Системное лечение больных диссеминированными солидными опухолями является одним из приоритетных направлений онкологии. Общепризнанным считается, что паллиативное лекарственное лечение, уменьшая выраженность патологической симптоматики, обеспечивает отчетливое улучшение качества жизни и социальную реабилитацию неизлечимых пациентов.
К сожалению, это сопровождается широким спектром побочных реакций. Многие побочные эффекты существенно ухудшают качество жизни пациентов и имеют дозолимитирующий характер. В ряде случаев это требует модификации доз цитостатиков, изменения режима их введения и даже обсуждение целесообразности продолжения противоопухолевой терапии. Вместе с тем по данным V. De Vita (1993), редуцирование дозы на 20% сопровождается снижением частоты лечебных эффектов на 50%.
Учитывая тот факт, что все противоопухолевые препараты обладают токсичностью той или иной степени, чрезвычайно важной является проблема поддерживающего лечения онкологических больных, получающих цитостатическую терапию, за счет профилактики, своевременного распознавания и коррекции осложнений (Тюляндин С.А., 2001).
Печень участвует в метаболизме и выведении многих противоопухолевых средств, поэтому токсическое поражение печени может привести к нарушению клиренса и повышению внепеченочной токсичности (Богуш Т.А., 1985; Куценко С. А., 2002). Важным специфическим антидотом при дозозависимой гепатотоксичности является N-ацетилцистеин (другие донаторы сульфгидрильной группы), который эффективен при купировании передозировки ацетоминофена (Гонский Я. И и соавт., 1995). В других случаях гепатотоксичности лечение откладывают или прекращают с назначением симптоматической терапии. Одним из способов снижения токсического воздействия цитостатиков на печень является использование лекарственных средств с узконаправленным защитным действием на печеночные клетки гепатопротекторов (Удинцев С. Н и соавт., 1992; Оковитый C.B., 2003). Среди многочисленной группы гепатопротекторов можно выделить относительно недавно появившийся на Российском фармацевтическом рынке препарат метропГП (Р№ЛС-2 655 от 29.12.2006). Препарат представляет собой 0,45% нативный раствор меда в воде, приготовленный по запатентованной технологии. Он обладает мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием. Основным показанием для его применения является жировая дистрофия печени различной этиологии, хронический гепатит и токсическое поражение печени (Демиденко Т. П и др., 20И). Возможности использование этого препарата у онкологических больных не изучены.
Большинство достижений терапии солидных опухолей последних двух десятилетий связано с появлением таргетных агентов — препаратов, имеющих конкретную мишень в опухолевой клетке. Тем не менее, все известные на сегодняшний день мишени в той или иной степени представлены на нормальных клетках организма хозяина и, следовательно, могут повреждаться в процессе лечения. Наиболее частым специфическим осложнением характерным для таргетных препаратов из класса ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) является кожная сыпь, проявляющаяся преимущественно на лице, шее, верхней части туловища. Вплоть до настоящего момента, этиология сыпи остается до конца неизученной. Показано, что EGFR высоко экспрессирован на нормальных клетках эпидермиса и фолликулярных кератиноцитах, а также эпителии сальных и потовых желез, антиген — презентирующих дендритных клетках и различных клетках соединительной ткани. EGFR играет важную роль в физиологии клеток эпидермиса и верхних слоев волосяного фолликула, а его ингибирование приводит к подавлению роста и преждевременному созреванию базальных кератиноцитов, лейкоцитарной инфильтрации, апоптозу и гибели клеток и сопровождается уменьшением толщины эпидермиса (Amado RG. et al., 2008). Стандартные методы профилактики и лечения кожной токсичности у больных, получающих терапию анти — EGFR препаратов, отсутствуют.
Все вышеизложенное подтверждает чрезвычайную актуальность проблемы печеночной и кожной токсичности при проведении лекарственной терапии у больных солидными опухолями и является безусловным основанием для проведения специальных исследований в этой области.
Цель исследования.
Целью планируемого исследования является улучшение переносимости современной лекарственной терапии (путем снижения печеночной и кожной токсичности) у больных различными солидными опухолями.
Задачи исследования.
1. Оценить активность препарата метропа ГП на острую токсичность и гепатотоксичность цитостатиков доксорубицина, паклитаксела и оценить его влияние на противоопухолевую активность химиотерапии в эксперименте.
2. Изучить эффективность метропа ГП для профилактики и лечения печеночной токсичности у больных различными солидными опухолями на фоне противоопухолевой терапии.
3. Оценить частоту и степень кожной токсичности при терапии ингибиторами ЕвШ сигнальной трансдукции (цетуксимаб, гефитиниб и другие).
4. Провести сравнительную оценку эффективности местного применения крема с витамином К1 по сравнению со стандартной терапией (антибиотики тетрациклинового ряда и глюкокортикоиды) при кожной токсичности, связанной с использованием ингибиторов ЕОИІ.
