Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых модифицированных порфиринов

Диссертация: Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых модифицированных порфиринов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В настоящей работе основным объектом исследования являются малые молекулы — порфирины. Их достоинствами в качестве противоопухолевых агентов направленного действия являются способность с высокой селективностью накапливаться в опухолевых клетках, что позволяет снизить побочные эффекты препарата, проявлять противоопухолевую активность в низких микромолярных концентрациях и претерпевать… Читать ещё >

Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых модифицированных порфиринов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Введение
  • Глава I. Обзор литературы
  • Глава II. Материалы и методы исследования
  • Глава 111. Результаты исследования
  • Глава IV.
  • Заключение
  • Выводы

Актуальность проблемы.

В последние годы разрабатываются новые стратегии лечения опухолевых заболеваний. Одной из таких стратегий является так называемая направленная (таргетная) терапия. Сущностью данного подхода являешя выбор мишеней, воздействие на которые приведет к нарушению жизнедеятельности опухолевых клеток.

Приобретение клеткой неопластических свойств характеризуется непрерывной и устойчивой стимуляцией сигнальных путей, инициирующих клеточную пролиферацию, повышенной активностью факторов роста и проявлением ряда других процессов: клеточной адгезии, инвазии. ангиогеиеза. Наблюдается гакже дисфункция внутриклеточного сигналинга: факторов роста, ингибиторов циклинзависимых киназ (р21, р16), генов-супрессоров и их белковых продуктов (р53, РТЕЫ, рШэ), вызывающих остановку клеточного цикла или гибель. В качестве таких мишеней могут выступать промоторные области генов, рецепторы, ферменты. Многочисленные элементы сигнальных путей, регуляторы клеточного цикла, ангиогенеза, собственно гибелиапоптоза и других ее видов — также рассматриваются как мишени терапии.

Лекарственными средствами в мишень-направленной терапии являются моноклональные антитела, ингибиторы рецепторов, малые молекулы и т. д. Если в качестве агентов направленной терапии используются малые молекулы, моделируется, создается и исследуется ряд веществ, способных взаимодействовать с выбранной мишенью. Лучшие кандидаты модифицируются и испытываются для получения наиболее эффективных и селективных препаратов [1,2].

Преимуществом малых молекул является их способность проникать в опухолевые клетки путем простой диффузии и взаимодействовать с внутриклеточными мишенями. Моноклональные антитела как правило взаимодействуют с мишенями, находящимися на поверхности клеток (например, с опухолеспецифичными маркерами) или вне клеток.

В настоящей работе основным объектом исследования являются малые молекулы — порфирины. Их достоинствами в качестве противоопухолевых агентов направленного действия являются способность с высокой селективностью накапливаться в опухолевых клетках, что позволяет снизить побочные эффекты препарата, проявлять противоопухолевую активность в низких микромолярных концентрациях и претерпевать метаболические изменения с последующим выведением из организма. В настоящее время порфирины и их производные широко применяются в лечении опухолевых заболеваний в качестве агентов для фото динамической терапии, например Фотофрин, Фотогем. Спецификой таких соединений является отсутствие темновой токсичности по отношению к опухолевым клеткам (для активации порфиринов необходимо внешнее воздействие, в частности, света).

В настоящей работе в качестве объекта исследования выбраны производные порфиринов, обладающие собственной токсичностью по отношению к опухолевым клеткам. Токсичные соединения составляют небольшую и малоизученную часть порфиринов. Как правило, токсичны синтетические производные порфиринов, не имеющие природных аналогов, или в меньшей степени модифицированные природные порфирины.

Различные порфирины неодинаково взаимодействуют с опухолевыми клетками. В основе наиболее часто описанных в литературе механизмов гибели лежит взаимодействие порфиринового лиганда с молекулой ДНК. Таким образом, ДНК, в частности, ее сложные структуры — квадруплексы, регулирующие важные процессы в организме, являются перспективными мишенями порфириновых лигандов. Однако это обстоятельство не отменяет возможность существования других мишеней порфиринсодержащих соединений, взаимодействие с которыми вызывает гибель опухолевых клеток.

Таким образом, актуальность проблемы обусловлена необходимостью изучения мишеней порфириновых лигандов, в частности, ДНК, и молекулярных механизмов самостоятельной цитотоксичности порфиринов для создания новых противоопухолевых препаратов направленного действия.

