Моделирование синуклеинопатии у трансгенных животных с целью изучения механизма действия нейропротекторных препаратов

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Охарактеризовать прогрессирующую гамма-синуклеинопатию, воспроизводящую в трансгенных мышах линии ТЬу1шу8М ключевые звенья патогенеза нейродегенеративных заболеваний человека с прогрессивным накоплением белковых включений амилоидного типа: а) проанализировать возрастную динамику уровня экспрессии и накопления в клетках нервной системы трансгенных животных экзогенного гамма-синуклеинаб… Читать ещё >

Моделирование синуклеинопатии у трансгенных животных с целью изучения механизма действия нейропротекторных препаратов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

Список сокращений
Глава 1. Обзор литературы
Современные представления о механизме действия отечественного препарата димебон как эффективного нейропротекторного агента
Характеристика димебона
Свойства димебона как когнитивно-стимулирующего агента
Димебон и нейродегенерация
Использование генетических моделей для изучения нейродегенеративных процессов
Этиология и патогенез протеинопатии на примере болезни Паркинсона
Синуклеинопатии как новая нозологическая форма
Участие альфа-синуклеина в нейродегенеративных процессах
Моделирование синуклеинопатий методом генетического модифицирования экспрессии гена в модельных организмах
Современные линии трансгенных мышей с пан-нейрональной экспрессие гена синуклеина
Линии трансгенных мышей с экспрессией гена альфа-синуклеина в нейронах
Моделирование протеинопатии и роль эндогенного белка на примере синуклеинопатии у беспозвоночных животных
Развитие нейродегенеративных процессов и функция альфа-синуклеина
Разработка новых подходов в лечении протеинопатий на примере генетической модели с измененной экспрессией синуклеина
Глава 2. Методы и материалы
Получение трансгенных животных с пан-нейрональной экспрессией гаммасинуклеина
Лабораторные животные
Генотипирование
Введение препарата димебон
Характеристика полученных животных
Методы анализа состояния нервной системы экспериментальных животных
Тест «вращающийся стержень»
Тест «горизонтальная перекладина»
Анализ походки
Гистологический анализ образцов тканей нервной системы экспериментальных животных
Фиксация и заключение в парафин
Приготовление гистологических срезов
Окрашивание Конго красным и подсчет амилоидных отложений
Иммуногистохимический анализ
Анализ содержания и клеточной локализации белков
Выделение белка
Фракционирование белков
Анализ белков в денатурирующем 8В8-РАОЕ
Иммуноблоттинг белков
Анализ экспрессии РНК
Выделение РНК
Глава 3. Результаты и обсуждение
Моделирование протенопатии
Характеристика синуклеинопатии, вызванной в трансгенных мышах со сверхэкспрессей гена гамма-синуклеина
Анализ экспрессии трансгена на уровне мРМК
Анализ экспрессии трансгена на уровне белка
Гистологический анализ нервной системы ТЬу1шу8Н трансгенных животных
Патологические включения, образованные агрегированным гаммасинуклеином
Убиквитин и гамма-синуклеинопатия
Анализ нейровоспалительных процессов, сопровождающих протеинопатию
Анализ детергент нерастворимых фракций содержащих гамма-синуклеин
Прогрессирующий характер развития протеинопатии в трансгенных животных
Использование модельной системы гамма-синуклеинопатии для изучения механизма действия отечественного препарата димебон
Инструментальные тесты трансгенных животных со сверхэкспрессией- гамма-синуклеина принимающих димебон
Влияние димебона на образование амилоидных включений и астроглиоз в тканях нервной системы трансгенных животных с прогрессирующей протеинопатией
Эффект димебона на смертность гамма-синуклеин трансгенных животных
Потенциальный клеточный механизм действия димебона
Выводы

