94. Johnson, P.C. Thermal model for fast simulation during magnetic resonance imaging guidance of radio frequency tumor ablation. Текст. / P.C. Johnson, G.M. Saidel//Ann. Biomed. Eng. 1980. — V.30, № 9. -P.l 152−1161.
  95. Jones, B.L. Mechanisms of anabolic androgenic steroid inhibition of mammalian e-subunit-containing GAB Ад-receptors. Текст. / B.L. Jones, P.J. Whiting, L.P. Henderson // J.Physiol. 2006. -Y.573, № 3. — P.571−593.
  96. Kaufmann, W.A. Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABAa receptor subunits within rat extended amygdale: Implications for benzodiazepine action. Текст. / W.A. Kaufmann, C. Humpel, G.F. Alheid, J. Marksteiner // Brain Res. 2003. — V.964. — P.91−99.
  97. Kanthan, R. Intracerebral human microdialysis: in vivo study of an acute focal ischemic model of the human brain. Текст. / R. Kanthan, A. Shuaib, R. Griebel, H. Miyashita // Stroke. 1995. — V.26. — P.870−873.
  98. Kolvraa, S. Acyl-CoA:glycine N-acyltransferase: organelle localization and affinity toward straight-and branched-chained acyl-CoA esters in rat liver. .
  99. Текст. / S. Kolvraa, N. Gregersen // Biochem. Med. Metab. Biol. 1986. -V.36. -P.98−105.
  100. Kopp, C. Diazepam-induced changes on sleep and the EEG spectrum in mice: role of the alpha3-GABAA receptor subtype. Текст. / С. Kopp, U. Rudolph, R. Keist, I. Tobler // Eur. J. Neurosci. 2003. — V. 17, № 10. — P.2226−2230.
  101. Krause, D.N. Specific cerebrovascular localization of GABA-related receptors and enzymes. Текст. / D.N. Krause, E. Roberts, E. Wong, P. Degener, K. Rogers // Brain Res. Bull. 1980(a). — V.5. — P. 173−177.
  102. Krause, D.N. GAB A receptors in bovine cerebral blood vessels: binding studies with 3H muscimol. Текст. / D.N. Krause, E. Wong, Ph. Degener, E. Roberts // Brain Research. 1980(b). — V. 185. — P.51−57.
  103. Kukreja, R.C. eNOS phosphorylation: a pivotal molecular switch in vasodilation and cardioprotection? Текст. / R.C. Kukreja, L. Xi // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2007. — V.42. — P.280−282.
  104. Li, J. Misoprostol, an anti-ulcer agent and PGE2 receptor agonist, protects against cerebral ischemia. Текст. / J. Li, X. Liang, Q. Wang, R.M. Breyer, L. McCullough, K. Andreasson // Neurosci. Lett. 2008. — V.438, № 2. — P.210−215.
  105. Li, H. Rapid decline of GABAa receptor subunit mRNA expression in hippocampus following transient cerebral ischemia in the gerbil. Текст. / H. Li, R.E. Siegel, R.D. Schwartz // Hippocampus. 1993. — V.3. -P.527−537.
  106. Ljunggren B. Changes in energy state and acid-base parameters of the rat brain during complete compression ischemia. Текст. / В. Ljunggren, H. Schutz, B.K. Siesjo // Brain Res. 1974. — V. 73. — P.277−289.
  107. Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons. Текст. / P. Lipton // Physiological Reviews. 1999. -V.79. — P. 1431−1568.
  108. Liu, D. Neuroprotection by the PGE2 EP2 receptor in permanent focal cerebral ischemia. Текст. / D. Liu, L. Wu, R. Breyer, M.P. Mattson, K. Andreasson // Ann. Neurol. 2005. — V.57, № 5. — P.758−761.
  109. Love, S. Oxidative stress in brain ischemia. Текст. / S. Love // Brain Pathology. 1999. — V.9. — P. 119−131.
  110. Lyden, P.D. GAB A and neuroprotection. Текст. / P.D. Lyden // Int. Rev. Neurobiol. 1997. — V.40. — P.233−258.
  111. Lyden, P.D. Combination therapy protects ischemic brain in rats. A glutamate antagonist plus a gammaaminobutyric acid agonist. Текст. / P.D. Lyden, L. Lonzo // Stroke. 1994. — V.25. — P. 189−196.
  112. Macrez, R. Stroke and the immune system: from pathophysiology to new therapeutic strategies. Текст. / R. Macrez, С. AH, O. Toutirais, M.B. Le, G. Defer, U. Dirnagl, D. Vivien // Lancet Neurology. 2011. — V. 10, № 5. — P.471 -480.
  113. Madden, K.P. Effect of gamma-aminobutyric acid modulation on neuronal ischemia in rabbits. Текст. / K.P. Madden // Stroke. 1994. — V.25. — P.2271−2274.
  114. Mainprize, T. GAB A concentrations in the striatum following repetitive cerebral ischemia. Текст. / Т. Mainprize, A. Shuaib, S. Ijaz // Neurochem. Res. 1995. — V.20. — P.957−961.