Цель исследования — установить механизмы гибели опухолевых клеток человека при действии новых модифицированных порфиринов.

Задачи:

1. создать новые цитотоксические производные порфиринов и изучить их физико-химические и противоопухолевые свойства;

2. исследовать взаимодействие наиболее активных соединений с внутриклеточной мишенью — ДНК: определить тип связывания, константу равновесия комплексообразованиия;

3. установить связь между физическими характеристиками порфиринового лиганда (по взаимодействию с различными структурами ДНК) и его цитотоксичностью для культивируемых опухолевых клеток;

4. изучить механизмы гибели клеток при действии наиболее активных производных порфиринов.

Новизна исследования.

1. Синтезированы новые производные порфиринов, обладающие самостоятельной токсичностью по отношению к опухолевым клеткам, в том числе к клеткам с молекулярной детерминантой лекарственной устойчивости — нефункционирующим р53.

2. Впервые изучены количественные параметры взаимодействия новых соединений с различными структурами ДНК.

3. Впервые идентифицирована внутриклеточная мишень наиболее активного нового производного хлорофилла — палладиевого комплекса пурпурина-18.

4. Установлен механизм взаимодействия палладиевого комплекса пурпурина-18 с модельной мембраной, по структуре схожей с клеточными мембранами.

5. Выявлен механизм гибели опухолевых клеток при действии палладиевого комплекса пурпурина-18.

Научно-практическая значимость исследования.

Изучение механизмов цитотоксического действия новых производных порфиринов позволит обосновать использование этого класса противоопухолевых препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Выводы.

1. Порфирины и их производные проявляют важнейшее свойство, обусловливающее перспективность этого химического класса как источника противоопухолевых препаратов — способность вызывать гибель опухолевых клеток, в том числе клеток, устойчивых к лекарственным воздействиям.

2. Новые и известные производные порфиринов являются ДНК-лигандами, образующими высокоаффинные комплексы с нативной макромолекулой и сложными структурами — квадруплексами. Установлена связь между структурой ДНК-связывающих порфиринов, количественными параметрами комплексообразования, способностью взаимодействовать с различными структурами ДНК и нарушать конформацию макромолекулы, и индукцией гибели опухолевых клеток.

3. Создана серия металлокомплексов пурпурина-18 и установлена высокая цитотоксичность (в микромолярном диапазоне концентраций) новых соединений для культивируемых опухолевых клеток человека при меньшем повреждении неопухолевых клеток. Новые металлокомплексы пурпурина-18 вызывают гибель клеток с нефункционирующим р53.

4. Палладиевый комплекс пурпурина-18 накапливается в лизосомах клеток, вызывает задержку клеточного цикла в фазе С2/М и апоптоз, сопровождающийся расщеплением поли (АДФ-рибоза)-полимеразы и межнуклеосомной фрагментацией ДНК.

