Актуальность темы
.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся нарушением систолической и/или диастолической функций миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения (Ольбинская Л.И. 2002). ХСН является наиболее частым и серьезным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний (Чазов Е.И., 2000, Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., 2003, Bristow MR. Levy Е. 2004). Смертность в течение года больных с ХСН, несмотря на внедрение новых методов лечения, остается высокой. При I ФК она составляет 10%. при II — около 20%. при IIIоколо 40% и при IV ФК достигает 66% (Ю.Н. Беленков. В. Ю. Мареев. 2003). Течение ХСН имеет волнообразный характер — со сменой относительно благополучных периодов с характерной стабильностью симптомов или их медленным прогрессированием на стремительно развивающуюся острую декомпенсацию клинического состояния пациентов, приводящую в итоге к их неотложной госпитализации (Ю.Н. Беленков. В. Ю. Мареев и соавт. 2005 г.).
Нейрогормональная система регуляции кровообращения включает в себя «семейство» натрийуретических пептидов. ренин-ангиотензин-альдостероновую. симпато-адренаповую системы и другие активные вещества. В физиологии термин «семейство» натрийуретических пептидов (НУП) включает в себя неактивные N-фрагменты мозгового натрийуретического пептида (МНП) и предсердного натрийуретического пептида (ПНП). активные МНП и ПНП, и два С-типа натрийуретических пептидов (СНП). Иногда в эту же группу относят гуанилин и урогуанилин. выделенные из желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях в основном фигурируют N-МНП (N-BNP). МПН (BNP). ПНП (ANP). Источником ПНП являются предсердия (в гораздо меньшей степени — желудочки сердца), МНП — в основном желудочки сердца, СНП — ткань мозга и эндотелий сосудов.
Wilkins и соавт. 1997). В большинстве работ, посвященных использованию НУП для диагностических или прогностических целей хронической сердечной недостаточности. В-тип оказался более значимым. Это связано с тем, что B-тип секретируется в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард, в то время как A-тип оказывается «непрямым» маркером. Имеются данные, указывающие на то, что пептиды B-типа более точно отражают миокардиальное напряжение в стенке JDK (Hall С. 2001). Основным стимулом к повышенной секреции МНП и ПНП является объемная перегрузка предсердий (Globits S. 1998) и повышение напряжения миокарда.
Натрийуретические пептиды являются физиологическими антагонистами РААС. Повышение плазменной активности ренина и концентрации апьдостерона вызывает ремоделироваиие левого желудочка, накопление фиброзной ткани в миокарде под влиянием ангиотензина II и развитие систолической и диастолической дисфункций, которые служат ведущей причиной сердечной недостаточности почти у половины пациентов (Гиляревский С.Р. и соавт. 1997. 2001) Высокий уровень этих гормонов значительно связан с повышенной смертностью и заболеваемостью (Cohn J.N. и соавт. 1984; Swedberg К. и соват. 1990: Francis G.S. и соавт. 1993: Ishii J. и соавт. 2002: Latini R. и соавт., 2004).
Нейрогуморальные маркеры ХСН (ренин, альдостерон. норадреналин. эндотелии-1. цитокины) имеют определенное прогностическое значение при ХСН. Однако большие межиндивидуальные различия, неуточненный диапазон их значений для каждой из стадий ХСН, значимая суточная вариабельность, нестабильность в крови после забора, требующая специальной обработки полученных образцов, сложность методик их определения делают названные нейрогуморальные маркеры малоподходящими для рутинного использования в клинике.
НУП лишены вышеуказанных недостатков, но они недостаточно изучены при декомпенсации ХСН. Внедрение в клиническую практику определения мозгового натрийуретического пептида в плазме позволит не только улучшить диагностику хронической сердечной недостаточности, но и поставить вопрос о возможностях применения этого биомаркера для контроля клинического состояния пациентов и эффективности лечения.
Цель исследования.
Изучить клинико-фармакологические аспекты уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности для оценки эффективности фармакотерапии.
Задачи исследования.
1. Изучить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности.
2. Оценить возможность использования уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме для оценки эффективности и безопасности применения эналаприлата при декомпенсации хронической сердечной недостаточности.
3. Сопоставить изменения уровней мозгового натрийуретического пептида, ренина и альдостерона в плазме на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности.
4. Изучить влияние генетического полиморфизма альдостеронсинтазы (СУР1 /В2) Т344С на динамику уровня мозгового натрийуретического пептида, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гемодинамические показатели на фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности.
Научная новизна.
Впервые изучена динамика уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме на фоне проведения фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Продемонстрировано, что наблюдаемое снижение уровня пептида в первые 48 часов терапии, соответствует положительной клинической динамике и позволяет оценить эффективность комплексной терапии ХСН и прогнозировать сердечные события. Показано, что МНП является чувствительным маркером даже при незначительных гемодинамических сдвигах, однако степень повышения МНП при поступлении в стационар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН.
Впервые изучена эффективность и безопасность применения внутривенно эналаприлата у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией. осложненной хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации. Продемонстрировано отсутствие негативного влияния эналарилата на функцию почек и безопасность его комбинированного применения с петлевыми и тиазидными диуретиками.
