Клинико-иммунологические критерии хронизации иксодового клещевого боррелиоза у детей

Актуальность проблемы.

Актуальность изучения иксодового. клещевого боррелиоза (ИКБ) обусловлена повсеместной распространенностью, высокой заболеваемостью, полиморфизмом клинических проявлений, частотой (от 3% до 60%) формирования хронического течения с — последующей инвалидизацией [Зинченко А.П., 1986; Сорокина М. Н., 2000; Steere А.С., 2000; Gustaw К., 2001; Коренберг Э. И., 2002]. Территория Северо-Западного региона является эндемичной по ИКБ, где заболеваемость в 2−4 раза превышает общероссийские показатели, в том числе и среди детей [Скрипченко Н.В., 2002; Антыкова Л. П., 2002; Козлов С. С., Усков А. Н., 2001; Тимченко В Л.,'.2001]. Диагностика ИКБ не представляет трудностей при наличии патогномоничного признакамигрирующей эритемы (МЭ), появляющейся после укуса клеща. Однако у 20 — 40% больных отсутствует не только этот симптом, но и сведения о клещевой инокуляции, что затрудняет своевременное выявление заболевания и способствует позднему проведению этиотропной терапии [Аксенов О.А., Мурина Е. А., 1997; Громыко Ю. Н., 1998; Sood S.K., 1999; Гузева В. И., 2002], Общепризнано, что формирование хронического течения боррелиозной инфекции связано с количеством и биологическими свойствами возбудителя, уровнем резистентности и реактивности макроорганизма [Лобзин Ю.В., 2002; Иванова Г. П., 1998; Satoskar A.R." 2000; Strieker R.B., 2001; Воробьева Н. М., 2002; Коренберг Э. Ц., 2002]. Размножаясь, боррелии активно подавляют механизмы защиты хозяина, вызывая иммуносупрессию, которая зависит от количества спирохет и длительности их присутствия в организме [Chiao J., 1994]. Иммуносупрессия, индуцированная факторами слюны переносчика, создает условия для успешного размножения боррелий в месте укуса, развития локальной воспалительной реакции в виде МЭ и диссеминации возбудителя [UriosteS., 1994;Nutta|lP., 1999]. .

Borrelia burgdorferi (B.b.) имеет генетическую устойчивость к фагоцитозу макрофагами и рейтрофилами [Modell М., 1994; Morrisson Т., 1997], а также способность мигрировать в иммунологически привилегированные места, персистировать р клетках эндотелия и фибробластах [Montgomery R.R., 1993]. Высказывается мнение, что погибшая спирохета или ее фрагменты могут длительно сохраняться в организме и быть фокусом продолжающегося воспаления [Sigal L.H., 1997]. Боррелии отличаются многообразием антигенного сортава, что определяет полиморфность антительного ответа [Johnson М., 1992]. Предполагается, что гетерогенность течения ИКБ связана с существованием L-форм, обеспечивающих их выживание в организме длительное время и повторное появление антител к поверхностным антигенам [Mursic V.P., 1996; Brorson О., Brorson S.H., 2002]. Развитие патологического процесса происходит вследствие как прямого воздействия боррелий, так и опосредованного ими иммунного ответа [Ананьева Л.П., Скрипникова И. А., 1990]. Известно, что провоспалительные цитокины, такие как IL-1, 2, 8, активируя местные механизмы защиты от боррелий, одновременно могут способствовать их диссеминации из очага, повышая проницаемость стенки сосудов [Szczepanski А., 1991], а повышенное образование IL-6, в том числе астроцитами головного мозга, приводит к несостоятельности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и периваскулярным изменениям [Campbell I.L., 1993]. Высказывается мнение о преимуществе Th2 иммунного ответа при ИКБ, тогда как ответ Thl служит фактором хронизации процесса, так как он несостоятелен при инфекциях с внеклеточной локализацией возбудителя [Fikrig Е., 1992; Федоров Е. С., 1999]. Наличие у боррелий перекрестных антигенов с антигенами различных клеток хозяина не исключает участия аутоиммунного компонента в иммунных реакциях [Doule М., 1998].

В ходе анализа литературных данных выявлено, что благополучный исход заболевания вручается лишь у 75% больных, что связывают как с неэффективностью терапии, так и наличием сочетания HLA DR4 с антителами к OspA или OspB боррелий, предрасполагающих к хронизации ИКБ и низкой эффективности антибактериального лечения [Steer А.С., 1990; Kalish R.A., 1993]. Вышеизложенное свидетельствует о том, что уточнение причин, способствующие неблагоприятному исходу ИКБ, и совершенствование терапии остаются актуальной проблемой.