  115. Majno, G. Apoptosis, oncosis, and necrosis an overview of celldeath. Текст. / G. Majno, I. Joris // American Journal of Pathology. — 1995. — V. 146. -P.3−15.
  116. Martin, H.G.S. Blocking the deadly effects of the NMDA receptor in stroke. Текст. / H.G.S. Martin, Y.T. Wang // Cell. 2010. — V.140. — P.174−176.
  117. Mattson, M.P. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms in stroke. Текст. / M.P. Mattson, C. Culmsee, Z.F. Yu // Cell and Tissue Research. 2000. — V. 301. -P.173−187.
  118. Mattson, M.P. Roles of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in obesity, the metabolic syndrome and associated vascular and neurodegenerative disorders. Текст. / M.P. Mattson // Experimental Gerontology. 2009. -V.44. — P.625−633.
  119. Mawal, Y. R. Purification to homogeneity of mitochondrial acyl CoA: glycine N-acyltransferase from human liver. Текст. / Y.R. Mawal, I.A. Qureshi // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. — V.205. — P.1373−1379.
  120. McCord, J.M. The pathophysiologoy of superoxide: roles in inflammation and ischemia. Текст. / J.M. McCord, R.S. Roy // Can. J. Physiol. Pharmacol. -1982.-V.60.-P.1346.
  121. McCullough, L. Neuroprotective function of the PGE2 EP2-receptor in cerebral ischemia. Текст. / L. McCullough, L. Wu, N. Haughey, X. Liang, T. Hand, Q. Wang, R.M. Breyer, K. Andreasson // The Journal of Neuroscience. -2004. V.24, № 1. -P.257−268.
  122. Mehta, S.L. Molecular targets in cerebral ischemia for developing novel therapeutics. Текст. / S.L. Mehta, N. Manilas, R. Rahubir // Brain Research Reviews. 2007. — V.54. — P.34−66.
  123. Mellander, S. Functional aspects of myogenic vascular control. Текст. / S. Mellander // J. Hypertens. 1989. — V.7. — P.21−30.
  124. Mileson, В. E. Alterations in the GABA-gated chloride channel following transient forebrain ischemia in the gerbil. Текст. / B.E. Mileson, M.L. Ehrmann, R.D. Schwartz // J. Neurochem. 1992. — V.58. — P.600−607.
  125. Morisaki, N. Synthesis and metabolism of arachidonyl- and eicosapentaenoyl-CoA in rat aorta. Текст. / N. Morisaki, Y. Saito, A. Kumagai // Biochem. Biophys. Acta. 1983. — V.752. — P.301−306.
  126. Nakano, S. Ischemia-induced alterations in lipid metabolism of the gerbil cerebral cortex. 1. Changes in free fatty acid liberation. Текст. / S. Nakano, K. Kogure, K. Abe, T. Yae // J. Neurochem. 1990. — V.54. — P.1911−1916.
  127. Napoleone, P. Autoradiographic localization of the GABAa receptor agonist 3H. muscimol in rat cerebral vessels. [Текст] / P. Napoleone, S. Erdo, F. Amenta // Brain Res. 1987. — V.423. — P. 109−115.
  128. Narumiya, S. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions. Текст. / S. Narumiya, Y. Sugimoto, F. Ushikubi // Physiol. Rev. 1999. -V.79.-P.1193−1226.
  129. Nitsch, C. Preservation of GABAergic perikarya and boutons after transient ischemia in the gerbil hippocampal CA1 field. Текст. / С. Nitsch, G. Goping, I. Klatzo// Brain Res. 1989. — V.495. — P.243−252.
  130. Neumar, R.W. Molecular mechanisms of ischemic neuronal injury. Текст. / R.W. Neumar // Annals of Emergency Medicine. 2000. — V.36. — P.483−506.
  131. Olney, J.W. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Текст. / J.W. Olney, J. Labruyere, M.T. Price // Science. 1989. — V.244. — P.1360−1362.
  132. Onodera, H. GABA and benzodiazepine receptors in the gerbil brain after transient ischemia: demonstration by quantitative receptor autoradiography. Текст. / H. Onodera, G. Sata, K. Kogure // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1987. V.7. — P.82−88.
  133. Phillis, J.W. CI-966, a GABA uptake inhibitor, antagonizes ischemia-induced neuronal degeneration in the gerbil. Текст. / J.W. Phillis // Gen. Pharmacol. 1995. — V.26. — P. 1061−1064.
  134. Pluta, R. Reassessment of a new model of complete cerebral ischemia in rats. Текст. / R. Pluta, A.S. Lossinsky, M.J. Mossakowski, L. Faso, H.M. Wisniewski // Acta Neuropathol. 1991. — V. 83. — P. 1−11.
  135. Pulsinelli, W.A. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanaesthetized rat. Текст. / W.A. Pulsinelli, J.B. Brierly // Stroke. 1979. -V. 10. -P.267−272.
  136. Pulsinelli, W.A. The four-vessel occlusion rat model: method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation. Текст. / W.A. Pulsinelli, A.M. Buchan // Stroke. 1988. — V. 19. — P.913−914.