Впервые проведено сопоставление уровня МНП, плазменной активности ренина и концентрации альдостерона у больных при декомпенсации ХСН. Показано, что более значительное снижение МНП происходит у больных с нормальным, субнормальным уровнем активности ренина и с нормальной концентрацией альдостерона при декомпенсации ХСН.
Впервые исследована активность гена альдостеронсинтазы (СУР11В2) Т344С при декомпенсации ХСН и сопоставлена с уровнем значений МНП. Показана высокая активность гена альдостеронсинтазы (СУР11В2) Т344С в группе больных с 7 Т генотипом и менее выраженное снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН у этих больных.
Практическая значимость.
Показано, что определение уровня МНП в плазме у больных с декомпенсацией ХСН может быть использовано с диагностической целью при поступлении в стационар и через 48 часов для оценки эффективности фармакотерапии и прогноза сердечных событий.
Снижение МНП. в течение первых дней лечения, указывает на адекватность проводимой терапии даже при отсутствии клинического улучшения.
Применение внутривенной формы эналаприла (эналаприлата) при декомпенсации ХСН является безопасным и эффективным средством терапий у пациентов с явлениями ЛЖ недостаточности.
Установлено, что наибольшее снижение МНП при лечении декомпенсации ХСН (на 5%) наблюдалось у пациентов с генотипом СС, менее всего снижение МНП было у больных с генотипом ТТ (на 32%).
Внедрение в практику.
Определение уровня значений мозгового натрийуретического пептида используется в лечебно-диагностической работе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М. Сеченова и в практической деятельности ГКБ № 23 им. «Медсантруд».
Публикации и апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ: одна статья в журнале «Сердечная недостаточность». 3 тезиса в материалах ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, 1 тезис в материалах международного симпозиума «Человек и лекарство».
Материалы диссертации доложены и обсуждены на V, VI конференции «Общества специалистов по сердечной недостаточности» (Москва 2004, 2005). итоговой научной конференции института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП, на совместной научной конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М Сеченова, филиала «Клиническая фармакология» государственного учреждения научного центра биомедицинских технологий РАМН 13 декабря 2006 года.
Структура и объем диссертации
.
Диссертация изложена в 3 главах на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 11 рисунками. Библиография включает 123 источника, из них — 13 на русском языке и — 110 на иностранных языках.
Выводы.
1. Уровень МНП при декомпенсации ХСН характеризуется большим разбросом значений — 917 (526−1325) пг/мл. который не связан с основными гемодинамическими. клиническими или демографическими показателями. Исходный уровень МНП не прогнозирует длительность лечения декомпенсации ХСН.
2. Степень повышения МНП при поступлении в стационар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН: отмечены недостоверные различия в уровне МНП в плазме между пациентами с III и IV ФК ХСН — 727 (268:1284) пг/мл и 1030 (668:1350) пг/мл, р=0,42.
3. Снижение уровня МНП в среднем на 33% (-48%:-14%) в течение первых 2−3 дней лечения имеет благоприятное прогностическое значение для оценки эффективности фармакотерапии.
4. Среднее значение МНП достоверно различается в группах больных с ФВ ЛЖ более и менее 40% (295 и 1035 пг/мл. р<0.002). При уровне МНП менее 323 пг/мл чувствительность и специфичность данного биомаркера для прогнозирования сниженной ФВ ЛЖ составляет 98% и 59%. Предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов теста — 88% и 91%.
5. Нет различий в динамике уровня МНП в течение первых 48 часов у больных с декомпенсацией ХСН при применении эналаприлата внутривенно или эналаприла перорально. Применение эналаприлата внутривенно в течение 2-х дней не способствует более быстрой стабилизации состояния больных по сравнению с приемом эналаприла внутрь.
6. 2% пациентов с декомпенсацией ХСН имеют нормальный уровень МНП. 71% пациентов — нормальную концентрацию альдостерона и 72% пациентовнормальный и субнормальный уровень активности ренина в плазме. Наиболее значительное снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии наблюдалось у больных с нормальной концентрацией альдостерона (на 39%) и субнормальной и нормальной плазменной активностью ренина (на 45% и 41%).
7. Существует статистически достоверная связь между уровнем активности ренина при поступлении в стационар и удлинением периода необходимого для компенсации ХСН (г=0.508. р=0,01). чувствительность 67% и специфичность 90%.
8. Наибольшее снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН на 51% выявлено у пациентов с генотипом СС альдостеронсинтазы (СУР 11В2) Т344С, менее всего снижение уровня МНП наблюдалось у больных с генотипом 77″ на 32%.
Практические рекомендации.
1. Для дифференциальной диагностики одышки у пациентов с декомпенсацией ХСН рекомендуется определение уровня МНП в плазме. По уровню МНП с 97% степенью вероятности можно судить о наличии декомпенсации ХСН.
2. Динамика изменения уровня МНП в течение первых 48 часов лечения может быть использована в качестве показателя эффективности фармакотерапии больных с декомпенсацией ХСН.