Актуальность темы

В основе патогенеза многих нейродегенератив-ных заболеваний (НДЗ) лежит нарушение конформации определённых белков с последующей их агрегацией и формирование фибрилл, что приводит к образованию в нервной системе характерных патологических образований: сенильных бляшек, нейрофибриллярных клубков, телец Леви, прионовых бляшек и других патологических отложений. Множественность и распространенность этих патологических образований в пораженных отделах нервной системы прямо коррелирует с тяжестью заболевания. Накопление в тканях нервной системы промежуточных продуктов белковой агрегации — оли-гомеров и протофибрилл, многие из которых обладают цитотоксическими свойствами, приводит к функциональным нарушениям и, в итоге, к гибели нейронов. Конечные продукты белковой агрегации — фибриллярные и аморфные отложения — могут достигать больших размеров, часто соизмеримых с размерами самих нервных клеток, и, накапливаясь в пораженных тканях по мере прогрессирования нейродегенеративного заболевания, также могут становиться причиной гибели клеток. Такой тип патологии, получивший название протеинопатии, объединил в одну группу неврологические расстройства с существенно различающимися клиническими проявлениями. К протеинопатиям относят болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и ряд деменций, также характеризующихся присутствием различного типа патологических включений. В связи с ростом распространённости этих заболеваний в развитых странах становятся все более актуальными изучение тонкого механизма патологических процессов данного типа и разработка нового поколения лекарственных препаратов, действие которых будет патогенетически обосновано. В настоящее время в терапии НДЗ используются в основном симптоматические средства. Разрабатываются, однако, и новые препараты, положительные эффекты которых обусловлены воздействием на ключевые звенья патогенеза. Одним из них является отечественный препарат димебон. Детальная характеристика патогенетических механизмов НДЗ, на которые он влияет, позволит наметить стратегию поиска и создания нового поколения препаратов для лечения протеинопатий, основанную на знании молекулярных и клеточных механизмов развития этих болезней.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования является разработка генетической модели, воспроизводящей ключевые звенья протеинопатий для изучения молекулярного механизма действия димебона и скрининга новых лекарственных препаратов, действующих на патогенез нейроде-генеративных заболеваний.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать прогрессирующую гамма-синуклеинопатию, воспроизводящую в трансгенных мышах линии ТЬу1шу8М ключевые звенья патогенеза нейродегенеративных заболеваний человека с прогрессивным накоплением белковых включений амилоидного типа: а) проанализировать возрастную динамику уровня экспрессии и накопления в клетках нервной системы трансгенных животных экзогенного гамма-синуклеинаб) проанализировать количество и распределение патологических включений, сформированных конечными продуктами белковой агрегации гамма-синуклеина, в тканях нервной системы трансгенных животных на разных стадиях патологиив) выявить корреляцию между развитием клинических симптомов нейро-дегенеративного процесса и накоплением в нервной системе гистопа-тологических структур, основой которых является гамма-синуклеин.

2. Изучить механизм действия отечественного препарата димебон и выявить его возможные молекулярные мишени, используя трансгенных мышей линии ТЬу1шу8Ы в качестве модели прогрессирующей гамма-синуклеинопатии: а) оценить влияние димебона на развитие клинических проявлений нейро-нальной патологии в модели прогрессирующей гамма-синуклеинопатииб) исследовать влияние димебона на процесс формирования и/или стабильности гистопатологических амилоидных структур в нервной системе трансгенных животныхв) изучить влияние димебона на специфическую нейровоспалительную реакцию, сопровождающую нейродегенеративный процесс.

Научная новизна работы. В ходе выполнения работы получены оригинальные данные по характеристике новой модельной системы синуклеинопатии в трансгенных мышах, воспроизводящей основные звенья патогенеза нейроде-генеративных процессов, начиная от изменения уровня синтеза и локализации ключевого белка протеинопатии, и заканчивая массированным формированием патологических белковых включений амилоидного типа в тканях нервной системы с развитием тяжелой неврологической патологии и преждевременной гибелью модельных животных. Впервые для изучения механизма действия отечественного лекарственного препарата димебон, обладающего выраженными нейропротекторными свойствами, были использованы модельные трансгенные животные. Получены новые важные данные о подавлении димебоном образующихся агрегатов амилоидного типа, являющихся основой патологических белковых включений.

Практическая значимость. Установлено, что в использованной генетической модели — трансгенных мышах линии ТЬу1ту8Ы — воспроизводятся ключевые звенья патогенеза протеинопатий, лежащих в основе многих ней-родегенеративных заболеваний человека: образование амилоидных включений в различных отделах нервной системы, поражение моторных нейронов спинного мозга и, как результат, моторная дисфункция. Таким образом, данная линия трансгенных животных на сегодняшний день является одной из самых адекватных моделей для изучения молекулярного механизма развития протеинопатий человека и может успешно использоваться для тестирования потенциальных нейропротекторных препаратов.

