Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Интенсивная химиотерапия с применением высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей

Диссертация: Интенсивная химиотерапия с применением высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

При тщательном мониторировании концентрации метотрексата и трансаминаз в сыворотке крови и проведении адекватной сопроводительной терапии, проявления токсичности были переносимы. Частота гепатотоксичности 3−4 степени составила 65,8%), задержка выведения метотрексата сопровождала 44,4% введений. Выраженность гематологической токсичности и других видов негематологической токсичности не превышала… Читать ещё >

Интенсивная химиотерапия с применением высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ВВЕДЕНИЕ
  • ГЛАВА 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Общая характеристика остеосаркомы
    • 1. 2. История изучения вопроса
    • 1. 3. Современное лечение детей с остеосаркомой
      • 1. 3. 1. Исследования по применению высоких доз метотрексата при остеосаркоме
      • 1. 3. 2. Исследования по лечению остеосаркомы
  • ГЛАВА 2. Характеристика наблюдаемых больных и методов их лечения
    • 2. 1. Общая характеристика наблюдаемых больных
    • 2. 2. Определение выделяемых групп
      • 2. 2. 1. Характеристика детей контрольной группы
      • 2. 2. 2. Характеристика детей контрольной группы II
      • 2. 2. 3. Характеристика детей основной группы III
    • 2. 3. Биохимический мониторинг маркеров токсичности метотрексата
    • 2. 4. Характеристика методов анализа и статистической обработки материала
  • ГЛАВА 3. Результаты лечения детей с остеосаркомой
    • 3. 1. Результаты лечения детей контрольной группы
    • 3. 2. Результаты лечения детей контрольной группы II
    • 3. 3. Результаты лечения детей основной группы III
    • 3. 4. Сравнение эффективности программ полихимиотерапии у детей наблюдаемых групп
    • 3. 5. Прогностические факторы при остеосаркоме у детей
  • ГЛАВА 4. Токсичность высокодозной химиотерапии метотрексатом
    • 4. 1. Токсичность высокодозной химиотерапии метотрексатом, включающей индуктивную (12 г/м) и консолидирующую (8г/м) химиотерапию
    • 4. 2. Токсичность индуктивной химиотерапии
    • 4. 3. Токсичность консолидирующей химиотерапии
    • 4. 4. Нарушения антиоксидантного статуса у детей при высокодозной химиотерапии метотрексатом
  • ГЛАВА 5. Обсуждение
  • ВЫВОДЫ

Актуальность темы

исследования.

В детском возрасте по данным JI.A. Дурнова (2003 г.) остеосаркома (ОС) составляет от 50% до 70% всех злокачественных опухолей костей, и занимают ведущее место в структуре заболеваемости костных сарком у детей. В США по данным клиники Мейо остеосаркома у детей составляет 5−6% всех злокачественных опухолей.

Актуальность проблемы лечения детей с остеосаркомой не теряет свою остроту на протяжении десятилетий, и в наши дни, оставаясь одной из самых важных задач детской онкологии. Остеосаркома характеризуется злокачественностью клинического течения и биологическими особенностями опухолевого процесса — ранним рецидивированисм и быстрым гематогенным метастазированием с преимущественным поражением легких. Благодаря использованию комбинированного лечения, прогноз при этом заболевании заметно улучшился. Тем не менее, около 40% больных погибают в течение первых двух лет от прогрессирования заболевания, несмотря на своевременное проведение химиотерапии. Надежду на улучшение результатов лечения дает интенсификация химиотерапии, в частности высокодозпая химиотерапия метогрексатом под защитой лейковорином.

За счет использования высоких доз метотрексата безрецидивная выживаемость составляет 70−80%, отмечена также тенденция к более частому выполнению органосохраняющих операций (Joel М., Kremer M.D., 2004). Следует отметить, чю основной проблемой, ограничивающей интенсификацию лечения, остается системная метотрексатовая токсичность и связанная с ней смертность. В этой связи становится все более актуальной проблема изучения и профилактики токсичности при высокодозной химиотерапии метотрексатом остеосаркомы у детей.

Цель работы.

Повышение выживаемости детей с остеосаркомой, путем интенсификации полихимиотерапии за счет включения высоких доз метотрексата.

Задачи работы.

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения детей с остеосаркомой в зависимости от комбинированной терапии.

2. Разработать наиболее эффективную программу лечения детей с остеосаркомой.

3. Провести детальный анализ токсичности применения высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей.

4. Изучить биохимические маркеры токсичности при проведении высокодозной химиотерапии метотрексатом остеосаркомы у детей.

5. Определить прогностические факторы, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты лечения остеосаркомы у детей.

Научная новизна исследования.

