Клинико-иммуногенетические аспекты течения и лечение хориоретинитов

Актуальность проблемы. Среди общего числа больных с воспалительными заболеваниями глаз в РФ на долю хориоретинитов приходится до 5,8%, составляя среди слепых и слабовидящих около 25% [4, 13, 93, 191].

Значимость проблемы хориоретинитов определяется не столько их распространенностью, сколько часто необратимыми изменениями сетчатки и собственно сосудистой оболочки, тяжестью и рецидивирующим характером течения заболевания, его высоким инвалидизирующим показателем с преимущественным поражением лиц молодого трудоспособного возраста.

Экспериментальные исследования и ряд клинико-иммунологических работ позволяют прийти к заключению, что вопросам этиологии и патогенеза, своевременной диагностики, особенностям клинического течения и прогноза, рациональной терапии и реабилитации больных с хориоретинитами отводится важное место среди других проблем офтальмологии [17, 75, 139, 159, 261].

Однако большинство исследований, направленных на раскрытие патогенеза хориоретинитов, только фиксируют патологические изменения зачастую на далеко зашедшей необратимой стадии, когда ни один способ лечения не дает ощутимых результатов. Недостаточная • изученность этиопатогенеза влечет за собой слабую эффективность от проводимой терапии и создает предпосылки для дополнительной аллергизации организма с нарушением толерантности к вводимым препаратам. До сих пор остается неизученной связь и зависимость патогенетических механизмов возникновения хориоретинита от иммуногенети-ческих особенностей индивида. Не определены причины рецидивирующего характера, тяжести течения (глубины, степени и распространенности поражения) и исходов хориоретинитов, а, следовательно, не разработаны оптимальные способы лечения и меры по предупреждению возникновения заболевания.

К настоящему времени накоплено огромное количество данных об ассоциированности аллелей HLA с различными заболеваниями в разных популяциях. Доказано, что предрасположенность к тому или иному патологическому процессу связана с определенными нарушениями иммунореактивности [16, 51, 59,83,207,263].

Выявление иммуногенетических маркеров хориоретинита поможет сформировать группу риска, запланировать профилактические мероприятия, спрогнозировать особенности течения воспалительного процесса, назначить своевременную адекватную терапию.

Исходя из вышеизложенного, изучение клинико-иммуногенетических параллелей хориоретинитов, выяснение их роли в степени риска развития этого заболевания, в дифференциальной диагностике и рациональных методах лечения данной патологии глаза является актуальным, современным и своевременным направлением.

Цель работы: изучить возможность применения иммуногенетического ти-пирования для оценки риска возникновения, диагностики клинического течения хориоретинитов с клинико-иммунологическим обоснованием комбинированного применения циклоферона.

Задачи:

1. Изучить этиологическую структуру и установить взаимосвязь хориоретинитов с полом, возрастом и сезонностью по данным Уфимского НИИ глазных болезней.

2. Исследовать характер и популяционные особенности ассоциированности различных клинико-этиологических групп хориоретинитов с аллелями HLA I класса в Республике Башкортостан.

3. Определить взаимосвязь иммуногенетического комплекса гистосовместимости с концентрацией иммуноглобулинов в слезной жидкости и уровнем сывороточных антител к тканеспецифическим белкам глаза и ее роль в механизмах развития и особенностях клинического течения хориоретинитов.

4. Установить информативность иммуногенетических маркеров для прогноза распространенности патологических изменений в сетчатке и собственно сосудистой оболочке у пациентов с хориоретинитами.

5. Оценить клиническую эффективность применения циклоферона и его влияние на иммунологические показатели при лечении больных с хориорети-нитами.

Научная новизна.

1. Проанализирована клинико-этиологическая структура хориоретинитов в Республике Башкортостан, способствующая установлению основных причин и факторов их возникновения в соответствии с возрастом и полом пациента.

2. Впервые получены данные о распределении частот антигенов HLA I класса у больных хориоретинитами различной этиологии в Республике Башкортостан, позволяющие определить предрасположенность к развитию патологического процесса в сетчатке и собственно сосудистой оболочке с последующим формированием группы риска развития заболевания.

