Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Критерии активности патологического процесса при рассеянном склерозе по результатам исследования регуляторных Т-клеток

Диссертация: Критерии активности патологического процесса при рассеянном склерозе по результатам исследования регуляторных Т-клеток
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В ЦНС происходит реактивация Т-клеток антиген-презентирующими клетками (АПК), в качестве которых выступают макрофаги и микроглия. Проникшие в ЦНС аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины (интерферону (interferony — INFy), фактор некроза опухолиа (tumor necrosis factor — TNFa), лимфотоксин и др.), что еще в большей степени… Читать ещё >

Критерии активности патологического процесса при рассеянном склерозе по результатам исследования регуляторных Т-клеток (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ТЕРМИНОВ
  • ВВЕДЕНИЕ
  • ГЛАВА 1. Обзор литературы
  • ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
    • 2. 1. 0. бщая характеристика больных
    • 2. 2. Методы исследований
    • 2. 3. Статистический анализ и обработка данных
  • ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
    • 3. 1. Исследование иммунофенотипического состава периферической крови больных РС методом проточной цитометрии
    • 3. 2. Исследование регуляторных Т-клеток
  • СБ4 СБ25ТохрЗ в периферической крови больных рассеянным склерозом
    • 3. 3. Изучение супрессорной активности регуляторных Т-клеток СБ4+СВ25+РохрЗ+ в смешанной культуре лимфоцитов
    • 3. 4. Культивирование регуляторных Т-клеток С04+СБ25+РохрЗ+
    • 3. 5. Введение аутологичных регуляторных
  • Т-клеток СЭ4+СБ25+ БохрЗ+ больным РС
  • ГЛАВА 4. Обсуждение результатов
  • ВЫВОДЫ

Рассеянный склероз (PC) — распространенное аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти неизбежно приводит на определенной стадии своего развития к инвалидизации. В настоящее время общепринятой остается теория о мультифакториальной этиологии PC, основанная на взаимодействии факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена и географических факторов) и наследственной предрасположенности [Compston A., Coles А., 2002; Гусев Е. И., Бойко А. Н., 2007].

На настоящий момент концепция патогенеза PC включает выделение начальной воспалительной фазы, сопровождающейся демиелинизацией и фазы нейродегенерации [Hemmer В. et al., 2002; Neuhaus О. et al., 2003; Torkildsen O. et al., 2008].

Как известно CD4+ и CD8+ Т-клеткам принадлежит ведущая роль в развитии демиелинизирующего процесса при PC, что подтверждается их обнаружением в очагах повреждения и изменениями их содержания в крови и ЦСЖ больных [Chitnis Т., 2007; Sospedra M., Martin R., 2005].

Как продемонстрировано на модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) ведущая роль в развитии аутоиммунного процесса при PC принадлежит популяции CD4 Т-клеток. Считается, что CD4 Т-лимфоциты первыми встречаются с антигеном и приобретают свойства эффекторных миелин-специфических клеток. Помимо этого, активированные CD4+ Т-клетки, вследствие продукции провоспалительных цитокинов, способствуют повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), обуславливая, таким образом, один из важнейших звеньев патогенеза заболевания [Delgado S., Sheremata W.A., 2006; Hemmer В. et al., 2002].

Инициация иммунопатологических механизмов, а именно активация анэргичных, неактивных CD4+ Т-клеток происходит вне ЦНС при взаимодействии соответствующего рецептора Т-клетки и аутоантигена, связанного с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГII) на антиген-презентирующих дендритных клетках, что способствует пролиферации Т-клеток [Frohman Е, М. et al., 2006]. После антиген-презентирования происходит дифференциация Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1 и 2 типа (T-helper 1 and 2 — Thl и Th2), секретирующие прои противовоспалительные цитокины соответственно. Тип Th определяется влиянием антигена, ко-стимуляции, а также цитокиновым профилем в окружающей среде [Dong С., Flavell R.A., 2000; Charo I.F., Ransohoff R., 2006]. Секреция провоспалительных цитокинов способствует активации других иммунных клеток — В-лифоцитов, макрофагов и других Т-клеток, что усиливает иммунный ответ [Yong V.W., 2002]. Кроме этого, цитокины данного профиля индуцируют экспрессию молекул адгезии.

Проникновение активированных CD4+ Т-клеток через ГЭБ в ЦНС осуществляется при участии хемокинов, молекул адгезии, протеаз и происходит в несколько этапов. На начальных этапах большее значение имеют хемокины, тогда как в дальнейшем взаимодействие различных типов молекул адгезии, экспрессирующихся, как на поверхности Т-лимфоцитов, так и на эндотелиальных клетках, способствуют миграции клеток через ГЭБ при участии матриксных метеллопротеиназ [Frohman Е.М., Racke М.К., Raine C.S., 2006].

В ЦНС происходит реактивация Т-клеток антиген-презентирующими клетками (АПК), в качестве которых выступают макрофаги и микроглия. Проникшие в ЦНС аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины (интерферону (interferony — INFy), фактор некроза опухолиа (tumor necrosis factor — TNFa), лимфотоксин и др.), что еще в большей степени индуцирует и поддерживает воспалительные реакции и усиливает нарушения проницаемости ГЭБ. Активация иммунных реакций, включая макрофаги, В-лимфоциты с продукцией антител, приводит к разрушению миелиновой оболочки. Фагоцитоз поврежденных участков миелина макрофагами осуществляется при участии цитотоксических медиаторов, таких как TNFa, активных форм кислорода, метаболитов оксида азота [Hemmer В., Archelos J.J., Hartung Н-Р., 2002].

Иммуно-воспалительные изменения и демиелинизирующее поражение сопровождаются нейродегенеративным повреждением с гибелью аксонов, которое наблюдается уже на ранних стадиях заболевания и играет ключевую роль в прогрессировании PC и развитии необратимой инвалидизации пациентов [Compston A., Coles А., 2008].

В качестве вероятной причины непосредственной деструкции аксонов при PC рассматривается экспрессия на них молекулы I класса главного комплекса гистосовместимости, что делает их уязвимыми к цитотоксическому влиянию CD8+ Т-лимфоцитов [McDole et al., 2006].

По современным представлениям, развитие аутоиммунных заболеваний связано не только с дифференцировкой, пролиферацией и активацией эффекторных клеток, но и с нарушением супрессорных механизмов, которые контролируют толерантность Ти B-лимфоцитов к аутоантигенам [Mills К.Н. et al., 2004]. Поддержание иммунной толерантности опосредуется несколькими механизмами. Один из них связан с делецией аутореактивных клонов в тимусе за счет негативной селекции (центральная толерантность), а другой — с индукцией анергии периферических клонов аутореактивных Т-лимфоцитов (периферическая толерантность) [Gotter J., Kyewski В., 2004],.