В результате проведенного исследования впервые в нашей стране оценена эффективность применения и токсичность высокодозной химиотерапии метотрексатом остеосаркомы у детей, а также влияние на возможность расширения показаний к проведению органосохраняющих операций вышеуказанного режима химиотерапии.

Научно-практическое значение работы.

В результате проведенной работы впервые в нашей стране изучена эффективность и токсичность режима ПХТ с включением высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей, отработана оптимальная методика его проведения, которая позволит улучшить результаты лечения, качество жизни у данной категории пациентов и снизить токсичность данного режима.

ВЫВОДЫ.

1. Непосредственная эффективность индуктивной ПХТ с включением высоких доз метотрексата составила (ПЭ+ЧЭ) 69,4%, по сравнению с 37,8%) в предыдущей лечебной программе.

2. В результате применения новой лечебной программы были значительно повышены 2-летняя БРВ детей с остеосаркомой в основной группе составившая 65±7,8%> по сравнению с 39,4±6,8% в контрольной группе I и 45,7±7,2% в контрольной группе II, а также 2-летняя БРВ детей как с локализованной (с 59,2±8,1%> до 92,3±5,3%), так и с диссеминироваиной стадиями (с 0% до 35,8±11,3%) и частота выполнения органосохраняющих операций (с 67,7% до 85,4%).

3. Наибольшей эффективностью при лечении детей с остеосаркомой обладает новая риск-адаптированная программа с включением высоких доз метотрексата, использованная в основной группе.

4. При тщательном мониторировании концентрации метотрексата и трансаминаз в сыворотке крови и проведении адекватной сопроводительной терапии, проявления токсичности были переносимы. Частота гепатотоксичности 3−4 степени составила 65,8%), задержка выведения метотрексата сопровождала 44,4% введений. Выраженность гематологической токсичности и других видов негематологической токсичности не превышала 1−2 степени.

5. Наиболее значимыми маркерами токсичности при проведении высокодозной химиотерапии метотрексатом следует считать концентрацию метотрексата и AJIT, ACT в сыворотке крови, уровень малонового диальдегида, а также уровень эндогенных антиоксидантов (витаминов, А и Е), и антиокислительпых ферментов (каталаза).

6. Достоверными факторами прогноза при остеосаркоме у детей следует считать: стадию заболевания (р=0,0001), интенсивность ПХТ (р=0,001), степень лечебного патоморфоза (р=0,006), концентрацию метотрексата в сыворотке крови в 4 час от начала его введения (р=0,040).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для достижения высоких результатов лечения пациентов с остеосаркомой необходимо применение риск-адаптированных интенсивных программ комбинированного лечения, включающих ПХТ с использованием высоких доз метотрексата и оперативное вмешательство в объеме радикального удаления опухоли.

2. Следует рекомендовать выполнение органосохраняющего оперативного лечения при использовании программы интенсивной ПХТ с включением высоких доз метотрексата, позволяющей свести к минимуму проведение калечащих операций, что значительно улучшает социальную адаптацию и качество жизни детей.

3. Для оценки состояния тяжести токсического действия ПХТ у детей, получающих HDMTX необходимо определять следующие биохимические маркеры: концентрацию MTX вплоть до 96 часа, AJ1T, ACT, содержание МДА, каталазы, витаминов, А и Е в сыворотке крови.

