Оценка эффективности применения антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии больных сепсисом

Актуальность проблемы.

Уже несколько десятилетий сепсис остается одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных и стабильно высокой летальности (Савельев B.C. и соавт., 2000; И. А. Ерюхин и соавт., 2002; E. Deitch et al., 2002; Abraham E. et al., 2004). Особенность настоящего этапа развития медицины критических состоянийработа по рекомендательным протоколам, подготовленным национальными или международными ассоциациями специалистов. В их основу положена стратификация степени обоснованности конкретной рекомендации с позиций методологии доказательной медицины и результатов проспективных контролируемых исследований. Применительно к сепсису таковыми являются рекомендации Российской Ассоциации Специалистов по Хирургическим Инфекциям (РАСХИ, 2004), Европейского Общества Интенсивной Терапии (2001) и Surviving Sepsis Campaign guidelines (2004). Между тем, не вызывает сомнений, что значимость проблемы сепсиса и существующие результаты его лечения требуют продолжения исследований по ряду перспективных направлений.

Одним из таковых является контроль и ограничение свободно-радикального окисления липидов, играющего универсальную роль в регуляции гомеостаза и причинно-следственных механизмах развития разнообразных патологических состояний, включая тяжёлые инфекции (Шикунова Л.Г., 2000; Гельфанд Б. Р., 2000; Васильков В. Г., 2001; Келина И. Ю., 2002; Лужников Е. Н., 2002; Рябов Г. А., 2002; Тараканов А. В., 2004; Щербакова Л. Н., 2004; Лакомкин В. Л., 2005). Однако, выполненные на сегодняшний день немногочисленные клинические исследования не позволяют сделать заключения о целесообразности применения в комплексе терапии сепсиса лекарственных средств с антиоксидантным действием (Suter P. et al. 1994, Spies C.D. et al. 1994; Molnar Z. et al., 2003; Szakmany T. et al.,.

2003). Главными недостатками данных исследований являются неоднородные группы больных, различные подходы к диагностике сепсиса, отсутствие стандартного базового протокола интенсивной терапии стратификации пациентов по общей тяжести состояния и выраженности органной дисфункции, а также ограниченный спектр параметров оценки состояния свободнорадикального окисления и антиоксидантного статуса.

Отмеченные проблемы касаются и такого препарата, как N-ацетилцистеин, у которого преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных, в последнее время, выявлен ряд новых интересных свойств: ограничение липидной пероксидации и снижение секреции провоспалительных цитокинов-TNF, IL-8, липополисахарид-индуцированной активности ядерного фактора NFkB (Spappen Н., 1998; Ortolani О. et al., 2000; Li J. et al., 2002; Molnar S. et al., 2003) — уменьшение апоптоза лёгочного эпителия и повышение содержания внутриклеточного глутатиона (Ortolani О. et al., 2000; Lem A.S., 2002; Ozdulger A. et al., 2003) — профилактика повреждения канальцевого почечного эпителия (Emch Т.М. et al., 2003; Kay J., 2003; Szakmany Т., 2003).

Кроме того, отсутствуют данные, направленные на сравнительную оценку информационной значимости нарушений в системе ПОЛ и АОС во взаимосвязи с фазойстадией сепсиса, степенью тяжести полиорганной недостаточности и структурой органной дисфункции. Между тем, конкретизация показаний к применению антиоксидантов с позиций тяжести системного воспаления позволила бы не только избежать полипрагмазии, но и упростила аргументацию их выбора для широкой клинической практики.

Таким образом, отсутствие необходимой информации о роли свободнорадикального окисления в формировании органно-системной дисфункции, взаимосвязи с тяжестью системной воспалительной реакции и целесообразности повышения антиоксидантного потенциала у пациентов с сепсисом, определяет актуальность предпринятого исследования.

Цель исследования:

Определить характер изменений системы липопероксидации и антиоксидантной защиты и обосновать применение антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии для улучшения результатов лечения больных сепсисом.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения липопероксидации и антиоксидантной защиты в эритроцитах и сыворотке крови у больных в зависимости от тяжести сепсиса.

2. Определить влияние снижения уровня антиоксидантной защиты на тяжесть течения сепсиса.

3. Установить клиническую эффективность применения N-ацетилцистеина и а-токоферола у больных сепсисом.

4. Разработать показания к применению антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии сепсиса.