Т-клетки, обладающие способностью подавлять аутоантиген-специфическую пролиферацию и эффекторные функции аутореактивных лимфоцитов принадлежат к субпопуляции CD4+ Т-клеток [Baecher-Allan С., 2001]. При этом, ключевую роль в механизмах иммуносупрессии играют регуляторные Т-клетки с фенотипом CD4+CD25+Foxp3+ (Т per). Т per в норме составляют 5−10% от общего числа CD4+ Т-клеток в тимусе, периферической крови и лимфоидных тканях. Т per созревают в тимусе и на 3−4 день неонатального развития расселяются в кровь и периферические лимфоидные органы [Sakaguchi S. et al., 1995].

Характерными маркёрами Т per, которые позволяют идентифицировать эту небольшую субпопуляцию лимфоцитов, являются постоянная экспрессия на мембране клетки альфа-цепи рецептора интерлейкина 2 (interlekin 2 — IL-2) — CD25+ [Sanchez J., Casano J., Alvarez M.A. et al., 2004] и экспрессия продукта гена Foxp3, который кодирует их дифференцировку и функциональную активность [Hon S. et al., 2003, Fontenot J.D. et al., 2003].

T per играют важную роль в развитии различных типов иммунного ответа, включая иммунитет к аутоантигенам, трансплантатам, аллергенам, опухолям и инфекциям [Насонов Е.Л., Быковская С. Н., 2006, Takahashi Т., 1998, Shevach Е.М., 2001].

У больных аутоиммунными заболеваниями выявлено значительное снижение количества Т per и нарушение их функции. Так, дефект Т per показан у больных системной красной волчанкой [Lyssik E.Y. et al., 2007], сахарным диабетом 1 типа [Dejaco С. et al., 2006], псориазом [Sugiyama Н. et al., 2005], ревматоидным артритом [Pohlers D. et al., 2007]. В последнее время появились работы, посвященные изучению роли Т per в патогенезе рассеянного склероза [Haas J. et al., 2005, 2007; Venken К. et al., 2007,2008, 2010; Feger U. С et al., 2007].

Проведенные в настоящее время исследования показали, что имеется возможность увеличить количество Т per, выделенных из крови пациента, культивированием их в условиях ex vivo [Selvaraj R.K., Geiger T.L., 2008; Allan S.E. et al., 2008]. При этом, полученные культивированием Т per высоко стабильны, долго живущие, обладают супрессорными свойствами, неспецифичны и неиммуногенны и введение этих клеток пациенту с целью восстановления Т per в крови больного до уровня нормы может стать инструментом коррекции иммунных нарушений при аутоиммунных заболеваниях [Peters J.H. et al., 2008; Thornton A.M. el., 2010].

Проведены пилотные испытания по введению аутологичных культивированных Т per больным системной красной волчанкой [Lyssik Е. Y. et al., 2007], диабетом 1-го типа [Godebu Е., Summers-Torres D. et al., 2008], пациентам с реакции трансплантант-против хозяина после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [Корсунский И.А. и соавт., 2008; Riley J.L. et al., 2009]. При этом, получено достоверное увеличение количества Т per в периферической крови этих больных, которое коррелировало с улучшением клинических показателей и не вызывало побочных реакций у больных.

В последнее время появились работы, посвященные изучению роли Т per в патогенезе рассеянного склероза [Haas J. et al., 2005, 2007; Venken К. et al., 2007, 2008, 2010; Feger U. C. et al., 2007].

Установлено, что T per играют определенную роль в нарушении регуляторных механизмов в аутоиммунитете, приводящих к развитию и прогрессированию PC. В то же время, результаты исследований количества и функциональной активности при PC отличаются значительной разноречивостью, что обусловлено недостаточностью сопоставлений количества и функциональной активности Т per с клинической картиной заболевания. Помимо этого, в настоящее время имеются лишь единичные описания результатов культивирования Т per больных PC, а попыток использования Т per в терапевтических целях при этом заболевании не проводилось.

В связи с вышеизложенным были сформулированы цели и задачи исследования.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования является изучение роли регуляторных Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+ в патогенезе рассеянного склероза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследовать состояние клеточного иммунитета больных ремитирующим.

PC путем изучения содержания основных субпопуляций лимфоцитов фенотипы CD3+, CD4+, CD8+, CD16+56+, CD19+) на различных этапах заболевания.

2. Изучить количество регуляторных Т-клеток CD4+CD25+Foxp31 в крови больных PC в зависимости от стадии заболевания (обострение, ремиссия), длительности и тяжести его течения.

3. Изучить функциональную активность Т per у больных PC в стадии обострения и ремиссии.

4. Провести культивирование аутологичных Т per, выделенных из крови больных PC, с целью получения линий этих клеток (индукция Т per ex vivo) и сравнить их фенотипические и функциональные характеристики с нативными Т per.

5. Выполнить введение выращенных ex vivo регуляторных Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+ для коррекции иммунных нарушений у больных PC, от которых эти клетки были получены.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые исследовано количество и функциональная активность регуляторных Т-клеток CD4+CD25+Foxp3+ в крови больных PC в зависимости от стадии заболевания. При этом, установлены значимые корреляции стадии демиелинизирующего процесса с количеством Т per. Проведено культивирование аутологичных Т per путем их индукции ex vivo и доказана идентичность культивированных и нативных клеток, выделенных из крови больного. Впервые выполнено введение выращенных ex vivo аутологичных регуляторных Т-клеток с целью коррекции иммунных нарушений у больных PC. Выявлено, что введение аутологичных (собственных) Т per больным приводит к увеличению содержания циркулирующих Т per в крови и хорошо переносится пациентами, и может в дальнейшем рассматриваться как потенциальный подход к терапии этого заболевания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Результаты проведенного исследования имеют значение в плане понимания роли регуляторных механизмов в патогенезе рассеянного склероза. Полученные данные расширяют существующие представления о взаимосвязи количественного и функционального дефекта регуляторных Т-клеток в механизмах формирования иммунопатологического процесса при этом заболевании.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Снижение количества и функциональной активности Т per можно использовать как диагностический показатель наступающего обострения, а повышение их количества рассматривать как прогностический тест формирования ремиссии, что может рассматриваться как новый диагностический критерий определения активности патологического процесса при PC.

Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+Foxp3+ можно выделить из периферической крови больного и вырастить в лабораторных условиях такое количество клеток, которое может компенсировать их дефицит в организме и соответственно в дальнейшем использоваться с терапевтической целью.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Иммунофенотипическое исследование крови больных PC выявило дисбаланс CD4+ и CD8' Т-клеток за счет повышения количества CD8+ Т-клеток.

2. Выявлено снижение количества Т per в крови больных PC в целом по группе. Установлено, что в стадии обострения PC количество Т per значительно снижено, а переход в стадию ремиссии заболевания характеризуется ростом их числа.

3. Отмечено снижение функциональной активности Т per, выделенных из периферической крови больных PC, как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии заболевания.

4. Установлена обратная зависимость между количеством Т per и степенью инвалидизации и длительностью PC, что является отражением степени активности иммунопатологического процесса.

5. В результате культивирования аутологичных Т per больных количество этих клеток увеличивается в десятки раз. При этом, культивированные Т per по фенотипическим и функциональным характеристикам идентичны нативным.

Введение

выращенных ex vivo аутологичных Т per больным PC позволяет повысить уровень Т per в крови больных и не вызывает побочных эффектов.

ВЫВОДЫ.

1. Исследование иммунофенотипического состава крови больных PC выявило разнонаправленные изменения содержания CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, что является отражением активности аутоиммунного процесса при этом заболевании.

2. Установлено снижение количества регуляторных Т-клеток с фенотипическими характеристиками CD4+CD25+Foxp3+ в крови больных PC в целом по группе.

3. Выявлено, что больший количественный дефект Т per имеет место у больных в стадии обострения PC, а при переходе в стадию ремиссии число Т per возрастает.

4. Получено снижение супрессорной активности Т per больных PC как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии заболевания.

5. Установлена обратная зависимость между количеством Т per в периферической крови больных и длительностью PC, а также между количеством Т per и тяжестью течения PC, что отражает степень активности аутоиммунного процесса.

6. Показано увеличение количества Т per в 30−90 раз с помощью их индукции ex vivo. Причем, культивированные Т per имеют фенотипические и функциональные характеристики нативных Т per.