4. Применение интенсивной ПХТ с включением высоких доз метотрексата возможно только при обеспечении тщательного мониторирования концентрации метотрексата в сыворотке крови и адекватной сопроводительной терапии в клиниках, имеющих специализированные отделения для проведения интенсивных программ лечения.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В. А. Комбинированные методы лечения остеогенной саркомы у детей и перспективы их применения // Материалы II Всесоюзной конференции по детской онкологии. Душанбе, 1988. — С. 83−87.
  2. М.В. Костная патология детского возраста: (опухолевые и диспластические заболевания костей). М.: Медицина, 1968. — 496 с.
  3. М.В. Болезни костей у детей. 2 изд., доп. — М.: Медицина, 1985. — 510 с.
  4. Г. В., Дурное Л. А., Абдрахманов Ж. Детская онкологическая радиология. -Алма-Ата, 1991.- С. 54−63.
  5. В.А. Результаты клинического изучения адриамицина и карминомицина: дис.. канд. мед. наук. М., 1975. С. 89−91.
  6. Л.А. Злокачественные новообразования у детей. Душанбе, 1988. — С. 5567.
  7. Дурное Л.А.,. Злокачественные опухоли у детей / Л. А. Дурнов, Б. Д. Маликов, Ю. Д. Шойхетман. Ташкент: изд-во им. Ибн Сипы, 1991. — 77с.
  8. Л. А. Разработка методов лечения первичных злокачественных опухолей костей: дис.. д-ра. мед. наук. М., 1979. — С. 78−79.
  9. A.B. Лучевая диагностика остеогенной саркомы. Можайск: Можайск -Терра, 1995.-С. 68−240.
  10. С.Т. Сохранные операции при опухолях костей. М.: Медицина, 1984. -287с.
  11. Иванова ILM., Пашков Ю. В. Остсосаркома // Энциклопедия клинической онкологии. РЛС. Москва, 2004. — С. 739−744.
  12. С.Я., Кунин U.E., Звекоткина Л. С. и др. Темп роста метастазов костных сарком в легкие // Вопр. онкол. -1971. № 9. — С. 42−47.
  13. Н.Н. Свободная пластика костей. СПб, 1913.
  14. H.H. Лечение первичных опухолей костей: дис.. д-ра. мед. наук. -М., 1964.-С. 112−115.
  15. H.H. Лечение первичных опухолей костей. М.: Медицина. — 1968. -196 с.
  16. H.H., Еремина Л. А. Роль химиотерапии в комплексном лечении злокачественных опухолей костей // Тер. архив. 1977. — Т. XLIX. № 8. — С. 15−20.
  17. H.H., Еремина Л. А., Амирасланов А. Т. и др. Опухоли костей. М.: Медицина, 1986. — С. 77−106.
  18. Цыб А.Ф., Дурное JI.A. Лучевая диагностика и лучевая терапия злокачественных новообразований у детей // Материалы Всесоюзного симпозиума. Обнинск, 10−11 мая 1990 г. Обнинск, 1990. — С. 78−83.
  19. Aquerreta /., Aldaz A., Giraldez J. et al. Methotrexate pharmacokinetics and survival in osteosarcoma // Pediatr. Blood. Cancer. 2004. — Vol. 42. — N 1. — P. 52−58.
  20. Arkin H., Ohnuma Т., Kamen B. Multidrug resistance in a human leukemic cell line selected for resistance to trimetrexate // Cancer Res. 1989. — Vol. 49. — P. 6556−6561.
  21. Aung L., Gorlick R., Healey J. Metachronous Skeletal Osteosarcoma in Patients Treated with Adjuvant and Neoadjuvant Chemotherapy for NonmetastaticOsteosarcoma // J. Clin. One. 2003. Vol. 21. — N 2. — P. 342−348.
  22. Bacci G., Picci P., Ruggieri P., Mercuri M. et al. Primary Chemotherapy and Delayed surgery (Neoadjuvant Chemotherapy) for Osteosarcoma of the Extremities // Cancer. -1990.-Vol. 65.-P. 2539−2553.
  23. Bacci G, Briccoli A, Ferrari S. et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremity: long-term results of the Rizzoli’s 4th protocol // Eur J Cancer. 2001 Nov- 37(16):2030−9.
  24. Bacci G., Ferrari S., Bertoni F., et al. Histologic response of high-grade nonmetastatic osteosarcoma of the extremity to chemotherapy // Clin. Orthop., 2001- 386 (186−96).
  25. Bacci G., Ferrari S., Longhi A. et al. Delayed methotrexate clearance in osteosarcoma patients treated with multiagent regimens of neoadjuvant chemotherapy // Oncol. Rep. -2003.-Vol. 10.-N4.-P. 851−857.
  26. Bacci G., Briccoli A., Longhi A. et al. Treatment and outcome of recurrent osteosarcoma: Experience at Rizzoli in 235 patients initially treated with neoadjuvant chemotherapy // Acta Oncologica. 2005. — Vol. 44. — P. 748−755.
  27. Baum E., Gaynon P., Greenberg L. et al. Phase II study of cis-dichlorodiammineplatinum (II) in chilhood osteosarcoma: children’s cancer study group report//Cancer Treatm. Rep. 1979. — Vol. 63.-P. 1621−1625.
  28. Beorlegui B., Aldaz A., Ortega A. et al. Potential interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother. 2000 Sep-34 (9): 1024−7.