Полученные результаты являются первым прямым указанием на то, что отечественный препарат димебон может непосредственно влиять на молеку-лярно-клеточные процессы образования и/или распада патологических белковых отложений, образованных агрегированными формами амилоидогенно-го белка, что служит основанием для дальнейшей работы по созданию лекарственного средства на его основе.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на 4-й конференции «Успехи в изучении молекулярных механизмов неврологических нарушений» (ESN Conference on Advances in Molecular Mechanisms of Neurological Disorders, Лейпциг, Германия, 2009), на 5-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейрохимия для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2009), на 11-м Международном симпозиуме по достижениям в области терапии болезни Альцгеймера (11th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, Женева, Швейцария, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в периодических изданиях, соответствующих Перечню ВАК, и 4 работы в сборнике материалов докладов научных конференций.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, методов и материалов, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 120 страницах и иллюстрирована 27 рисунками, 3 таблицами и 1 схемой. Список цитируемой литературы включает 150 наименований.

Выводы.

1. Повышенная экспрессия склонного к агрегации белка гамма-синуклеина в нейронах различных отделов нервной системы трансгенных мышей линии ТЬу1шу8Ы приводит к формированию амилоидных включений, основным компонентом которых является агрегированный и частично убиквитиниро-ванный гамма-синуклеин.

2. Развитие протеинопатии у трансгенных мышей линии ТЬу1ту8Н носит прогрессивный характервыраженность клинических симптомов нейродегене-рации, включающих нарушение равновесия и координации движений, нарастает с возрастом и прямо коррелирует с накоплением в структурах нервной системы гистопатологических белковых включений амилоидного типа.

3. Процессы нейродегенерации, вызванные гамма-синуклеинопатией, сопровождаются специфической нейровоспалительной реакцией — астроглиозом.

4. Присутствие повышенного количества белка гамма-синуклеина в нейронах трансгенных мышей линии ТЪу1ту8М не влияет на метаболизм двух других членов семейства синуклеинов: альфа-синуклеина и бета-синуклеина.

5. Экспериментальные данные, полученные при изучении новой генетической модели, свидетельствуют о том, что патологические изменения в нервной системе мышей трансгенной линии ТЪу1ту8М воспроизводят ключевые звенья патогенеза протеинопатий.

6. Хроническое применение димебона существенно снижает количество амилоидных отложений в тканях спинного мозга трансгенных животных линии ТЬу1ту8К.

7. Димебон ингибирует реактивный астроглиоз, обычно сопровождающий про-теинопатию в тканях спинного мозга трансгенных животных линии ТЬу1ту8К.

8. Хроническое применение димебона существенно замедляет развитие клинических проявлений протейнопатии — нарушения равновесия и координации у трансгенных животных линии ThylmySN.

9. Положительный эффект димебона на течение протеинопатии, вызванной повышенной экспрессией белка гамма-синуклеина в нейронах трансгенных мышей линии ThylmySN, выявляется при применении его как на ранних до-симптомных стадиях развития патологического процесса, так и на развитых стадиях протеинопатии с выраженной нейродегенеративной симптоматикой.