7. В результате введения выращенных ex vivo аутологичных Т per больным PC наблюдается повышение уровня Т per в крови пациентов, при этом в течение 12-месячного периода наблюдения за больными после инъекции Т per не зарегистрировано побочных эффектов.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Airas L, Saraste M, Rinta S, Elovaara I. et al. Immunoregulatory factors in multiple sclerosis patients during and after pregnancy: relevance of natural killer cells // Clin Exp Immunol 2008. — V. 151(2). — p. 235−43.
  2. Allan SE, Broady R, Gregori S, Himmel ME, Locke N, Roncarolo MG, Bacchetta R, Levings MK. CD4+ T-regulatory cells: toward therapy for human diseases // Immunol Rev. — 2008. — V. 223. p. 391−421.
  3. Allan SE, Song-Zhao GX, Abraham T, McMurchy AN. et al. Inducible reprogramming of human T cells into Treg cells by a conditionally active form of FOXP3 // Eur J Immunol. 2008. — V. 38(12). — p. 3282−9.
  4. Annunziato F, Cosmi L, Liotta F, Lazzeri E. et al. Phenotype, localization, and mechanism of suppression of CD4(+)CD25(+) human thymocytes // J Exp Med. 2002. — V. 196(3). — p. 379−87.
  5. Arpinati M., Green C., Heimfeld S. Granulocyte-colony stimulating factor mobilizes T helper 2-inducing dendritic cells // Blood. 2000. — V. 95. — p. 24 842 490.
  6. Asano M, Toda M, Sakaguchi N, Sakaguchi S. Autoimmune disease as a consequence of developmental abnormality of a T cell subpopulation // J Exp Med.- 1996. -V. 184(2).-p. 387−96.
  7. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors. II Ann Neurol. 2007. — V. 61(6). — p. 504−13.
  8. Asseman C, Mauze S, Leach MW, Coffman RL, Powrie F. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation IIJ Exp Med. 1999. — V. 190(7). — p. 995−1004.
  9. Astier AL, Hafler DA. Abnormal Trl differentiation in multiple sclerosis // J Neuroimmunol. 2007. -V. 191(1−2). — p. 70−8.
  10. Bacchetta R. et al. Defective regulatory and effector T cell functions in patients with FOXP3 mutations // J. Clin. Invest. 2006. — V. 116. — p. 1713— 1722.
  11. Baecher-Allan C, Brown JA, Freeman GJ, Hafler DA. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood // J Immunol. — 2001. V. 167(3). — p. 1245−53.
  12. Baecher-Allan C, Hafler DA. Human regulatory T cells and their role in autoimmune disease // Immunol Rev. 2006. — V. 212. — p. 203−16.
  13. Balandina A, Lecart S, Dartevelle P, Saoudi A. et al. Functional defect of regulatory CD4(+)CD25+ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis // Blood. 2005. — V. 105(2). — p. 735−41.
  14. Battaglia M. et al. Rapamycin promotes expansion of functional CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells of both healthy subjects and type 1 diabetic patients // J. Immunol. 2006. — V. 177. — p. 8338−8347.
  15. Belkaid Y, Piccirillo CA, Mendez S, Shevach EM, Sacks DL. CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity // Nature. 2002. — V. 420(6915). — p. 502−7.
  16. Bettelli E., Carrier Y., Gao W. et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells // Nature. — ji2006.-V. 441 (7090).-p. 235−238.
  17. Bettini M, Vignali D.A. Regulatory T cells and inhibitory cytokines in autoimmunity I I Curr Opin Immunol. — 2009. V. 21(6). — p. 612−8.
  18. Beyersdorf N, Gaupp S, Balbach K, Schmidt J. et al. Selective targeting of regulatory T cells with CD28 superagonists allows effective therapy ofexperimental autoimmune encephalomyelitis // J Exp Med. 2005. — V.02(3). -p. 445−55.
  19. Bonomo A, Kehn PJ, Payer E, Rizzo L. et al. Pathogenesis of post-thymectomy autoimmunity. Role of syngeneic MLR-reactive T cells // J Immunol. 1995. — V. 154(12). — p. 6602−11.
  20. Borsellino G, Kleinewietfeld M, Di Mitri D, Sternjak A. et al. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression // Blood. 2007. — V. 110(4). — p. 1225−32.
  21. Braitch M, Harikrishnan S, Robins RA, Nichols C. et al. Glucocorticoids increase CD4CD25 cell percentage and Foxp3 expression in patients with multiple sclerosis // Acta Neurol Scand. 2009. — V. 119(4). — p. 239−45.
  22. Broux B. et al. Haplotype 4 of the multiple sclerosis-associated interleukin-7 receptor alpha gene influences the frequency of recent thymic emigrants // Genes Immun. 2010. — doi:10.1038/gene.2009.106.
  23. Cepok S., Rosche B., Grummel V., Vogel F., Zhou D., Sayn J. et al. Shortlived plasma blasts are the main B cell effector subset during the course of multiple sclerosis//Brain. 2005. — V. 128.-p. 1667−1676.
  24. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation // N Engl J Med. 2006. — V. 354. — p. 610−621.
  25. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ. et al. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3 // J Exp Med. 2003. — V. 198(12). — p. 1875−86.
  26. Chitnis T. The role of CD4 T cells in the pathogenesis of multiple sclerosis // Int Rev Neurobiol. 2007. — V. 79. — p. 43−72.
  27. Collison LW, Pillai MR, Chaturvedi V, Vignali DA. Regulatory T cell suppression is potentiated by target T cells in a cell contact, IL-35- and IL-10-dependent manner // J Immunol. 2009. — V. 182(10).-p. 6121−8.
  28. Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K. et al. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function // Nature. 2007. — V. 450(7169). -p. 566−9.
  29. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis // Lancet. 2008. — V. 372. — p. 1502−17.
  30. Confavreux C, Vukusic S. The clinical epidemiology of multiple sclerosis // Neuroimaging Clin N Am. 2008. — V.18(4). — p. 589−622.
  31. Corcione A., Casazza S., Ferretti E., Giunti D., Zappia E., Pistorio A. et al. Recapitulation of B cell differentiation in the central nervous system of patients with multiple sclerosis // Proc Natl Acad Sci US A.- 2004. V. 101. — p. 1 106 411 069.
  32. Crawford MP, Yan SX, Ortega SB, et al. High prevalence of autoreactive, neuroantigen-specific CD8+ T cells in multiple sclerosis revealed by novel flow cytometic assay // Blood. 2004. — V. 103. — p. 4222−31.
  33. Darrasse-Jeze G, Deroubaix S, Mouquet H. et al. Feedback control of regulatory T cell homeostasis by dendritic cells in vivo // J Exp Med. 2009. — V. 206(9).-p. 1853−62.
  34. De Jager PL, Baecher-Allan C, Maier LM. et al. The role of the CD58 locus in multiple sclerosis // Proc Natl Acad Sci USA. 2009. — V. 106(13).-p. 52 649.
  35. Deaglio S, Dwyer KM, Gao W, Friedman D. et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression // J Exp Med. 2007. — V. 204(6). — p. 1257−65.