5. Разработана модель взаимодействия палладиевого комплекса пурпурина-18 с искусственными мембранами, состоящими из фосфолипидов различной насыщенности. Палладиевый комплекс пурпурина-18 нарушает проницаемость модельной мембраныцелостность мембраны восстанавливается с отменой воздействия. Репарируемое нарушение целостности мембраны отличает действие палладиевого комплекса пурпурина-18 от некрозиндуцирующих воздействий.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Д. А. II Таргетная терапия злокачественных новообразований // Вместе против рака. Специальный выпуск // 2004. — С. 17−24
  2. Д. А. II Механизмы регуляции внутриклеточной передачи сигнала и апоптоза: успехи и неудачи целенаправленной терапии // Сборник трудов VIII Российского онкологического конгресса // 2004. — С. 61−65
  3. Химия биологически активных природных соединений // Под редакцией Преображенского Н. А., Евстигнеевой Р. П. // Москва. Издательство «Химия». 1976. С. 102−105
  4. К. М&bdquo- Brocks D. R., Lee S. D. et al II Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery // Nature Rev. Drug Discov. // 2008. — Vol. 7. — P. 84−99
  5. Jori G. II Responses of tumor tissues to photodynamic therapy // Proc. SPIE // 1994. -Vol. 2078. — P. 286−292
  6. E. Ф. II Основные механизмы фотодинамической терапии // Фотобиол. и экс. мед. // 1999. — № 1. — С. 36−43
  7. Lam S., Macaulay С., Leriche J. et al. II Fluorescence imaging of premalignant and malignant tissues with and without photosensitizers // Proc. SPIE II -1881. P. 160−167
  8. Megnin F., Faustino P. J., Lyon R. C. et al. II Studies on the mechanism of selective retention of porphyrins and metalloporphyrins by cancer cells // Biochem. Biophys. Acta. // -1987.-№ 929.-P. 173−181
  9. KorbelikM., Krosl G., Chaplin D.J. II Photofrin uptake by murine macrophages // Cancer Res. // -1991. №. 51. — P. 2251−2255
  10. Bugelski P. J., Porter C. W., Dougherty T. J. II Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse I I Cancer Res. // 1981. -№ 41.-P. 4606−4612
  11. Miyoshi N" Hisazumi H., Ueki O. et al. II Photodynamic inactivation of cultivated human bladder cancer cell (KK-47) sensitized dy hematoporphyrin derivative and argon-dye laser light // Photochem Photobiophys // 1985. — № 9. — P. 241−252
  12. Блознелите JI" Пономарев И. В. II Эффективность фотодинамической терапии опухолей различной гистологической структуры// Онк. журн.// 1997. — № 4. — С. 18−21
  13. Pastетаск R. F., Garrity P., Ehrlich В. et al. И The influence of ionic strength on the binding of a water soluble porphyrin to nucleic acids // Nucleic Acids Research. // 1986. — № 14.-P. 5919−5931
  14. Cutis S.M., Swift L.P., Rephaeli A, et al. II Sequence specificity of adriamycin-DNA adducts in human tumor cells // Mol Cancer Ther.// 2003. — № 7. — P. 661−670
  15. L. H. // DNA and its associated processes as targets for cancer therapy // Macmillan Magazines Ltd MARCH // 2002. — № 2. — P. 188−200
  16. Ch. // Effects of the Antibiotics Netropsin and Distamycin A on the Structure and Function of Nucleic Acids I I Prog. Nucl. Acid. Res. Mol. Biol. II 1975. — № 15. — P. 285 318
  17. Helene С. II Sequence-selective recognition and cleavage of double-helical DNA // Curr. Opin. Biotechnol. // 1993. — № 4. — P. 29−3624. «ДНК-специфичные низкомолекулярные лиганды» //Д. В. Колесникова, А. Л. Жузе, А. С. Заседателев // Москва, МФТИ 1998
  18. Sastry M, Patel D. J. // Solution structure of the mithramycin dimer-DNA complex II Biochemistry II 1993, Jul. 6. — Vol. 32, № 26. — P. 6588−6604
  19. Armstrong R. W., Salvati M. E., Nguyen M. Il Novel interstrand cross-links induced by the antitumor antibiotic carzinophilin/azinomycin // B. J. Am. Chem. Soc. // 1992. Vol. 114, № 8.-P. 3144−3145