3. Установлена роль иммуногенетических маркеров в развитии аутоиммунных механизмов в патогенезе хориоретинитов на основе исследования содержания сывороточных тканеспецифических антител и иммуноглобулинов слезной жидкости.

4. Впервые обнаружены иммуногенетические особенности хориоретинитов, способствующие объективной оценке тяжести течения патологического процесса (глубина, распространенность и степень поражения сетчатки и собственно сосудистой оболочки).

5. На основании сравнительных исследований впервые обоснована целесообразность комбинированного применения циклоферона у больных с хориоретинитами.

Практическая значимость Серологическое типирование HLA является важным методом, повышающим эффективность диагностики риска возникновения, прогноза тяжести течения хориоретинитов различной этиологии и рекомендуется при проведении дифференциальной диагностики (приоритетная справка по заявке на изобретение № 2 005 118 561 от 08.06.2005).

Знание групп повышенного риска на основании иммуногенетического ти-пирования и клинико-иммунологических особенностей течения хориоретини-тов позволяет сохранить функции органа зрения, особенно у трудоспособного населения, способствует своевременному проведению лечебно-профилактических мероприятий, снижающих показатели инвалидности по сла-бовидению и слепоте.

Данные HLA-типирования в контексте с иммунологическими особенностями хориоретинитов рекомендуются для выбора патогенетически ориентированной тактики лечения.

Предложенный способ локальной иммунокоррекции циклофероном ускоряет купирование воспалительного процесса и способствует повышению эффективности лечения больных хориоретинитами (решение о выдаче патента РФ от 04.03.2005 г. по заявке на изобретение № 2 004 106 376/14 от 03.03.2004 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тяжесть клинического течения хориоретинитов обусловлена этиологическими факторами, возрастом и сезонностью, имеет половые различия.

2. Существует генетическая предрасположенность к развитию хориоретинита не только как нозологической единицы, но и среди его клинико-этиологических групп.

3. Иммунопатологический процесс при хориоретините сопровождается различной степенью нарушения, как на системном, так и на местном уровнях, что связано с его различными клиническими формами. Варианты развития, характер клинического течения и качество иммунного ответа у больных с хориоре-тинитом в существенной степени обусловлены иммуногенетическими особенностями организма.

4. Структурные патологические изменения при хориоретинитах (глубина, распространенность) находятся под контролем комплекса HLA-антигенов I класса.

5. Применение циклоферона в качестве локального неспецифического имму-номодулятора для лечения хориоретинитов является патогенетически обоснованным.

Внедрение результатов исследования в практику Основные результаты работы внедрены в клинике Уфимского НИИ глазных болезней, офтальмологических отделениях больницы № 10 г. Уфы, центральных районных больниц Республики Башкортостан (г.Кумертау, г. Янаул) и Российской Федерации (г.Урюпинск). Материалы диссертации включены в программу обучения студентов, интернов, аспирантов, а также ежегодных монотематических курсов по вопросам диагностики и лечения хориоретинитов для врачей-офтальмологов РБ и РФ на базе Уфимского НИИ глазных болезней и кафедры глазных болезней БГМУ.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на ассоциации офтальмологов Республики Башкортостан (Уфа, 2005), Всемирной научно-практической конференции «Вопросы офтальмогенетики» (Москва, 2005), научных конференциях с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Тунис, 2005) и «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (Умаг, Хорватия, 2005).

Апробация диссертации проведена на заседании ученого совета Уфимского НИИ глазных болезней.

Публикации По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе издано 3 учебно-методических пособия и 1 методические рекомендации, утвержденные МЗ РБ (Уфа, 2005), получены 1 решение о выдаче патента РФ и 1 приоритетная справка по заявке на изобретение.

Объем и структура диссертационной работы Диссертация изложена на 168 страницах, иллюстрирована 27 таблицами, 22 рисунками и 3 фотографиями. Состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Список литературы

включает 192 отечественных и 99 иностранных источников.

138 ВЫВОДЫ.