Показать весь текст

Список литературы

Auluck P.K., Chan H.Y., Trojanowski J.Q., Lee V.M. and Bonini N.M. Chap-erone suppression of alpha-synuclein toxicity in a Drosophila model for Parkinson’s disease. Il Science 2002. — T.295(5556). — C.865−8.
Bachurin S.O., Shevtsova E.P., Kireeva E.G., Oxenkrug G.F. and Sablin S.O. Mitochondria as a target for neurotoxins and neuroprotective agents. // Ann N Y Acad Sei 2003. — T.993. — C.334−44- discussion 345−9.
Bar-On P., Rockenstein E., Adame A., Ho G., Hashimoto M. and Masliah E. Effects of the cholesterol-lowering compound methyl-beta-cyclodextrin in models of alpha-synucleinopathy. // JNeurochem — 2006. T.98(4). — C.1032−45.
Beyer K. Alpha-synuclein structure, posttranslational modification and alternative splicing as aggregation enhancers. // Acta Neuropathol — 2006. — T. l 12(3). C.237−51.
Beyer K. and Ariza A. Protein aggregation mechanisms in synucleinopathies: commonalities and differences. // J Neuropathol Exp Neurol — 2007. -T.66(l 1). C.965−74.
Beyer K., Domingo-Sabat M. and Ariza A. Molecular pathology of lewy body diseases. //Int J Mol Sei-2009. T. 10(3). — C.724−45.
Buchman V.L., Hunter H.J., Pinon L.G., Thompson J., Privalova E.M., Ninkina N.N. and Davies A.M. Persyn, a member of the synuclein family, has a distinct pattern of expression in the developing nervous system. // JNeurosci — 1998. -T.l 8(22). C.9335−41.
Cabin D.E., Gispert-Sanchez S., Murphy D., Auburger G., Myers R.R. and Nussbaum R.L. Exacerbated synucleinopathy in mice expressing A53T SNCA on a Snca null background. // Neurobiol Aging 2005. — T.26(l). — C.25−35.
Chandra S., Gallardo G., Fernandez-Chacon R., Schluter O.M. and Sudhof T.C. Alpha-synuclein cooperates with CSPalpha in preventing neurodegeneration. // Cell 2005. — T. 123(3). — C.383−96.
Chen L., Thiruchelvam M.J., Madura K. and Richfield E.K. Proteasome dysfunction in aged human alpha-synuclein transgenic mice. // Neurobiol Dis -2006. T.23(l). — C.120−6.
Chiba-Falek O. and Nussbaum R.L. Regulation of alpha-synuclein expression: implications for Parkinson’s disease. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol2003. T.68. — C.409−15.
Choi D.Y., Liu M., Hunter R.L., Cass W.A., Pandya J.D., Sullivan P.G., Shin E.J., Kim H.C., Gash D.M. and Bing G. Striatal neuroinflammation promotes Parkinsonism in rats. // PLoS One 2009. — T.4(5). — C. e5482.
Dev K.K., Hofele K., Barbieri S., Buchman V.L. and van der Putten H. Part II: alpha-synuclein and its molecular pathophysiological role in neurodegenerative disease. // Neuropharmacology 2003. — T.45(l). — C. 14−44.
Doble A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy. // Pharmacol Ther 1999. — T.81(3). — C.163−221.
Drolet R.E., Behrouz B., Lookingland K.J. and Goudreau J.L. Mice lacking alpha-synuclein have an attenuated loss of striatal dopamine following prolonged chronic MPTP administration. // Neurotoxicology 2004. — T.25(5). — C.761−9.
Duan Y., Gross R.A. and Sheu S.S. Ca2±dependent generation of mitochondrial reactive oxygen species serves as a signal for poly (ADP-ribose) polymerase-1 activation during glutamate excitotoxicity. II J Physiol 2007. -T.585(Pt 3). — C.741−58.
Feany M.B. and Bender W.W. A Drosophila model of Parkinson’s, disease. // Nature — 2000. T.404(6776). — C394−8.
Fink A.L. The aggregation and fibrillation of alpha-synuclein. // Acc Chem Res ~ 2006. T.39(9). — C.628−34.
Fleming S.M., Salcedo J., Fernagut P.O., Rockenstein E., Masliah E., Levine M.S. and Chesselet M.F. Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. // J Neurosci 2004. -T.24(42). — C.9434−40.