  36. Dejaco C, Duftner C, Grubeck-Loebenstein B, Schirmer M. Imbalance of regulatory T cells in human autoimmune diseases // Immunology. — 2006. V. 117(3).-p. 289−300.
  37. Delgado S. and Sheremata W.A. The role of CD4+ T-cells in the development of MS II Neurol Res 2006. — V. 28. — p. 245−249.
  38. Dhib-Jalbut S. Pathogenesis of myelin/oligodendrocyte damage in multiple sclerosis // Neurology. 2007. — V. 29−68(22 Suppl 3). — p. SI3−21- discussion S43−54.
  39. Dieckmann D, Bruett CH, Ploettner H, Lutz MB, Schuler G. Human CD4(+)CD25(+) regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1 -like regulatory T cells corrected. // J Exp Med.-2W2.-V. 196(2).-p. 247−53.
  40. Dieckmann D, Plottner H, Berchtold S, Berger T. et al. Ex vivo isolation and characterization of CD4(+)CD25(+) T cells with regulatory properties from human blood // J Exp Med. 2001. — V. 193(11).-p. 1303−10.
  41. Ding Q, Li XD. Neural pathway for fever generation // Neurosci Bull. -2006.-V. 22(6).-p. 350−4.
  42. Dong C, Flavell RA. Cell fate decision: T-helper 1 and 2 subsets in immune responses // Arthritis Res. 2000. — V. 2. — p. 179−188.
  43. Drakesmith H., Chain B., Beverley p. How can dendritic cells cause autoimmune disease? // Immunol. Today. 2000. — V. 21. — p. 214−217.
  44. Dutta R, Trapp BD. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis // Neurology. 2007. — V. 68(22 Suppl 3):S22−31- discussion S43−54.
  45. Ebers G. Disease evaluation in multiple sclerosis 2006 // J. Neurol. 2006. -V.253 (6).-p. 3−8.
  46. Ebers GC. Environmental factors and multiple sclerosis // Lancet Neurol -2008.-V. 7(3).-p. 268−277.
  47. Ephrem A, Chamat S, Miquel C, Fisson S. et al. Expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells by intravenous immunoglobulin: a critical factor in controlling experimental autoimmune encephalomyelitis // Blood. 2008. — V. 111(2). — p. 715−22.
  48. Fahlen L, Read S, Gorelik L, Hurst SD. et al. T cells that cannot respond to TGF-beta escape control by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells // J Exp Med. -2005. V. 201(5). — p. 737−46.
  49. Fantini MC, Becker C, Monteleone G, Pallone F. et al. Cutting edge: TGF-beta induces a regulatory phenotype in CD4+CD25- T cells through Foxp3 induction and down-regulation of Smad7. // J Immunol. 2004. — V. 172(9). — p. 5149−53.
  50. Feger U et al. HLA-G expression defines a novel regulatory T-cell subset present in human peripheral blood and sites of inflammation // Blood. 2007. -V. 110. — p.568−577.
  51. Filippi M, Rocca MA. MRI aspects of the «inflammatory phase» of multiple sclerosis I I Neurol Sci. 2003. — V. 24. Suppl 5: S275−8.
  52. Fletcher JM, Lalor SJ, Sweeney CM, Tubridy N. et al. T cells in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis // Clin Exp Immunol. -2010.-V. 162(1).-p. 1−11.
  53. Fletcher JM, Lonergan R, Costelloe L, Kinsella K. et al. CD39+Foxp3+ regulatory T Cells suppress pathogenic Thl7 cells and are impaired in multiple sclerosis // J Immunol. — 2009. — V. 183(11).-p. 7602−10.
  54. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells // Nat Immunol. 2003. — V. 4(4).-p. 330−6.
  55. Fourcade J, Sun Z, Kudela P, Janjic B. et al. Human tumor antigen-specific helper and regulatory T cells share common epitope specificity but exhibit distinct T cell repertoire // J Immunol. — 2010. — V. 184(12).-p. 6709−18.
  56. Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple sclerosis the plaque and its pathogenesis // N Engl J Med. — 2006. — V. 354. — p. 942−55.
  57. Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple sclerosis-the plaque and its pathogenesis // N Engl J Med. 2006. — V. 354(9). — p. 942−55.
  58. Fu S, Zhang N, Yopp AC, Chen D, Mao M. et al. TGF-beta induces Foxp3 + T-regulatory cells from CD4 + CD25 precursors // Am J Transplant. — 2004. -V. 4(10).-p. 1614−27.
  59. Gartner D, Hoff H, Gimsa U, Burmester GR. et al. CD25 regulatory T cells determine secondary but not primary remission in EAE: impact on long-term disease progression // JNeuroimmunol. 2006. — V. 172(1−2). — p. 73−84.
  60. Gershon RK, Kondo K. Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lymphocytes // Immunology. 1970. — V. 18(5). — p. 723−37.
  61. Gershon RK, Kondo K. Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lymphocytes // Immunology. 1970. — V. 18(5). — p. 723−37.
  62. Godebu E, Summers-Torres D, Lin MM, Baaten BJ, Bradley LM. Polyclonal adaptive regulatory CD4 cells that can reverse type I diabetes become oligoclonal long-term protective memory cells // J Immunol. — 2008. — V. 1−181(3). p. 1798−805.
  63. Gold R., Lunder F. Interleukin-17-extended features of a key player in multiple sclerosis. Am II J. Pathol. 2008. — 172 (1). — p. 8−10.
  64. Gotter J, Kyewski B. Regulating self-tolerance by deregulating gene expression // Curr Opin Immunol. — 2004. — V. 16(6). p. 741−5.
  65. Grindebacke H, Wing K, Andersson AC, Suri-Payer E. Defective suppression of Th2 cytokines by CD4CD25 regulatory T cells in birch allergies during birch pollen season // Clin Exp Allergy. 2004. — V. 34(9). — p. 1364−72.
  66. Haas J, Hug A, Viehover A, et al. Reduced suppressive effect of CD4+CD25high regulatory T cells on the T cell immune response against myelin oligodendrocyte glycoprotein in patients with multiple sclerosis // Eur J Immunol. 2005.-V. 35.-p. 3343−52.
  67. Handel A.E., Giovannono G., Ebers G.E. and Ramagopalan S.V. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis // Nat Rev Neurol -2010. -V. 6.-p. 156−166.
  68. Hara M, Kingsley CI, Niimi M, Read S. et al. IL-10 is required for regulatory T cells to mediate tolerance to alloantigens in vivo // J Immunol. -2001.-V. 15. 166(6).-p. 3789−96.
  69. Hemmer B., Archelos J.J. and Hartung H.P. New concepts in the immunopathogenesis of multiple sclerosis // Nat Rev Neurosci. 2002. — V. 3. -p. 291−301.
  70. Hoffmann, P. et al. Large scale in vitro expansion of polyclonal human CD4+CD25high regulatory T cells II Blood. 2004. — V. 104. — p. 895−903.
  71. Hofsretter H.H. et al. Ibrahim S.M., Koczan D. et al. Therapeutic efficacy of IL-17 neutralization in murine experimental autoimmune encephalomyelitis // Cell Immunol.- 2005.-V. 237 (2).-p. 123−130.
  72. Hofstetter H.H., Gold R., Hartung H-P. Th 17 cells in MS and experimental autoimmune encephalomyelitis // Int. MS J. 2009. — V. 16. — p. 12−18.