5. Провести оценку возможности профилактики кожной токсичности на фоне терапии ингибиторами ЕОПІ.
Научная новизна полученных результатов.
В настоящей работе впервые, на модели острого экспериментального токсического гепатита у крыс, вызванного цитостатиками, изучены гепатопротекторные свойства метропа ГП с помощью гематологических, биохимических, функциональных и гистологических методов исследования. Также впервые изучена потенциальная возможность использования метропа ГП в клинике для профилактики и лечения гепатотоксичности на фоне цитостатической терапии у больных различными солидными опухолями.
Впервые выполнена сравнительная оценка эффективности местного применения крема с витамином К1 по сравнению со стандартной терапией (антибиотики тетрациклинового ряда и глюкокортикоиды) при лечении кожной токсичности, обусловленной использованием ингибиторов БвРЯ.
Впервые показано эффективность профилактической терапии для снижения частоты кожной токсичности, вызванной ингибиторами ЕОРЯ.
Практическая значимость работы.
Применение препарата метроп ГП позволяет улучшить переносимость системного лекарственного лечения больными различными солидными опухолями путем снижение печеночной токсичности.
Использованная нами схема лечения кожной токсичности, связанной с применением ингибиторами ЕОБЯ, может быть использована для лечения и профилактики этого осложнения у больных различными солидными опухолями.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Метроп ГП у больных, различными солидными опухолями получающими противоопухолевую химиотерапию обладает большим гепатопротекторным эффектом по сравнению с адеметионином (р = 0,5).
2. Использование крема с высоким содержанием витамина К1 не имеет преимуществ перед стандартной терапией и требует большего времени (р > 0,05)для элиминации кожной сыпи.
Апробация работы.
Результаты работы были доложены в 2010 году на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, отделения детской онкологии, общей онкологии и гематологии, химиотерапевтического и торакального отделений ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России совместно с кафедрой онкологии Медицинской академии последипломного образования (СПб МАЛО). 9.
Основные результаты работы докладывались на заседании № 476 Научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2010), конгрессе молодых ученых «Экспериментальная и клиническая онкология» (Киев, 2010), VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010).
Структура и объем диссертации
.
Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 53 отечественных и 67 иностранных источников и две ссылки на электронные ресурсы. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 15 рисунками.
выводы.
1. Однократное и курсовое введение противоопухолевых препаратов паклитаксела и доксорубицина в стандартных дозах вызывают в печени у всех экспериментальных животных структурно метаболические нарушения соответствующие острому токсическому гепатиту.
2. Однократное внутривенное введение паклитаксела и доксорубицина в дозе 1Х>50 вызывает острую токсичность у всех животных, применение метропа ГП снижает токсичность этих цитостатиков при этом увеличивается 1Л35о в 1,5 раза (8.13 ± 0.3 мг/кг и 13.30 ± 0.31 мг/кг, р < 0, 05).
3. Курсовое использование цитостатиков на фоне метропа ГП не сопровождается значимым повышением уровня печеночных трансаминаз, глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, концентрации бромсульфалеина, церулоплазмина, билирубина глютатиона, снижением ЭН — группы, общего белка, липидов, гликогена в сыворотки крови и увеличением длительности гексеналового сна у животных (р < 0.05).
4. Препарат метроп ГП в эксперименте не влияет на индекс роста солидной опухоли Эрлиха (р>0,05) и не снижает противоопухолевой эффект доксорубицина (р> 0,05).
5. Метроп ГП у больных, различными солидными опухолями получающих противоопухолевую химиотерапию, обладает большим гепатопротекторным эффектом по сравнению с адеметионином (р = 0,5).
6. Кожная сыпь наблюдается у 80,8% больных, получавших анти-ЕОИ1 терапию, при этом частота и степень выраженности этого осложнения зависит от возраста больных (у больных до 50 лет составила 100%, а у больных старше 50 лет — 78% р=0,005) и не зависит от количества метастатически пораженных органов, типа лекарственной терапии и пола больных.
7. Использование крема с высоким содержанием витамина К1 не имеет преимуществ перед стандартной терапией и требуется большего времени (р> 0,05)для элиминации кожной сыпи.
8. Проведение профилактической терапии на фоне лечения ингибиторами ЕОБЯ достоверно снижает частоту и степень выраженности кожной токсичности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Всем больным злокачественными новообразованиями целесообразно при планировании и проведении химиотерапии тщательно изучать функциональное состояние печени.
2. Всем больным со злокачественными новообразованиями целесообразно в комплексную терапию включать гепатопротекторы, позволяющие снизить риск печеночной токсичности.
3. Всем пациентам, получающим анти — ЕвРЯ терапию целесообразно проводить профилактику кожной токсичности.