  29. Bertino J.A., Mini E., Sobrero A. et al. Methotrexate resistant cells as targets for selective chemotherapy//Adv. Enzyme Regul. 1986. — Vol. 24. -N 1. — P. 3−11.
  30. Bielack SS, Marina N, Ferrari S. et al. Osteosarcoma: the same old drugs or more? J Clin Oncol. 2008 Jun 20−26(18):3102−3- author reply 3104−5. Comment on: J Clin Oncol. 2005 Mar 20−23(9):2004-ll.
  31. Brostrom L., Aparisi T., Ingimarsson S. et al. Can Historical controles be used in curret clinical trials in osteosarcoma? Analysis of prognostic factors, mt. // J. Radiol. Oncol. Biol. Phys.-1980.-Vol. 6.-N2.-P. 1711−1715.
  32. Belpomme D., Pinel M.C., Lassal B. Les osteosarcomes osteogeniques. Le traitement // Concours med. 1990.-Vol. 112.-N4.-P. 335−337.4043,44,45,46,47,48,49,50,51.52,53.
  33. Cecyn K.Z., Lee J., Oguro T. et al. Use of plasma exchange in methotrexate removal in a patient with osteosarcoma and acute renal insufficiency. Am J Hematol. 2003 Mar- 72 (3): 209−11.
  34. Cortes E.P., Holland J.F., Wang J.J. Doxorubicini indisseminated osteosarcoma // JAMA.- 1972.-N221.-P. 1132−1138.
  35. Cortes E.P., Holland J.F., Wang J.J. et al Amputation and primary osteosarcoma // N. Engl. J. Med. 1974. — Vol. 291. -N 19. — P. 998−1000.
  36. Cortes E.P., Holland J.F., Glidewell O. Amputation and adriamycin in primary osteosarcoma- a 5-year report // Cancer Treat. Repts. 1978. -Vol. 62. — N 2. — P. 271 277.
  37. Crews K.R., Liu T., Rodriguez-Galindo C. et al. High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma // Cancer. -2004.-Vol. 100,-N8. -P. 1724−1733.
  38. Daw N.C., Mahmoud H.H., Meyer W.H. et al. Bone Sarcomas of the Head and Neck in Children. The St. Jude Children’s Research Hospital Experience // Cancer. 2000. — N 88.-P. 2172−2180.
  39. Daw NC, Billups CA, Rodriguez-Galindo C al. Metastatic osteosarcoma // Cancer. 2006 Jan 15−106(2):403−12.
  40. Delepine N., Alkallaf S., Cornille H. et al. Progress and stagnation in chemotherapy protocols for primary osteosarcoma // Ann. Med. Interne (Paris). 2003. — Vol. 154. — N l.-P. 12−24.
  41. Enneking W.F., Kagan A. Skip-metastases in osteosarcoma // Cancer. -1975. -Vol. 36. N 5.-P. 2192−2205.
  42. Ferrari S, Palmerini E. Adjuvant and neoadjuvant combination chemotherapy for osteogenic sarcoma // Curr. Opin. Oncol. 2007- Vol. 19. -N 4. — P. 341−346.
  43. Fliessner H.K. Analyse der orthopadichen klinic der Karl-Marx Universitait Leipzig von 1955−1967 beobachten Kno-chentumoren // Beit. Ortoped. und Traumet. 1969. — N 12. — P. 784−790.
  44. Frei E., Jaffe N., Tattersall M.H.N, et. al. New approaches to cancer chemotherapy with methotrexate //New Engl. J. Med. 1975. — Vol. 292. — P. 846.
  45. Frei E., Jaffe N., Gero M. et al. Adjuvant Chemotherapy of Osteogenic Sarcoma: Progress and Perspectives//J. Nat. Cancer Inst. -1978. Vol. 60.-N l.-P. 3−10.
  46. Friedman M.A., Carter S.K. The therapy of Osteogenic sarcoma current status and Thoughts for the future // J. Surg. Oncol. 1971. — Vol. 4. — P. 482−510.
  47. Fyfe N.J., Goldman ID. Characteristics of the vincristine induced augmentation of methotrexate uptake in Ehrlich ascites tumor cells // J. Biol. Chem. — 1974. — Vol. 248. -P. 50−67.
  48. Gebhardt M.C. Bone Tumors in children. Differential characteristics and treatment // Postgrad. Med. 1984. — Vol. 76. — N 4. — P. 87−96.
  49. Gentet JC, Brunat-Mentigny M, Demaille MC et al. Ifosfamide and etoposide in childhood osteosarcoma. A phase II study of the French Society of Paediatric Oncology // Eur J Cancer. 1997 Feb-33(2):232−7.
  50. Goldman ID. The characteristics of membrane transport of amethopterin and the naturally occurring folates // Ann. NY Acad. Sci.- 1971.- Vol. 186. P. 400−422.
  51. Goldman I.D., Matherly L.H. The cellular pharmacology of methotrexate // Pharmac. Ther. 1985. — Vol. 28. — P. 77−102.
  52. Goorin AM, Harris MB, Bernstein M et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a pediatric oncology group trial // J Clin Oncol. 2002 Jan 15−20(2):426−33.
  53. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M. et al. Pediatric Oncology Group. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651.J Clin68
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!