  73. Hohlfeld R, Kerschensteiner M, Meinl E. Dual role of inflammation in CNS disease II Neurology. 2007. -V. 68(22 Suppl 3):S58−63- discussion S91−6.
  74. Hohlfeld R, Wekerle H. Immunological update on multiple sclerosis // Curr Opin Neurol- 2001. -V. 14(3).-p. 299−304.
  75. Hori S, Takahashi T, Sakaguchi S. Control of autoimmunity by naturally arising regulatory CD4+ T cells II Adv Immunol. 2003. — V. 81. — p. 331 -71.
  76. Huan J. Decreased FOXP3 levels in multiple sclerosis patients // J N euros ci Res. 2005. — V. 81. — p. 45−52.
  77. Hug A. et al. Thymic export function and T cell homeostasis in patients with relapsing remitting multiple sclerosis // J. Immunol. 2003. — V. 171. — p. 432 437.
  78. Huseby ES, Liggitt D, Brabb T, Schnabel B, Ohlen C, Goverman J. A pathogenic role for myelin-specific CD8(+) T cells in a model for multiple sclerosis // J Exp Med. 2001. — V. 194.-p. 669−76.
  79. Izcue A, Coombes JL, Powrie F. Regulatory lymphocytes and intestinal inflammation // Annu Rev Immunol. 2009. — V. 27. — p. 313−38.
  80. Jian H, Shen X, Liu I, Semenov M, He X, Wang XF. Smad3-dependent nuclear translocation of beta-catenin is required for TGF-betal-induced proliferation of bone marrow-derived adult human mesenchymal stem cells // Genes Dev. 2006. — V.20(6). — p. 666−74.
  81. Jiang S, Lechler RI, He XS, Huang JF. Regulatory T cells and transplantation tolerance // Hum Immunol. 2006. — V. 67(10). — p. 765−76.
  82. Joetham A, Takeda K, Taube C, Miyahara N. et al. Naturally occurring lung CD4(+)CD25(+) T cell regulation of airway allergic responses depends on IL-10 induction of TGF-beta // J Immunol. 2007. — V. 178(3).-p. 1433−42.
  83. Jonuleit H, Schmitt E, Kakirman H, Stassen M, Knop J, Enk AH. Infectious tolerance: human CD25(+) regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4(+) T helper cells // J Exp Med. 2002. — V. 196(2). — p. 25 560.
  84. Jonuleit H, Schmitt E, Stassen M, Tuettenberg A. et al. Identification and functional characterization of human CD4(+)CD25(+) T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood // J Exp Med. 2001. — V. 193(11). — p. 1285−94.
  85. Juszczak M, Glabiriski A. Thl7 cells in the pathogenesis of multiple sclerosis // PostepyHigMedDosw.- 2009. V. 63. — p. 492−501.
  86. Kantarci O, Wingerchuk D. Epidemiology and natural history of multiple sclerosis: new insights // Curr.Opin.Neurol. 2006. — V. 19(3). — p. 248−254.
  87. Karandikar NJ, Vanderlugt CL, Walunas TL, Miller SD. et al. CTLA-4: a negative regulator of autoimmune disease // J Exp Med. 1996. — V. 184(2). — p. 783−8.
  88. Kerschensteiner M, Misgeld T. Cellular imaging in the nervous system // Dtsch Med Wochenschr. 2007. — V. 132(47). — p. 2529−33.
  89. Kingsley CI, Karim M, Bushell AR, Wood KJ. CD25+CD4+ regulatory T cells prevent graft rejection: CTLA-4- and IL-10-dependent immunoregulation of alloresponses // J Immunol. — 2002. V. 168(3).-p. 1080−6.
  90. Kohm AP, Carpentier PA, Miller SD. Regulation of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) by CD4+CD25+ regulatory T cells // Novartis Found Symp. 2003. — V. 252. — p. 45−52- discussion 52−4, 106−14.
  91. Korn T, Anderson AC, Bettelli E, Oukka M. The dynamics of effector T cells and Foxp3+ regulatory T cells in the promotion and regulation of autoimmune encephalomyelitis // J Neuroimmunol. 2007. — V. 191(1−2). — p. 51−60.
  92. Korn T, Mitsdoerffer M, Croxford AL. et al. IL-6 controls Thl7 immunity in vivo by inhibiting the conversion of conventional T cells into Foxp3+ regulatory T cells // Proc Nad Acad Sci USA.- 2008. V. 105(47).-p. 18 460−5.
  93. Kulkarni AB, Karlsson S. Transforming growth factor-beta 1 knockout mice. A mutation in one cytokine gene causes a dramatic inflammatory disease // Am J Pathol.- 1993. -V. 143(1).-p. 3−9.
  94. Kutzelnigg A, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis // Brain. 2005. — V. 128(Pt 11). — p. 2705−2712.
  95. Lassmann, H., Brack, W. and Lucchinetti, C.F. ().The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. Brain Pathol. 2007. — 17: 210−218.
  96. Levings MK, Bacchetta R, Schulz U, Roncarolo MG. The role of IL-10 and TGF-beta in the differentiation and effector function of T regulatory cells // Int Arch Allergy Immunol. 2002 Dec-129(4):263−76.
  97. Li MO, Wan YY, Flavell RA. T cell-produced transforming growth factor-beta 1 controls T cell tolerance and regulates Thl- and Thl7-cell differentiation // Immunity. 2007. -V. 26(5). — p. 579−91.
  98. Ling EM, Smith T, Nguyen XD, Pridgeon C. et al. Relation of CD4+CD25+ regulatory T-cell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease // Lancet. 2004. — V. 21−363(9409). — p. 60 815.
  99. Lock C, Hermans G, Pedotti R, et al. Gene microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis // Nat Med. 2002. — V. 8. — p. 500−8.
  100. Lu L, Zhou X, Wang J, Zheng SG, Horwitz DA. Characterization of protective human CD4CD25 FOXP3 regulatory T cells generated with IL-2, TGF-P and retinoic acid // PLoS One. 2010. — V. 5(12). — p. el5150.
  101. Luhder F, Hoglund P, Allison JP, Benoist C. et al. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) regulates the unfolding of autoimmune diabetes // J Exp Med.- 1998.-V. 187(3).-p. 427−32.
  102. Lyssuk EY, Torgashina AV, Soloviev SK, Nassonov EL. Reduced number and function of CD4+CD25highFoxP3+ regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus // Adv Exp Med Biol. 2007. — V. 601. — p. 113−9.1.l
  103. Marie JC, Liggitt D, Rudensky AY. Cellular mechanisms of fatal early-onset autoimmunity in mice with the T cell-specific targeting of transforming growth factor-beta receptor II Immunity. 2006. — V. 25(3). — p. 441−54.
  104. Martinez-Forero I, Garcia-Munoz R, Martinez-Pasamar S, Inoges S. et al. IL-10 suppressor activity and ex vivo Trl cell function are impaired in multiple sclerosis II Eur J Immunol. 2008. — V. 38(2). — p. 576−86.
  105. Matejuk A, Dwyer J, Hopke C, Vandenbark AA. et al. Opposing roles for TGF-betal and TGF-beta3 isoforms in experimental autoimmune encephalomyelitis // Cytokine. 2004. — V. 25(2). — p. 45−51.
  106. Matsumoto Y, Sakuma H, Kohyama K, Park IK. Paralysis of CD4(+)CD25(+) regulatory T cell response in chronic autoimmune encephalomyelitis // JNeuroimmunol. 2007. — V. 187(1−2). — p. 44−54.
  107. McDole J, Johnson A. J, and Pirko I. The role of CD8+ T-cells in lesion formation and axonal dysfunction in multiple sclerosis // Neurol Res. 2006. — V. 28.-p. 256−261.