  20. Hyun K.-M., Choi S.-D., Lee S. et al. II Can energy transfer be an indicator for DNA intercalation // Biochimica et Biophysica Acta. // 1997. — № 1334. — P. 312−316
  21. Sari M. A., Battioni J. P., Dupre D. et al. II Interaction of cationic porphyrins with DNA: importance of the number and position of the charges and minimum structural requirements for intercalation // Biochemistry // 1990. — № 29. — P. 4205^1215
  22. Неорганическая химия. Учебное пособие для вузов// Ахметов Н. С. // Москва. Высшая школа // 1975. — С. 111 -115
  23. Wu S., Li Z, Ren L. et al. II Dicationic pyridium porphyrins appending different peripheral substituents: synthesis and studies for their interactions with DNA // Bioorganic & Medical Chemistry // 2006. — 14. — P. 2956−2965
  24. С. M., Meeker А. К. И The potential utility of telomere-related markers for cancer diagnosi // J Cell Mol Med. // 2011. — Feb 25. — P. 1227−1238
  25. L. E., Blasco M. A. // Telomeres in cancer and ageing. // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. // 2011. -V. 1561. — № 366. — P. 76−84
  26. M., Bruice Т. С. II Development of potential anticancer agents that target the telomere sequence // Bioorg Med Chem Lett. // 2010.- Jul. 1, 20(13). — P. 3982−3986
  27. .П. // Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Российский онкологический портал профессионального общества онкологов-химиотерапевтов // http://www.rosoncoweb.ru
  28. Е. Е. // Вокругтеломеразы // Мол. Биол. // 1997. — Т. 33. — С. 385−392
  29. М. G., Dahir G. A., Hedges L. К. et al. И Cytogenetic, telomere, and telomerase studies in five surgically managed lumbosacral chordomas I I Cancer Genet Cytogenet. // 1995. -Nov. 85(1).-P. 51−57
  30. Boldrini L., Loggini В., Gisfredi S. et al. II Evaluation of telomerase in non-melanoma skin cancer // Int J Mol Med. // 2003. — № 11(5). — P. 607−611
  31. Balasubramanian S, Neidle S. H G-quadruplex nucleic acids as therapeutic targets // Current Opinion in Chemical Biology // 2009. — № 13. — P. 345−353
  32. M., Lipsett M. N. Davies D. R. И Helix formation by guanylic acid // Proc. Natl Acad. Sci. USA // 1962. — № 48. — P. 2013−2018
  33. Wang Y., Patel D. J. l! Solution structure of the human telomeric repeat dAG3(T2AG3)3. G-tetraplex // Structure II 1993. № 1. — P.263−282
  34. Pilch, D. S.- Plum, G. E.- Breslauer, K. J. II The thermodynamics of DNA structures that contain lesions or guanine tetrads II Curr. Opin. Struct. Biol. // 1995. — № 5. — P. 334−342
  35. Pagano В., Mattia C. A., Giancola С. I/ Applications of Isothermal Titration Calorimetry in Biophysical Studies of G-quadruplexes // Int. J. Mol. Sci. // 2009. — № 10. — P. 2935−2957
  36. Yamashita T., Uno T. Ishikawa Yo. II Stabilization of guanine quadruplex DNA by the binding of porphyrins with cationic side arms // Bioorganic & Medicinal Chemistry // 2005. -№ 13. — P. 2423−2430
  37. Han F. X., Wheelhouse R. T., Hurley L. H. II Selective recognition of G-qQuadruplex telomeric DNA by a bis (quinacridine) macrocycle // Am. Chem. Soc. // 1999. — № 121. — P. 3561
  38. Mita H" Ohyama T., Tanaka Yo, et al. II Formation of a Complex of 5,10,15,20-Tetrakis (N-methylpyridinium-4-yl)-21H, 23H-porphyrin with G-Quadruplex DNA // Biochemistry II 2006. — June 6. — Vol. 45, № 22. — P. 6765−6772
  39. HuiJuan Z" XueFei W., Peng W. et al. // Interactions between meso-tetrakis (4-(N-methylpyridiumyl)) porphyrin TMPyP4 and DNA G-quadruplex of telomeric repeated sequence TTAGGG // Sci China Ser B-Chem. // 2008. — Vol. 51, № 5. — P. 452−456
  40. Gu J., Leszczynski J. II Origin of Na+/K+ selectivity of the guanine tetraplexes in water: The theoretical rationale II J. Phys. Chem. A. // 2002. — № 106. — P. 529−532
  41. Georgiou A., Houlton S. II Measurement of the Rate of Uptake and Subcellular Localization of Porphyrins in Cells Using Fluorescence Digital Imaging Microscopy // Photochem. Photobiol. // 1994. — № 59. — P. 419−422