Fortin D.L., Troyer M.D., Nakamura K., Kubo S., Anthony M.D. and Edwards R.H. Lipid rafts mediate the synaptic localization of alpha-synuclein. // J Neu-rosci 2004. — T.24(30). — C.6715−23.
Frasier M., Walzer M., McCarthy L., Magnuson D., Lee J.M., Haas C., Kahle P. and Wolozin B. Tau phosphorylation increases in symptomatic mice overex-pressing A30P alpha-synuclein. // Exp Neurol- 2005. T. 192(2). — C.274−87.
Gallardo G., Schluter O.M. and Sudhof T.C. A molecular pathway of neurodegeneration linking alpha-synuclein to ApoE and Abeta peptides. // Nat Neurosci 2008:-T.l 1(3).-C.301−8.
Galvin J.E., Lee V.M. and Trojanowski J.Q. Synucleinopathies: clinical and pathological implications. // Arch Neurol 2001. — T.58(2). — C. 186−90.
Gao H.M., Kotzbauer P.T., Uryu K., Leight S., Trojanowski J.Q. and Lee V.M. Neuroinflammation and oxidation/nitration of alpha-synuclein linked to dopaminergic neurodegeneration. // J Neurosci 2008. — T.28(30). — C.7687−98.
Gasser T. Update on the genetics of Parkinson’s disease. // Mov Disord 2007. -T.22 Suppl 17.-C.S343−50.
George J.M. The synucleins. // Genome Biol 2002. — T.3(l). -C.reviews3002.1−3002.6.
Giasson B.I., Duda J.E., Forman M.S., Lee V.M. and Trojanowski J.Q. Prominent perikaryal expression of alpha- and beta-synuclein in neurons of dorsal root ganglion and in medullary neurons. // Exp Neurol 2001. — T. 172(2). -C.354−62.
Giasson B.I., Duda J.E., Quinn S.M., Zhang B., Trojanowski J.Q. and Lee V.M. Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein. // Neuron 2002. — T.34(4). — C.521−33.
Goedert M. and Spillantini M.G. Lewy body diseases and multiple system atrophy as alpha-synucleinopathies. // Mol Psychiatry — 1998. T.3(6). — C.462−5.
Grigorev V.V., Dranyi O.A. and Bachurin S.O. Comparative study of action mechanisms of dimebon and memantine on AMP A- and NMDA-subtypes glutamate receptors in rat cerebral neurons. // Bull Exp Biol Med 2003. -T. 136(5). — C.474−7.
Hamamichi S., Rivas R.N., Knight A.L., Cao S., Caldwell K.A. and Caldwell
G.A. Hypothesis-based RNAi screening identifies neuroprotective genes in a Parkinson’s disease model. // Proc Natl Acad Sci USA- 2008. T. 105(2). -C.728−33.
Hashimoto M., Rockenstein E., Mante M., Mallory M. and Masliah E. beta-Synuclein inhibits alpha-synuclein aggregation: a possible role as an antiparkinsonian factor. // Neuron 2001. — T.32(2). — C.213−23.
Kahle P.J., Neumann M., Ozmen L. and Haass C. Physiology and pathophysiology of alpha-synuclein. Cell culture and transgenic animal models based on a Parkinson’s disease-associated protein. // Ann N Y Acad Sci 2000. — T.920. -C.33−41.
Kahle P.J., Neumann M., Ozmen L., Muller V., Jacobsen H., Schindzielorz A., Okochi M., Leimer U., van Der Putten H., Probst A., Kremmer E., Kretzschmar
H.A. and Haass C. Subcellular localization of wild-type and Parkinson’s disease-associated mutant alpha -synuclein in human and transgenic mouse brain. // JNeurosci 2000. — T.20(17). — C.6365−73.
Kahle P.J., Neumann M., Ozmen L., Muller V., Jacobsen H., Spooren W., Fuss
B., Mallon B., Macklin W.B., Fujiwara H., Hasegawa M., Iwatsubo T., Kretzschmar H.A. and Haass C. Hyperphosphorylation and insolubility of al-pha-synuclein in transgenic mouse oligodendrocytes. II EMBO Rep — 2002. -T.3(6). C.583−8.
Kaplan B., Ratner V. and Haas E. Alpha-synuclein: its biological function and role in neurodegenerative diseases. // J Mol Neurosci 2003. — T.20(2). — C.83−92. j
Klein C. and Lohmann-Hedrich K. Impact of recent genetic findings in Parkinson’s disease. // Curr Opin Neurol 2007. — T.20(4). — C.453−64.