  108. McDonald WI, Compston A, Edan G et al. Recommended diagnostic criateria for multiple sclerosis: guidelines for the International Panel on duagnosis of multiple sclerosis // Ann Neurol. — 2001. — V. 50. — p. 121−7.
  109. McGeachy MJ, Stephens LA, Anderton SM. Natural recovery and protection from autoimmune encephalomyelitis: contribution of CD4+CD25+ regulatory cells within the central nervous system // J Immunol. 2005. — V. 175(5). — p. 3025−32.
  110. McGuirk P, Mills KH. Pathogen-specific regulatory T cells provoke a shift in the Thl/Th2 paradigm in immunity to infectious diseases // Trends Immunol. — 2002.-V. 23(9).-p. 450−5.
  111. Miller A, Eninia G, Metra M, Platkais A, Kukaine R. Adhesive molecules as immunologic markers of activity of multiple sclerosis // Zh Nevrol Psikhiatr Im S SKorsakova. -2003. -V. 103(1). p. 35−8.
  112. Mills KH. Regulatory T cells: friend or foe in immunity to infection? // Nat Rev Immunol.- 2004. -V. 4(11). p. 841−55.
  113. Miossec P. Interleukin-17 in fashion, at last: ten years after its description, its cellular source has been identified // Arthr Rheum. — 2007. V. 56. — p. 21 115.
  114. Mosser DM, Zhang X. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine II Immunol Rev. 2008. -V. 226. — p. 205−18.
  115. Nakamura K., Kitani A., Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta // J. Exp. Med. 2001. — V. 194. -p. 629−644.
  116. Neuhaus O., Archelos J.J., Hartung H-P. Immunomodulation in multiple sclerosis: from immunosuppression to neuroprotection // TRENDS Pharmacol. Sci. -2003.- V. 24 (3). — p. 131−138.
  117. Noseworthy JH, et al. Multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. 2000. — V. 343(13).-p. 938−952.
  118. Ochoa-Reparaz J, Riccardi C, Rynda A, Jun S. et al. Regulatory T cell vaccination without autoantigen protects against experimental autoimmune encephalomyelitis // J Immunol. — 2007. — V. 178(3).-p. 1791−9.
  119. O’Connor RA, Malpass KH, Anderton SM. -The inflamed central nervous system drives the activation and rapid proliferation of Foxp3+ regulatory T cells // J Immunol 2007. — V. 179(2). — p. 958−66.
  120. O’Neill DW. Dendritic cells and T cells in immunotherapy // J Drugs Dermatol- 2010. -V. 9(11).-p. 1383−92.
  121. Pagani E, Rocca MA, Gallo A. et al. Regional brain atrophy evolves differently in patients with multiple sclerosis according to clinical phenotype // AJNR Am JNeuroradiol. ~ 2005. V. — p. 26(2):341−6.
  122. Paul WE, Seder RA. Lymphocyte responses and cytokines I I Cell 1994. -V. 28- 76(2).-p. 241−51.
  123. Paust S, Lu L, McCarty N, Cantor H. Engagement of B7 on effector T cells by regulatory T cells prevents autoimmune disease // Proc Natl Acad Sci U S A. -2004.-V. 101(28).-p. 10 398−403.
  124. Perrin PJ, Maldonado JH, Davis TA, June CH. et al. CTLA-4 blockade enhances clinical disease and cytokine production during experimental allergic encephalomyelitis // J Immunol 1996.-V. 157(4).-p. 1333−6.
  125. Peters JH, Hilbrands LB, Koenen HJ, Joosten I. Ex vivo generation of human alloantigen-specific regulatory T cells from CD4(pos)CD25(high) T cells for immunotherapy // PLoS One. 2008. — V. 3(5). — p. e2233.
  126. Peters JH, Preijers FW, Woestenenk R. et al. Clinical grade Treg: GMP isolation, improvement of purity by CD 127 Depletion, Treg expansion, and Treg cryopreservation // PLoS One. 2008. — V. 3(9). — p. e3161.
  127. Peterson P, Org T, Rebane A. Transcriptional regulation by AIRE: molecular mechanisms of central tolerance // Nat Rev Immunol — 2008. V. 8(12).-p. 948−57.
  128. Piccirillo CA, Shevach EM. Naturally-occurring CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: central players in the arena of peripheral tolerance // Semin Immunol- 2004.-V. 16(2).-p. 81−8.
  129. Pohlers D, Beyer A, Koczan D, Wilhelm T. et al. Constitutive upregulation of the transforming growth factor-beta pathway in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts // Arthritis Res Ther. 2007. — V. 9(3). — p. R59.
  130. Poser CM., Paty D.W., Scheinberg L.C. et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols // Ann. Neurol. 1983. — V. 13.-p. 227−231.
  131. Probst-Kepper M, Kroger A, Garritsen HS, Buer J. Perspectives on Regulatory T Cell Therapies // Transfus Med Hemother. 2009. — V. 36(5). — p. 302−308.
  132. Ramagopalan S.V., Dyment D.A. and Ebers G.C. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis // Trends Neurosci. 2009. — V. 649. -p. 1−8.
  133. Ramsdell F, Ziegler SF. Transcription factors in autoimmunity // Curr Opin Immunol. 2003. — V. 15(6). — p. 718−24.
  134. Riley JL, June CH, Blazar BR. Human T regulatory cell therapy: take a billion or so and call me in the morning // Immunity. — 2009. V. 30(5). — p. 65 665.
  135. Romagnani S. Human Thl7 cells // Arthr Res Ther. 2008. — V. 10. — p. 206.
  136. Roncarolo MG, Battaglia M, Gregori S. The role of interleukin 10 in the control of autoimmunity // J Autoimmun. — 2003. V. 20(4). — p. 269−72.
  137. Royal W., Ill et al. Peripheral blood regulatory T cell measurements correlate with serum vitamin D levels in patients with multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 2009. — V. 213. — p. 135−141.
  138. Sadlack B, Merz H, Schorle H, Schimpl A, Feller AC, Horak I. Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene // Cell. — 1993. -Y. 75(2).-p. 253−61.
  139. Saresella M, Marventano I, Longhi R, Lissoni F. et al. CD4+CD25+FoxP3+PDl- regulatory T cells in acute and stable relapsing-remitting multiple sclerosis and their modulation by therapy // FASEB J. — 2008. -V. 22(10).-p. 3500−8.
  140. Saurav Brahmachari and Kalipada Pahan. Myelin Basic Protein Priming Reduces the Expression of Foxp3 in T Cells via Nitric Oxide // J Immunol. -2010. V. 184. -p. 1799−1809.
  141. Selvaraj RK, Geiger TL. Mitigation of experimental allergic encephalomyelitis by TGF-beta induced Foxp3+ regulatory T lymphocytes through the induction of anergy and infectious tolerance // J Immunol. — 2008. — V. 180(5).-p. 2830−8.
  142. Shevach EM, McHugh RS, Thornton AM, Piccirillo C. et al. Control of autoimmunity by regulatory T cells // Adv Exp Med Biol. 2001. — V. 490. — p. 21−32.
  143. Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S. et al. Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease // Nature. 1992. — V. 359(6397). — p. 693−9.
  144. Smolders, J. et al. Vitamin D status is positively correlated with regulatory T cell function in patients with multiple sclerosis // PLoS. 2009. — V. One 4. — p. e6635.