Цель исследования:

Установит^ причины формирования хронического течения иксодового клещевого боррелиозр у детей путем клинического и иммунологического мониторинга для совершенствования лечения и улучшения исходов заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучитыслинические особенности иксодового клещевого боррелиоза у детей при эритедшой безэритемной формах заболевания.

2. Провести сопоставление клинических проявлений иксодового клещевого боррелиоза в зависимости от исходов заболевания.

3. Дать характеристику иммунного статуса в острый период иксодового клещевого боррелиоза у больных с эритемной и безэритемной формами заболевания.

4. Определить иммунологические критерии прогнозирования тяжести течения и хронизации иксодового клещевого боррелиоза.

5. Усовершенствовать терапию и диспансеризацию при иксодовом клещевом боррелиозе у детей.

Научная новизна исследования.

Проведено изучение клинических особенностей эритемной и безэритемной форм иксодового клещевого боррелиоза у детей в острый период при различных исходах заболевания. Определены клинические симптомы и разработана модель прогноза неблагоприятных исходов инфекционного процесса. Установлены особенности иммунного статуса у детей, больных иксодовым клещевым боррелиозом при эритемной и безэритемной формах. Выявлены иммунологические критерии прогнозирования тяжести течения на ранних сроках заболевания. Определена роль клеточного и гуморального звена иммунитета в формировании хронического боррелиозного процесса.

Усовершенствована тррапевтическая тактика в различные периоды иксодового клещевого боррелиоз^ и диспансеризация реконвалесцентов.

Научно-практическая значимость исследования.

Разработанная модель прогноза неблагоприятных исходов иксодового клещевого боррелиоза, а также иммунологические критерии прогнозирования тяжести и xapajKTepa. течения позволяют на ранних сроках инфекционного процесса определять тактику ведения пациентов, как в острый период заболевания, так и в период реконвалесценции. Уточнение факторов и причин хронизации боррелиозного процесса у детей обосновывает необходимость проведения двухэтапной терапевтической тактики с парентеральным применением ц^фалорпоринов III поколения на 1-ом этапе и антибиотиков пролонгированного действия на 2-ом, что приводит к санации организма от возбудителя и предупреждению хронизации заболевания.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения нейроинфекций НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга, ДИБ № 5 г. Санкт-Петербурга, инфекционных больниц г. Ижевска, Красноярска, Череповца и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФУВ СПбГПМА.

Апробация работы и внедрение ее результатов.

Основные результаты работы доложены на VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2002) — на Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003) — на Всероссийской научно-практической конференции «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2003) — на XXIV, XXV Итоговой научно-практических конференциях «Актуальные проблемы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2002, 2003) — на I конгрессе педиатров-инфекционистов в России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002) — на конференции «Актуальные инфекции XXI века» посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С. П. Боткина (Санкт-Петербург, 2002) — на Научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы» (Ижевср, 2002) — на VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (Санкт-Петербург, ?002) — на V конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии, иммунофармакологии» (Москва, 2002) — на заседании ассоциации взрослых и детских неврологов (Санкт-Петербург, 2002, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 2 — в центральных журналах, 1 — пособие для врачей, 13 — в материалах конференций. По результатам проведенных исследований получен патент на изобретение.

Личный вклад автора.

Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 84 больных иксодовым клещевым боррелиозом, в том числе и при наблюдении в катамнезе на протяжении 3 лет. Проводился анализ первичной документации и амбулаторных карт пациентов. Результаты обследования заносились в компьютерную базу и анализировались с использованием пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0. Автором отрабатывалась новая терапевтическая, тактика и схема диспансеризации реконвалесцентов при иксодовом клещевом боррелиозе. Разработана логистическая регрессионная клиническая модель прогноза исходов иксодового клещевого боррелиоза у детей. Определены иммунологические критерии хронизации заболевания. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Положения, выносимые на защиту.

1. Комплексная оценка клинических симптомов в острый период иксодового клещевого боррелиоза и построение математической модели прогноза позволяют прогнозировать исходы заболевания.

2. В патогенезе иксодового клещевого боррелиоза у детей определяющую роль играют особеннрсти продукции цитокинов (TNF-a, IFN-y, IL-4, IL-8), общего IgE и специфических антител, характер изменения которых в динамике позволяет прогнрзироэать тяжесть течения и исходы инфекционного процесса.

3. Терапевтическая тактика иксодового клещевого боррелиоза у детей предусматривает раннее парентеральное назначение цефалоспоринов III поколения с последующим применением пролонгированных пенициллинов в период реконвалесценции, продолжительность использования которых определяется клиническими особенностями заболевания.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 152 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глар собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 11 рисунками. ,.