  42. R.T., Laurence H. H. //US006087493A. 05.02.1997
  43. Kroemer G., El-Deiry W.S., Golstein P. et al II Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death // Cell Death and Differentiation. // 2005. — № 12. — P. 1463−1467
  44. Zong IV.-X- Thompson C. II Necrotic death as a cell fate // Genes & Development // -2006.-№ 20.-P. 1−15
  45. Bonnet S. Archer S.L., Allalunis-Turner J. et al. II A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth // Cancer Cell // 2007. — № 11. — P. 38
  46. Kim R., M. Emi, K. Tanabe, et al. I I Role of the unfolded protein response in cell death // Apoptosis // 2006. — № 11. — P. 5−13t
  47. Bonnet S. Archer S.L., Allalimis-Turner J. et al. II A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth // Cancer Cell // 2007. — № 11. — P. 48−51
  48. Broker L.E., Kruyt F.A., Giaccone G. II Cell death independent of caspases: a review // Clin. Cancer Res. // 2005. — № 11. — P. 3155−3162
  49. Paroni G., Henderson C., Schneider C. et al. II Caspase-2 can trigger cytochrome c release and apoptosis from the nucleus // J. Biol. Chem. // 2002. — № 277. — P. 15 147−15 161
  50. Lukyanova N. Y., Kulik G.I., Yurchenko O. V. et al. II Expression of p53 and bcl-2 proteins in epithelial ovarian carcinoma with different grade of differentiation // Experimental Oncology //-2000. -№ 22. -P. 91−93
  51. Berry A.D. Muss H.B., Thor A.D. et al. // HER-2/neu and p53 Expression Versus Tamoxifen Resistance in Estrogen Receptor-Positive, Node-Positive Breast Cancer // Clin. Oncol. // 2000. — Vol. 18. — P. 3471−3479.
  52. Chipuk J.E., D.R. Green // Dissecting p53-dependent apoptosis // Cell Death and Differentiation // 2006. — Vol. 13. — P. 994−1002
  53. Chipuk J.E. II Direct activation of Bax by p53 mediates mitochondrial membrane permeabilization and apoptosis // Science // 2004. — Vol. 303. — P. 1010−1014
  54. Criollo A. Galluzzi L., Maiuri M.C. et al. II Mitochondrial control of cell death induced by hyperosmotic stress // Apoptosis // 2003. — № 12. — P. 3−18
  55. Finkel E. II The mitochondrion: is it central to apoptosis? // Science // 2001. — Vol. 292. — P. 624−626.
  56. Wajant H. II The Fas signaling pathway: more than a paradigm // Science // 2002. -Vol. 296.-P. 1635−1636
  57. Hanahan D., Weinberg R.A. II The hallmarks of cancer // Cell // 2000. — № 100(1). — P. 57−70
  58. Dinnen R.D., Drew L., Petrylak L.P. et al. II Activation of targeted necrosis by a p53 peptide: a novel death pathway that circumvents apoptotic resistance // J Biol Chem. // 2007. -№ 282(37). — P. 26 675−26 686
  59. Shtil A., Turner J., Durfee J., Dalton W. et al. II Cytokine-based tumor cell vaccine is equally effective against parental and isogenic multidrug-resistant myeloma cells: the role of cytotoxic T-lymphocytes // Blood // 1999. — Vol. 93. — P. 1831−1837
  60. Shtil A., Turner J., Dalton W., Yu H. II Alternative pathways of cell death to circumvent pleiotropic resistance in myeloma cells: role of cytotoxic T-lymphocytes // Leukemia and Lymphoma // 2000. — № 38 (1−2). — P. 59−70
  61. Steinbach J.P., Klumpp A., Wolburg H., et al. II Inhibition of epidermal growth factor receptor signaling protects human malignant glioma cells from hypoxia-induced cell death // Cancer Res. // 2004. — № 64(5). — P. 1575−1578
  62. Kim Y.S., Morgan M.J., Choksi S., et al. II TNF-induced activation of the Noxl NADPH oxidase and its role in the induction of necrotic cell death // Mol Cell // 2007.- № 26(5). P. 675−87
  63. Hampton M.B., Orrenius S. II Dual regulation of caspase activity by hydrogen peroxide: implications for apoptosis // FEBS Lett. // 1997. — № 414(3). — P. 552−556
  64. Lee Y.J., Shacter E. II Hydrogen peroxide inhibits activation, not activity, of cellular caspase-3 in vivo // Free Radic Biol Med. // 2000. — № 29(7). — P. 684−692