  145. Sospedra M. and Martin R. Immunology of multiple sclerosis // Annu Rev Immunol- 2005.-V. 23. p. 683−747.
  146. Stadelmann C, Albert M, Wegner C, Brack W. Cortical pathology in multiple sclerosis // Curr Opin Neurol. 2008. — V. 21(3). — p. 229−34.
  147. Sugiyama H, Gyulai R, Toichi E, Garaczi E. et al. Dysfunctional blood and target tissue CD4+CD25high regulatory T cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T cell proliferation // J Immunol. -2005.-V. 174(1).-p. 164−73.
  148. Takahashi T, Tagami T, Yamazaki S, Uede T. et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 // J Exp Med. 2000. -V. 192(2).-p. 303−10.
  149. Thewissen M, and Stinissen P, New concepts on the pathogenesis of autoimmune diseases: a role for immune homeostasis, immunoregulation, and immunosenescence // Crit. Rev. Immunol. — 2008. V. 28. — p. 363−376.
  150. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP. et al. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 // Immunity. 1995. — V. 3(5).-p. 541−7.
  151. Toda A, Piccirillo CA. Development and function of naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells // JLeukoc Biol. 2006. — V. 80(3). — p. 458−70.
  152. Torkildsen O., Nyland H., Myrmel H., Myhr K.M. Epstein-Barr virus reactivation and multiple sclerosis // Eur. J. Neurol. 2008. — V. 15 (1). — p. 106 108.
  153. Tremlett H, Yousefi M, Devonshire V, Rieckmann P, Zhao Y Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time // Neurology. — 2009.-V. 73(20).-p. 1616−23.
  154. Ubogu EE, Cossoy MB, Ransohoff RM. The expression and function of chemokines involved in CNS inflammation // Trends Pharmacol Sci. 2006. — V, 27.-p. 48−55.
  155. Vandenbark AA, Abulafia-Lapid R. Autologous T-cell vaccination for multiple sclerosis: a perspective on progress // BioDrugs. 2008. — V. 22(4). — p. 265−73.
  156. Venken K, Hellings N, Liblau R, Stinissen P. Disturbed regulatory T cell homeostasis in multiple sclerosis // Trends Mol Med. 2010. — V. 16(2). — p. 5868.
  157. Venken K, Thewissen M, Hellings N, Somers V. et al. A CFSE based assay for measuring CD4+CD25+ regulatory T cell mediated suppression of autoantigen specific and polyclonal T cell responses // J Immunol Methods. 2007. -V. 322(1−2).-p. 1−11.
  158. Verhagen J, Akdis M, Traidl-Hoffmann C, Schmid-Grendelmeier P. et al. Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin // J Allergy Clin Immunol. 2006. — V. 117(1). — p. 176−83.
  159. Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis // J Exp Med. 2004. — V. 199.-p. 971−9.
  160. Vignali DA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work // Nat Rev Immunol. 2008. — V. 8(7). — p. 523−32.
  161. Walker MR, Kasprowicz DJ, Gersuk VH, Benard A. et al. Induction of FoxP3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25-T cells IIJ Clin Invest. 2003. — V. 112(9). — p. 1437−43.
  162. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A. et al. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4 // Science. 1995. — V. 270(5238). — p. 985−8.
  163. Weaver CT, Hatton RD, Mangan PR, Harrington LE. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annu Rev Immunol. ~ 2007.-V. 25.-p. 821−52.
  164. Wilkins A, Scolding N. Protecting axons in multiple sclerosis // Mult Scler. 2008. — V. 14(8).-p. 1013−25.
  165. Wraith DC, Nicolson KS, Whitley NT. Regulatory CD4+ T cells and the control of autoimmune disease // Curr Opin Immunol. 2004. — V.16(6). — p. 695−701.
  166. Xu YQ, Gao YD, Yang J, Guo W. A defect of CD4+CD25+ regulatory T cells in inducing interleukin-10 production from CD4+ T cells under CD46 costimulation in asthma patients // J Asthma. — 2010. V. 47(4). — p. 367−73.
  167. Xystrakis E, Boswell SE, Hawrylowicz CM. T regulatory cells and the control of allergic disease // Expert Opin Biol Ther. 2006. — V. 6(2). — p. 12 133.
  168. Yong V.W. Differential mechanisms of action of interferon-p and glatiramer acetate in MS II Neurology. 2002. — V. 59. — p. 802−808.
  169. Zang YC, Li S, Rivera VM, et al. Increased CD8+ cytotoxic T cell responses to myelin basic protein in multiple sclerosis // J Immunol. 2004. — V. 172. — p. 5120−7.
  170. Zhang X, Reddy J, Ochi H, Frenkel D. et al. Recovery from experimental allergic encephalomyelitis is TGF-beta dependent and associated with increases in CD4+LAP+ and CD4+CD25+ T cells // Int Immunol. 2006. — V. 18(4). — p. 495−503.
  171. , M. В lymphocytes—chief players and therapeutic targets in autoimmune diseases/У Front Biosci. 2008.-V. 13.-p. 4852−4861.
  172. A.A., Быковская С. Ю., Пашков Е. П., Быков А. С. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний // Вести РАМН. 2006. — № 9−10. — с. 24−9
  173. Е.И. Рассеянный склероз/ Е. И. Гусев, T.JI. Демина, А. Н. Бойко — М.: Нефть и газ, 1997. 463 с. 41 .Гусев Е. И. Рассеянный склероз: от изучения патогенеза к новым методам лечения/ Е. И. Гусев, А. Н. Бойко. М ., — 2001. С. 19−55.
  174. Е.И., Бойко А. Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия // Журн неврол u ncuxuam. — 2007. (Спец. выпуск «Рассеянный склероз») № 4.-с. 4−13.
  175. Е.И., Бойко А. Н., Завалишин И. А. Эпидемиологическое исследование рассеянного склероза. Методические рекомендации МЗ РФ№ 2003/82, Москва 2003, 80с.
  176. Е.И., Завалишин И. А., Бойко А. Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания М: Миклош, 2004. 540 с.
  177. И.А., Головкин В. И. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики.- М., 2000. 637 с.
  178. И. А. Завалишин, А. В. Переседова. Современные представления о патогенезе и лечении рассеянного склероза // Атмосфера. Нервные болезни. -2005.-№ 2.-с. 11−16.
  179. О.А. и др. Рассеянный склероз / О. А. Кичерова, Л. И. Рейхерт, С. М. Быченко. Тюмень: Сити-пресс. -2007. — 151с.
  180. И.А., Румянцев А. Г., Быковская С. Н. Роль регуляторных Т-клеток CD4+CD25+ и мезенхимальных стволовых клеток костного мозгав подавлении реакции трансплантат против хозяина // Онкогематология. — 2008.-№ 3.-с. 45−51.
  181. Ю. А., Завалишин И. А., Меркулова Д. М. Роль аксонопатии в механизмах развития демиелинизирующих процессов в центральной и периферической нервной системе // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2007. — № 3. — с. 26−30.
  182. Е.Л., Быковская С. Н. Т-регуляторные клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях // Вестн РАМН. 2006. — № 9−10.-с. 74−82.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!