ВЫВОДЫ.

1. У детей преобладает эритемная форма иксодового клещевого боррелиоза (79,8%) по сравнению с безэритемной (20,2%). Заболевание в остром периоде характеризуется преимущественно легким (60,7%) и среднетяжелым (38,1%) течением по сравнению с тяжелым (1,2%), отличающимся наличием симптомов поражения внутренних органов и систем, среди которых преобладает нейроборрелиоз (45,5%). В 67,9% случаев заболевание заканчивается выздоровлением, а в 32,1% - хронизацией инфекционного процесса.

2. Клиническими прогностическими признаками неблагоприятного исхода заболевания являются: при эритемной форме: возраст пациентов от 8 до 13 лет, инкубационный период менее 8,1+1,0 дней, подострое начало заболевания, слабо выраженный общеинфекционный синдром на фоне длительного сохранения мигрирующей эритемы более 11,1+2,3 дней и регионарного лимфаденита более 13,6+1,7 днейпри безэритемной форме: возраст пациентов от 8 до 13 лет, длительность присасывания клеща менее 1,6+0,3 дней в сочетании с субфебрильной температурой, сохранением реакции регионарных лимфатических узлов более 15,5+0,5 дней и длительности общеинфекционного синдрома более 10,1+4,5 дней. Комплексная оценка клинических симптомов и построение математической модели прогноза позволяют прогнозировать исходы заболевания.

3. Иммунный ответ больных ИКБ различается в зависимости от формы и тяжести заболевания. При легком течении эритемной формы ранний системный цитокиновый ответ характеризуется выраженной стимуляцией синтеза TNF-a, IL-8, IFN-y и IL-4, тогда как при среднетяжелом — относительно низким уровнем TNF-a при выраженном антителообразовании против В. Ь. При безэритемной форме имеет место активация только синтеза IFN-y, сниженное содержание общего IgE, отсутствие ГЗТ против боррелий, нарушение активационных процессов (по соотношению CD25/CD95 лимфоцитов).

4. Иммунологическими критериями прогноза хронизации эритемной формы ИКБ являются:

— в первую декаду болезни: крайние (менее 20 kE/л или более 1000 kE/л) отклонения уровня общего IgE, недостаточность продукции TNF-a, IL-8, IFN-y и IL-4, низкий уровень антител против боррелий в мРСК при высоком содержании общих ЦИК;

— на 2−3 неделе болезни: отклонение от «нормы» уровня общего IgE, отсутствие цитокинового ответа ТЫ и Th2 (IFN-y и IL-4 в пределах «нормы»), «нормальный» уровень ЦИК. Показателями риска хронизации безэритемной формы являются повышенные уровни в крови TNF-a, IL-4 и общего IgE, стимуляция антителогенеза уже на 1-й неделе от начала заболевания, снижение уровня IFN-y на 2−4 неделе болезни.

5. Эффективность лечения иксодового клещевого боррелиоза у детей зависит от выбора антибактериального препарата, сроков, пути введения и продолжительности его использования. Двухэтапная схема применения этиотропной терапии с ранним парентеральным применением цефалоспоринов III поколения в острый период заболевания и последующим назначением пролонгированного пенициллина наряду с обязательной дифференцированной диспансеризацией реконвалесцентов позволяет добиться благоприятного течения инфекционного процесса и предотвратить хронизацию заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для установления характера течения иксодового клещевого боррелиоза у детей в острый период заболевания необходимо учитывать при эритемной форме — возраст пациентов, длительность инкубационного периода, особенности начала заболевания, выраженность общеинфекционного синдрома, продолжительность сохранения мигрирующей эритемы, регионарного лимфаденита, а при безэритемной форме — возраст больных, длительность присасывания клеща, характер температурной кривой, длительность регионарного лимфаденита и общеинфекционного синдрома с последующим построением модели прогноза.

2. Для прогнозирования тяжести течения и хронизации боррелиозного процесса у детей в остром периоде заболевания параллельно с оценкой клинических симптомов рекомендуется исследование уровня цитокинов, таких как TNF-a, IL-8, IFN-y, IL-4, общего IgE и специфических антител в мРСК и нРИФ, ЦИК.

3. Терапевтическая тактика иксодового клещевого боррелиоза у детей должна быть двухэтапной, предусматривающей раннее внутримышечное применение цефалоспоринов III поколения (цефобида) в суточной дозе до 200 мг/кг массы тела с последующим назначением бензатин бензилпенициллина внутримышечно в дозе 50 МЕ/кг массы тела при выписке и затем 1 раз в месяц на протяжении 3−6 месяцев в зависимости от отсутствия или наличия поражения внутренних органов и систем.