Klivenyi P., Siwek D., Gardian G., Yang L., Starkov A., Cleren C., Ferrante R.J., Kowall N.W., Abeliovich A. and Beal M.F. Mice lacking alpha-synuclein are resistant to mitochondrial toxins. // Neurobiol Dis 2006. — T.21(3).1. C.541−8.
Klucken J., Shin Y., Masliah E., Hyman B.T. and McLean P.J. Hsp70 Reduces alpha-Synuclein Aggregation and Toxicity. // J Biol Chem 2004. — T.279(24). — C.25 497−502.
Kruger R., Kuhn W., Muller T., Woitalla D., Graeber M., Kosel S., Przuntek H., Epplen J.T., Schols L. and Riess O. Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson’s disease. // Nat Genet 1998. — T.18(2). -C.106−8.
Lakso M., Vartiainen S., Moilanen A.M., Sirvio J., Thomas J.H., Nass R., Blakely R.D. and Wong G. Dopaminergic neuronal loss and motor deficits in Caenorhabditis elegans overexpressing human alpha-synuclein. // J Neurochem 2003. — T.86(l). — C. 165−72.
Lavedan C. The synuclein family. // Genome Res 1998. — T.8(9). — C.871−80.
Lee J.K., Tran T. and Tansey M.G. Neuroinflammation in Parkinson’s disease. // JNeuroimmune Pharmacol 2009. — T.4(4). — C.419−29.
Lee J.T., Wheeler T.C., Li L. and Chin L.S. Ubiquitination of alpha-synuclein by Siah-1 promotes alpha-synuclein aggregation and apoptotic cell death. // Hum Mol Genet -2008. T.17(6). — C.906−17.
Lermontova N.N., Lukoyanov N.V., Serkova T.P., Lukoyanova E.A. and Bachurin S.O. Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer’s disease. // Bull Exp Biol Med 2000. — T. 129(6). — C.544−6.
Lynch G. Memory enhancement: the search for mechanism-based drugs. // Nat Neurosci 2002. — T.5 Suppl. — C.1035−8.
Manning-Bog A.B., McCormack A.L., Purisai M.G., Bolin L.M. and Di Monte D.A. Alpha-synuclein overexpression protects against paraquat-induced neurodegeneration. // J Neurosci 2003. — T.23(8). — C.3095−9.
Marti M.J., Tolosa E. and Campdelacreu J. Clinical overview of the synuclei-nopathies. //MovDisord-2003. -T.18 Suppl 6. C. S21−7.
Martin L.J., Pan Y., Price A.C., Sterling W., Copeland N.G., Jenkins N.A., Price D.L. and Lee M.K. Parkinson’s disease alpha-synuclein transgenic mice develop neuronal mitochondrial degeneration and cell death. // J Neurosci — 2006. T.26(l). — C.41−50.
Melnikova I. Therapies for Alzheimer’s disease. // Nat Rev Drug Discov — 2007. T.6(5). — C.341−2.
Morris R. Thy-1 in developing nervous tissue. // Dev Neurosci 1985. -T.7(3). — C.133−60.
Neumann M., Kahle P.J., Giasson B.I., Ozmen L., Borroni E., Spooren W., Muller V., Odoy S., Fujiwara H., Hasegawa M., Iwatsubo T., Trojanowski J.Q.,
Kretzschmar H.A. and Haass C. Misfolded proteinase K-resistant hyperphos-phorylated alpha-synuclein in aged transgenic mice with locomotor deterioration and in human alpha-synucleinopathies. // J Clin Invest 2002. -T.l 10(10). -C. 1429−39.
Ninkina N., Peters O., Millership S., Salem H., van der Putten H. and Buchman V.L. Gamma-synucleinopathy: neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein. U Hum Mol Genet -2009. T. l 8(10). — C. 1779−94.
O’Neill M.J. and Dix S. AMPA receptor potentiators as cognitive enhancers. // IDrugs 2007. — T. 10(3). — C. 185−92. .
O’Neill M.J. and Witkin J.M. AMPA receptor potentiators: application for depression and Parkinson’s disease. // Curr Drug Targets — 2007. — T.8(5). -C.603−20.
Papachroni K., Ninkina N., Wanless J., Kalofoutis A.T., Gnuchev N.V. and Buchman V.L. Peripheral sensory neurons survive in the absence of alpha- and gamma-synucleins. IIJ Mol Neurosci- 2005. T.25(2). — C. 157−64.
Papachroni K.K., Ninkina N., Papapanagiotou A., Hadjigeorgiou G.M., Xiro-merisiou G., Papadimitriou A., Kalofoutis A. and Buchman V.L. Autoantibodies to alpha-synuclein in inherited Parkinson’s disease. // J Neurochem — 2007. T.101(3). — C.749−56.