  137. Reddy, T.S. Kinetic properties of arachidonoyl-coenzyme A synthetase in rat brain microsomes. Текст. /T.S. Reddy, N.G. Bazan //Arch. Biochem. Biophys. 1983. — V.226. — P. 125−133.
  138. Reddy, D.S. Pharmacology of endogenous neuroactive steroids. Текст. / D.S. Reddy // Crit. Rev. Neurobiol. 2003. — V.15, № 3−4. — P.197−234.
  139. Rudolph, U. GABAA-receptor subtypes: dissecting their pharmacological functions. Текст. / U. Rudolph, F. Crestani, H. Mohler // Trends. Pharmacol. Sci. -2001. -V.22, № 4. P. 188−194.
  140. Seredenin, S.В. A pharmacogenetic approach to the design of new selective, anxiolytic drugs. Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs. Текст. / S.B. Seredenin, Y.A. Blednov // Edinburgh. 1995. — P.25−38.
  141. Seropian, I.M. Experimental myocardial infarction, in Experimental surgical models in the laboratory rat. Текст. / I.M. Seropian, G.E.Gonzales // Boca Raton. 2009. — P.201−204.
  142. Schwartz, R.D. Diazepam, given post-ischemia, protects selectively vulnerable neurons in rat striatum and hippocampus. Текст. / R.D. Schwartz, X. Yu, M.R. Katzman, D.M. Hayden-Hixson, J.M. Perry // J. Neurosci. 1995. — V.15. -P.529−539.
  143. Schwartz-Bloom, R.D. 7-Aminobutyric acid neurotransmission and cerebral ischemia. Текст. / R.D. Schwartz-Bloom, R. Sah // J. Neurochem. 2001. — V. 77, № 2. -P.353−371.
  144. Serra, M. Social isolation stress and neuroactive steroids. Текст. / M. Serra, E. Sanna, M.C. Mostallino, G. Biggio // Eur. Neuropsychopharmacol. 2007. -V.17, № 1. -P.l-11.
  145. Simeone, T.A. Molecular biology and ontogeny of gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors in the mammalian central nervous system. Текст. / T.A. Simeone, S.D. Donevan, J.M. Rho // J. Child. Neurol. 2003. — V.18, № 1. -P.39−48.
  146. Smith, M.-L. The density and distribution of ischemic brain injury in the rat following 2−10 min of forebrain ischaemia. Текст. / M.-L. Smith, R.N. Auer, B.K. Siessjo // Acta Neuropathol (Berl). 1984. — V.64. — P.319−332.
  147. Shuaib, A. Progressive decrease in extracellular GABA concentrations in the post-ischemic period in the striatum: a microdialysis study. Текст. / A. Shuaib,
  148. S. Ijaz, H. Miyashita, T. Mainprize, R. Kanthan // Brain Res. 1994. — V. 666. -P. 99−103.
  149. Suh, S.W. Glucose and NADPH oxidase drive neuronal superoxide formation in stroke. Текст. / S.W. Suh, B.S. Shin, H.L. Ma, M. Van Hoecke, A.M. Brennan, M.A. Yenari, R.A. Swanson // Annals of Neurology. 2008. -V.64. -P.654−663.
  150. Tecoma, E.S. GABAergic neocortical neurons are resistant to NMD A receptor-mediated injury. Текст. / E.S. Tecoma, D.W. Choi // Neurology. -1989. V.39. — P.676−682.
  151. Voronina, T.A. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative. Текст. / T.A. Voronina, S.B. Seredenin // Ann. 1st. Super. Sanita. 1988. — V.24. -P.461−466.
  152. Voronina, T.A. Present day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs. Текст. / T.A. Voronina // Neuropharmacology. 1992. -V.2. -P.51−108.
  153. Voronina, T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies. Alzheimer disease: therapeutic strategies. Текст. / Boston: Birkhauser. 1994. — P.265−269.
  154. Wardlaw, J.M. Neuroimaging in acute ischaemic stroke: insights into unanswered questions of pathophysiology. Текст. / J.M. Wardlaw // Journal of internal medicine. 2010. — V.267, № 2. — P. 172−190.
  155. Williams, T.J. Prostaglandin E2, prostaglandin I2 and the vascular changes of inflammation. Текст. / T.J. Williams // British Journal of Pharmacology. -1979. V.65, № 3. -P.517−524.
  156. Wolfe, L.S. Eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, and other derivatives of carbon-20 unsaturated fatty acids. Текст. / L. S. Wolfe // Journal of Neurochemistry. 1982. — V.38, № 1. — P. l-14.
  157. Won, S.J. Cellular and molecular pathways of ischemic neuronal death. Текст. / S.J. Won, D.Y. Kim, В.J. Gwag // Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2002. — V.35. — P.67−86.
  158. Wright, H.D. Prostanoid receptors: ontogeny and implications in vascular physiology. Текст. / H.D. Wright, D. Abran, M. Bhattacharya, X. Hou // Am. J. Physio. Regulatory Integrative Comp Physiol. 2001. — V.281. — P. 13 431 360.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!