1. В структуре хориоретинитов по данным Уфимского НИИ глазных болезней выявлена зависимость этиологии от возраста больных: до 39 лет хориоретиниты возникают преимущественно за счет инфекционных, инфекционно-аллергических факторов и значительно реже — при нарушениях обмена веществ (другие патологические состояния организма) — в зрелом работоспособном возрасте (от 40 до 59 лет) к инфекционным факторам присоединяются системные и синдромные заболеванияа в более старшем возрасте происходит увеличение удельного веса хориоретинитов при общих патологических состояниях организма и нарушениях обмена веществ. Возникая несколько чаще у женщин (55,7%), чем у мужчин, число инфекционных, инфекционно-аллергических хориоретинитов и при системных, синдромных заболеваниях возрастало с июня по октябрь с 3,4% до 10,1% и с 2,7% до 12,2%, соответственно.

2. Определен характер и популяционные особенности ассоциированности хориоретинитов различной этиологии с аллелями HLA I класса в Республике Башкортостан. Предрасположенность к возникновению хориоретинита связана с HLA-A28, А29, В5, В44, В49, В51 и В53, а за протекцию отвечают HLA-A1, A3, А9, В7 и В35. Легкое течение хориоретинита обусловлено присутствием HLA-A9, А24, В53, сред-нетяжелое — HLA-B5, В51, В27, тяжелое течение — HLA-B22 и В56.

3. Выявлена взаимосвязь отдельных антигенов главного комплекса гистосовместимости с тяжестью течения хориоретинита, характеризующегося увеличением концентрации сывороточных антител и дисбалансом иммуноглобулинов слезной жидкости. Маркеры тяжелого течения хориоретинита HLA-B22 и В56 коррелируют с высоким содержанием сывороточных аутоантител к тканеспецифическим антигенам глаза (г=0,6−0,7), а также с уровнем IgG (г=0,5), IgM (г=0,6−0,7) и с IgA (г=-0,3) в слезе. Среднетяжелое течение заболевания, связанное с HLA-B51, коррелирует преимущественно с состоянием местного иммунитета IgG (r=0,3), IgA (г=-0,3) и характеризуется повышенным уровнем сывороточных аутоантител к S-антигену и а-кристаллину по отношению к группе больных без этого антигена гистосовместимости (Р<0,01−0,05). Легкое течение хориоретинита, обусловленное HLA-A24, характеризуется корреляцией с уровнем IgA в СЖ (г=0,4) и сопровождается невысоким уровнем тканеспецифических сывороточных антител к а-кристаллину, ВСР-54, а у пациентов с HLA-A9 и к S-антигену сетчатки, в СЖ отмечается увеличение IgA при наличии HLA-A24, В53 и низкий уровень IgG при HLA-A9 (Р<0,01).

4. Установлено, что определение изученных иммуногенетических показателей позволяет прогнозировать распространенность патологических изменений в начальных стадиях хориоретинита: при наличии HLA-A9 и А24 поражение глубоких слоев сетчатки и всего зрительного пути маловероятно, при наличии HLA-B27 — вероятность высокая.

5. Включение комбинированного (парабульбарное и внутримышечное) введения циклоферона в комплексную терапию хориоретинитов способствует сокращению времени пребывания больного в стационаре, снижению количества рецидивов и сопровождается восстановлением баланса гуморальных факторов местного иммунитета (увеличение IgA и снижение IgG).

Практические рекомендации.

1. Для оптимизации диагностики, проведения дифференциального диагноза между различными клиническими формами заболевания и прогнозирования характера течения в комплекс обследования больных с хориоретинитами следует включать серологическое типирование по системе HLA (приоритетная справка по заявке на изобретение «Способ прогнозирования течения хориоретинитов» № 2 005 118 561 от 08.06.2005 г.).

2. Знание групп повышенного риска на основании иммуногенетического типиро-вания при этой патологии и клинико-иммунологических особенностей течения хориоретинитов позволяет рационально организовать офтальмологическую помощь различным группам населения и разработать практические программы по улучшению и сохранению функций органа зрения, особенно, трудоспособного населения.

3. Установление фенотипа пациентов с хориоретинитами способствует предопределению типа иммунного ответа, что помогает в выборе патогенетически ориентированной тактики лечения.

4. Предложенный способ локальной иммунокоррекции циклофероном ускоряет купирование воспалительного процесса и способствует повышению эффективности лечения больных хориоретинитами (решение о выдаче патента РФ от 04.03.2005 г. по заявке на изобретение «Способ лечения хориоретинитов» № 2 004 106 376/14 от 03.03.2004 г.).