Parsons C.G. and Gilling K. Memantine as an example of a fast, voltage-dependent, open channel N-methyl-D-aspartate receptor blocker. // Methods Mol Biol 2007. — T.403. — C. 15−36.
Pendleton R.G., Parvez F., Sayed M. and Hillman R. Effects of pharmacological agents upon a transgenic model of Parkinson’s disease in Drosophila melanogaster. // J Pharmacol Exp Ther- 2002. T.300(l). — C.91−6.
Periquet M., Fulga T., Myllykangas L., Schlossmacher M.G. and Feany M.B. Aggregated alpha-synuclein mediates dopaminergic neurotoxicity in vivo. // J Neurosci 2007. — T.27(12). — C.3338−46.
Rathke-Hartlieb S., Kahle P.J., Neumann M., Ozmen L., Haid S., Okochi M., Haass C. and Schulz J.B. Sensitivity to MPTP is not increased in Parkinson’s disease-associated mutant alpha-synuclein transgenic mice. // J Neurochem -2001.-T.77(4).-C.l 181−4.
Reddy P.H., Mao P. and Manczak M. Mitochondrial structural and functional dynamics in Huntington’s disease. // Brain Res Rev 2009. — T.61(l). — C.33−48.
Riedel G., Piatt B. and Micheau J. Glutamate receptor function in learning and memory. // Behav Brain Res 2003. — T. 140(1−2). — C. l-47.
Rothermel B.A. and Hill J.A. The heart of autophagy: deconstructing cardiac proteotoxicity. // Autophagy 2008. — T.4(7). — C.932−5.
Sabbagh M.N. and Shill H.A. Latrepirdine, a potential novel treatment for Alzheimer’s disease and Huntington’s chorea. // Curr Opin Investig Drugs — 2010. -T.ll (l). -C.80−91.
Sharon R., Bar-Joseph I., Frosch M.P., Walsh D.M., Hamilton J.A. and Selkoe D.J. The formation of highly soluble oligomers of alpha-synuclein is regulated by fatty acids and enhanced in Parkinson’s disease. // Neuron 2003. — T.37(4). — C.583−95.
Skipper L., Liu J.J. and Tan E.K. Polymorphisms in candidate genes: implications for the current treatment of Parkinson’s disease. // Expert Opin Pharmaco-ther 2006. — T.7(7). — C.849−55.
Skovronsky D.M., Lee V.M. and Trojanowski J.Q. Neurodegenerative diseases: new concepts of pathogenesis and their therapeutic implications. // Annu Rev Pathol 2006. — T. 1. — C. 151 -70. .
Song D.D., Shults C.W., Sisk A., Rockenstein E. and Masliah E. Enhanced substantia nigra mitochondrial pathology in human alpha-synuclein transgenic mice after treatment with MPTP. // Exp Neurol 2004. — T. 186(2). — C. 158−72.
Specht C.G. and Schoepfer R. Deletion of the alpha-synuclein locus in a subpopulation of C57BL/6J inbred mice. // BMC Neurosci 2001. — T.2(l). -C.ll.
Specht C.G., Tigaret C.M., Rast G.F., Thalhammer A., Rudhard Y. and Schoepfer R. Subcellular localisation of recombinant alpha- and gamma-synuclein. // Mol Cell Neurosci 2005. — T.28(2). — C.326−34.
Spillantini M.G. and Goedert M. The alpha-synucleinopathies: Parkinson’s disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. // Ann N Y Acad Sci 2000. — T.920. — C. 16−27.
Stefanova N., Kollensperger M., Hainzer M., Cenci A., Poewe W. and Wenning G.K. High dose levodopa therapy is not toxic in multiple system atrophy: experimental evidence. II Mov Disord-2007. T.22(7). — C.969−73.
Stefanova N., Poewe W. and Wenning G.K. Rasagiline is neuroprotective in a transgenic model of multiple system atrophy. // Exp Neurol — 2007. —.
Stichel C.C., Zhu X.R., Bader V., Linnartz B., Schmidt S. and Lubbert H. Mono- and double-mutant mouse models of Parkinson’s disease display severe mitochondrial damage. // Hum Mol Genet 2007. — T. 16(20). — C.3377−93.
Strong M.J., Kesavapany S. and Pant H.C. The pathobiology of amyotrophic lateral sclerosis: a proteinopathy? // J Neuropathol Exp Neurol 2005. -T.64(8). — C.649−64.
Su H. and Wang X. The ubiquitin-proteasome system in cardiac proteinopathy: a quality control perspective. // Cardiovasc Res T.85(2). — C.253−62.