  65. Mannick J.B. Hausladen A., Liu L. et al. II Fas-induced caspase denitrosylation // Science // 1999. — № 284(5414). — P. 651−654
  66. Kabakov A.E., Gabai V.L. II Heat Shock proteins and Cytoprotection: ATP-deprived Mammalian Cells // Austin: R.G.Landes Co // 1997. P. 237
  67. Cantoni O., Guidarelli A., Palomba L. et al. H U937 cell necrosis mediated by peroxynitrite is not caused by depletion of ATP and is prevented by arachidonate via an ATP-dependent mechanism // Mol Pharmacol. // 2005. — № 67(5). — P. 1399−1405
  68. Colell A. Ricci J-E., Tait S. et al. Il GAPDH and autophagy preserve survival after apoptotic cytochrome с release in the absence of caspase activation // Cell // 2007. — № 129(5). — P. 983−97
  69. Shinoura N., Yoshida Y., Asai A. et al. II Relative level of expression of Bax and Bcl-XL determines the cellular fate of apoptosis/necrosis induced by the overexpression of Bax // Oncogene // 1999. — № 18(41). — P. 5703−5713
  70. Fischer H., Orth H. II Die pyrrolfarbstoffe // Die Chemie des Pyrrols. 1940. — V. 2, № 1. P. 501−502
  71. А.Ф. и др. II Патент РФ № 2 54 944. 1996.03.10
  72. Т.Е., Сычев C.B, Ковалъчук С. И. и др. II Различные типы ионных каналов, индуцированные в липидных мембранах производными грамицидина А, несущими на С-конце катионную последовательность // Биоорганическая химия // 2007. -Т.ЗЗ, № 5. — С. 511−519
  73. Р.П., Лузгина В. Н., Ольшевская В. А. и др. II Патент РФ № 2 236 411. 2004.09.20
  74. Л.И., Ольшевская В.А, Панфилова С. Ю. и др. II Синтез карборанилпроизводных дейтеропорфирина IX // Известия Академии Наук. Серия химическая // 1999. — № 12. — С. 2337 — 2339
  75. А. Патент № 200 702 599. 2010.08.24
  76. Borisova O.F., Golova Yu.B., Gottikh B.P. et al. II Parallel double stranded helices and the tertiary structure of nucleic acids // J Biomol Struct Dyn. // -1991. № 8. — P. 1187−1210
  77. Tomasko M., Vorlickova M., Sagi J. II Substitution of adenine for guanine in the quadruplex-forming human telomere DNA sequence G (3)(T (2)AG (3))(3) // Biochimie // 2008. -№ 91.-P. 171−179
  78. Бессчетнова К, Чудинов А., Калюжный Д. и др. II Флуоресценция мезо-тетракис4-(карбокси)фенилпорфина, ковалентно связанного с олигонуклеотидами b (CG)s и d (TA)s // Биофизика // 2002. — № 47. — С. 259−267
  79. Wei С., Jia G., Yuan J. Et al. II spectroscopic study on the interactions of porphyrin with G-quadruplex DNAs // Biochemistry//- 2006. № 45. — P. 6681−6691
  80. Smirnov I., Shafer R.H. II Effect of loop sequence and size on DNA aptamer stability II Biochemistry // 2000. — № 39. — P. 1462−1468
  81. Keniry M.A. II Quadruplex structures in nucleic acids // Biopolymers // 20 002 001. -№ 56. — P. 123−146
  82. Pasternack R.F., Gibbs E.J., Villafranca J.J. II Interactions of porphyrins with nucleic acids // Biochemistry//- 1983. № 22. — P. 2406−2414
  83. Izbicka E., Wheelhouse R.T., Raymond E. et al. II Effects of Cationic Porphyrins as G-Quadruplex Interactive Agents in Human Tumor Cells// Cancer Res. // 1999. — Vol.59. -P. 639−644
  84. Han H., Langley D.R., Rangan A. et al. II Selective Interactions of Cationic Porphyrins with G-Quadruplex Structures // J. Am. Chem. Soc. //- 2001. Vol. 123. — P. 89 028 913
  85. Yacobi A., Udall J.A., Levy G. II Intrasubject variation of warfarin binding to protein in serum of patients with cardiovascular disease. // Clin Pharmacol Ther. // 1976. -Vol.20. — P. 300−303
  86. Karlsson B.C., Rosengren A.M., Naslund I. et al. II Synthetic human serum albumin Sudlow I binding site mimics // J. Med. Chem. // 2010. — Vol.53. — P. 7932−7937
  87. MinnockA., Vernon D.I., SchofieldJ. et al. // Antimicrob // Agents Chemother // -2000. № 44. — P. 522−527
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!