Научная новизна:

Впервые для больных сепсисом: определена динамика процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты в эритроцитах и сыворотке крови в зависимости от тяжести системной воспалительной реакции;

— доказано влияние снижения уровня антиоксидантной защиты на тяжесть синдрома полиорганной дисфункции при сепсисе;

— установлено влияние дисбаланса в системе липопероксидации и антиоксидантной защиты на снижение оксигенирующей функции лёгких, длительность ИВЛ, длительность пребывания больных в ОРИТ;

— обоснована целесообразность включения N-ацетилцистеина в комплекс интенсивной терапии сепсиса в зависимости от структуры синдрома полиорганной дисфункции.

Практическая значимость:

1.Аргументирована целесообразность контроля СОД в эритроцитах и ГП в плазме крови в качестве интегральных параметров тяжести сепсиса и оценки ответа на проводимое лечение.

2.0пределен характер выраженности и сопряжённости изменений в системе липопероксидации и антиоксидантной защиты с тяжестью течения системной воспалительной реакции и синдрома ПОН, обосновывающий использование шкалы SOFA в качестве инструмента принятия решения для определения показаний к назначению антиоксидантов в ходе интенсивной терапии у пациентов с сепсисом.

3.Сформулированы показания к применению N-ацетилцистеина и а-токоферола в зависимости от структуры полиорганной дисфункции, позволяющие повысить эффективность их применения.

Внедрение результатов исследования в практику.

Полученные результаты внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии областной клинической больницы № 1 и областной клинической больницы № 2 г. Тюмени. Полученные автором данные используются в учебно-методическом процессе кафедры биохимии и органической химии Тюменской государственной медицинской академии. Разработаны и выпущены на базе Тюменской государственной медицинской академии методические рекомендации «Комплексный анализ состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты клеток» (2005).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарастание тяжести синдрома системной воспалительной реакции сопровождается прогрессирующей активацией липопероксидации и снижением потенциала энзиматической антиоксидантной защиты.

2. На фоне традиционной интенсивной терапии вне зависимости от степени тяжести сепсиса не наблюдается восстановления баланса между интенсивностью процессов липопероксидации и уровнем антиоксидантной защиты.

3. Степень депрессии уровня антиоксидантной защиты сочетается с повышением индекса тяжести органно-системной дисфункции.

4. Включение N-ацетилцистеина в комплекс интенсивной терапии тяжёлого сепсиса ведёт к более быстрой нормализации оксигенирующей функции лёгких, сокращению длительности HBJ1, пребыванию в ОРИТ и стационаре.

Апробация результатов исследований.

Материалы диссертации доложены на IV краевой научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» (Красноярск, 2004) — IX съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004) — юбилейной межрегиональной конференции анестезиологов и реаниматологов, посвященной 60-летию анестезиологической службы в Тюменской области (Тюмень, 2004) — международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005) — научном обществе Ассоциации анестезиологов и реаниматологов Тюменской области (Тюмень, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 15 работ, из них 1 в центральной печати.

Диссертация выполнена на 174 страницах содержит 39 таблиц и 19 рисунков.

Наши выводы, вытекающие из фактически полученных данных, подтверждая представления о существовании взаимосвязи свободнорадикальных реакций с патофизиологическими механизмами развития реакции воспаления, указывают на необходимость дальнейшего изучения воздействия антиоксидантов на оба звена этого цикла. В связи с этим, мы считаем перспективным продолжение исследований в этом направлении, что позволит в дальнейшем разработать варианты патогенетически обоснованной терапии больных сепсисом, осложненным органно-системной дисфункцией, направленной на уменьшение летальности.

Практические рекомендации:

1. При развитии органно-системной дисфункции у пациентов с сепсисом необходим контроль процессов свободнорадикального окисления липидов и уровня антирадикальной защиты.

2. Для оценки ответа на проводимую терапию и определения прогноза заболевания целесообразно динамическое исследование активности супероксиддисмутазы в эритроцитах у больных сепсисом.

3. Использование N — ацетилцистеина в дозе 80 мгкг в виде медленной 4-х часовой инфузии (без разведения) в течение 5 суток показано при сепсисе и септическом шоке, осложнённых острым лёгочным повреждением (включая респираторный дистресс-синдром), почечной и печеночной дисфункцией, коагулопатией потребления. Включение а-токоферола в схему терапии больных сепсисом не целесообразно.