Tan E.K. and Skipper L.M. Pathogenic mutations in Parkinson disease. // Hum Mutat- 2007. T.28(7). — C.641−53.
Thiruchelvam M.J., Powers J.M., Cory-Slechta D.A. and Richfield E.K. Risk factors for dopaminergic neuron loss in human alpha-synuclein transgenic mice. // Eur JNeurosci 2004. — T. 19(4). — C.845−54.
Tofaris G.K., Garcia Reitbock P., Humby T., Lambourne S.L., O’Connell M., Ghetti B., Gossage H., Emson P.C., Wilkinson L.S., Goedert M. and Spillantini
M.G. Pathological changes in dopaminergic nerve cells of the substantia nigra and olfactory bulb in mice transgenic for truncated human alpha-synuclein (l-120): implications for Lewy body disorders. // JNeurosci — 2006. T.26(15). -C.3942−50.
Ustyugov A.A., Shelkovnikova T.A., Ninkina N.N. and Bachurin S.O. Dime-bon slows the progression of neurodegeneration^ in transgenic model of synu-cleinopathy. // Journal of Neurochemistry 2009. — T. 110(s 1). — C.42.
Ustyugov A.A., Shelkovnikova T.A., Ninkina N.N. and Bachurin S.O. Synu-cleionapthy is tempered by Dimebon. // Материалы симпозиума «11th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy», Geneva, Switzerland, — 2010. — C.81.
Wakamatsu M., Iwata S., Funakoshi T. and Yoshimoto M. Dopamine receptor agonists reverse behavioral abnormalities of alpha-synuclein transgenic mouse, a new model of Parkinson’s disease. // J Neurosci Res — 2008. T.86(3). -C.640−6.
Wang L., Fleming S.M., Chesselet M.F. and Tache Y. Abnormal colonic motility in mice overexpressing human wild-type alpha-synuclein. // Neuroreport — 2008. — T.19(8). — C.873−6.
Williams A., Jahreiss L., Sarkar S., Saiki S., Menzies F.M., Ravikumar B. and Rubinsztein D.C. Aggregate-prone proteins are cleared from the cytosol by autophagy: therapeutic implications. // Curr Top Dev Biol — 2006. T.76. — C.89−101.
Winner B., Lie D.C., Rockenstein E., Aigner R., Aigner L., Masliah E., Kuhn H.G. and Winkler J. Human wild-type alpha-synuclein impairs neurogenesis. // JNeuropathol Exp Neurol 2004. — T.63(l 1). — C. 1155−66.
Winner B., Rockenstein E., Lie D.C., Aigner R., Mante M., Bogdahn U., Couil-lard-Despres S., Masliah E. and Winkler J. Mutant alpha-synuclein exacerbates age-related decrease of neurogenesis. // Neurobiol Aging — 2007.
Winner B., Rockenstein E., Lie D.C., Aigner R., Mante M., Bogdahn U., Couil-lard-Despres S., Masliah E. and Winkler J. Mutant alpha-synuclein exacerbates age-related decrease of neurogenesis. // Neurobiol Aging 2008. — T.29(6). -C.913−25.
Xun Z., Sowell R.A., Kaufman T.C. and Clemmer D.E. Protein expression in a Drosophila model of Parkinson’s disease. // JProteome Res — 2007. T.6(l). -C.348−57.
Yavich L., Jakala P. and Tanila H. Abnormal compartmentalization of norepinephrine in mouse dentate gyrus in alpha-synuclein knockout and A3 OP transgenic mice. // JNeurochem 2006. — T.99(3). — C.724−32.
Yavich L., Tanila H., Vepsalainen S. and Jakala P. Role of alpha-synuclein in presynaptic dopamine recruitment. // J Neurosci 2004. — T.24(49). -C.l 1165−70. -
V. (Moscow, RU) (2001). Agent for treating neurodegenerative disorders. United States, Selena Pharmaceuticals, Inc. (San Francisco, CA).
Zhou W., Milder J.B. and Freed C.R. Transgenic mice overexpressing tyrosine-to-cysteine mutant human alpha-synuclein: a progressive neurodegenerative model of diffuse Lewy body disease. II J Biol Chem 2008. — T.283(15). -C.9863−70.
Нинкина Н.Н., Устюгов A.A. and Бухман B.JI. Моделирование синуклети-нопатий в генетически модифицированных животных успехи и неудачи. // Молекулярная биология — 2008. — Т.42(5). — С.840−855.

Заполнить форму текущей работой