Актуальность темы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. По данным экспертов GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas) (2006) распространенность ХОБЛ среди лиц < 40 составила 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин). По данным завершившегося в 2005 году многоцентрового исследования PLATINO (Latin-American Project for the Investigation of Pulmonari Odstruction) (2005) распространенность ХОБЛ среди лиц < 40, составила 7,8−19,7%. По последним опубликованным данным (еще не завершенного исследования) BOLD (Burden of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) проводящегося с 2002 года в 18 странах Европы, Северной Америки, Африки, Австралии и Азии распространенность ХОБЛ составила от 10 до 70% в возрастной группе старше 40 лет [Buist A.S., et. al., 2007]. На долю обструктивной болезни легких приходится около 30% от общих трудопотерь: у мужчин 56%, а у женщин 24% всех причин временной утраты трудоспособности [Антонов Н.С. и др., 1998]. Кроме того, ХОБЛ занимает третье место в мире как причина инвалидности, а уровень смертности от ХОБЛ стоит на третьем — четвертом месте, достигая в некоторых странах уровня 41,4 на 100 000 населения [Антонов Н.С. и др., 1998].
Особенно серьезной проблемой ХОБЛ является в регионах Крайнего Севера. Воздействие холодного и сухого воздуха предъявляет повышенные требования к калориферной и увлажняющей функциям легких, что лежит в основе нарушений мукоцилиарного транспорта и создает благоприятные условия для хронизации инфекции респираторного тракта [Устюшин Б.В., 1991; Ростовщиков A.C. и др., Г997- Буганов А. А и др., 1997; Агаджанян H.A., 1998; Roche N. et al., 2004]. Кроме того, персистированию инфекции способствует характерное для северян снижение синтеза секреторного иммуноглобулина, А и системная дискординация иммунных взаимодействий [Целуйко С.С. и др., 1992 Заболотный С. П., 1998; Коваленко Е. Г. и др., 1999;
Murphy Т.Е., 1992]. Важны, так же, бытовые и производственные факторы снижающие активность защитных механизмов дыхательных путей: работа на холоде, использование для отопления жилых помещений печей, мазутных горелок, плохое проветривание помещений, большой сектор временного жилья, длительный отопительный сезон,размещение производств, предполагающих контакт с полютантами в закрытых помещениях [Орлов М.А., 1996]. По данным Кочкина P.A. и др. (2008) 81,4—93,2% населения ЯНАО имеет хотя бы 1 фактор риска развития ХОБЛ. Воздействие вышеперечисленных факторов приводит к тому что, распространенность XH3JI в северных регионах в 1,5 — 2,0 раза выше, чем в центральной части России и колеблется от 35% и более. [Аргунов В.А. и др, 1991; Васильев Е. П. и др, 1992; Макаров В. М. и др, 1994; 1995] Причем доля обструктивной патологии достигает 44,0% [Луценко М.Т. и др., 1987; Колпакова А. Ф. 1999]. По данным эпидемиологических исследований распространенность ХОБЛ у жителей полуострова Ямал в возрастной группе 18−70 лет составила 7,1%. Вместе с тем, данные цифры не полностью отражают реальную картину, так как не учитывают миграционных процессов. Так, в течение1 2 лет из наблюдаемых 160 больных ХОБЛ с территорий Крайнего Севера переселилось 63% больных ХОБЛ [Лобанов A.A., 2008]. В условиях сниженной иммунной реактивности характерной для жителей Крайнего Севера, особую актуальность приобретает инфекционный фактор поддержания активности воспаления в респираторном тракте. По данным Андронова C.B. (2008) жители Ямальского региона переносят в среднем 1,8 случаев ОРВИ в год, причем? частота осложнений в различных группах составляет 19−38%, хроническая патология верхних дыхательных путей выявляется в 35−51% случаев. :
Измененная реактивность иммунной системы и высокая аллергенная нагрузка приводит к увеличению среди населения Крайнего Севера доли лиц имеющих аллергические проявления. В различных группах населения они составляют от 22% до 35%. Широко распространена аллергия на антибиотики.
Так 21% лиц, принимавших антибиотики (различных групп), отмечал те или иные аллергические реакции. Доля лиц, имеющих аллергию на антибиотику, почти вдвое возрастает среди пациентов, страдающих заболеваниями органов дыхания, и составляет 48% [Андронов C.B., 2008]. Данная ситуация чрезвычайно осложняет лечение, так как санация очагов хронической инфекции требует повторного назначения антибиотиков, в то время, как существенная часть пациентов имеет аллергию на несколько групп антибиотиков.
Особенностью ЯНАО является большая доля кочующего населения, распространенность вахтового метода работы, проживание большинства населения в районах со сложной транспортной схемой, что значительно усложняет и удорожает оказание врачебной помощи населению.
Особенности региона диктуют необходимость обучения пациентов, страдающих ХОБЛ, методам профилактики обострений. Для этих целей требуется разработка препаратов, которые бы воздействовали на основные патогенетические механизмы ХОБЛ, были удобны в хранении и применении, не требовали бы сложного оборудования для ингаляций и были бы максимально безопасны в случае неправильного применения.
Рекомендации GOLD выделяют следующие цели, которые определяют эффективное лечение ХОБЛ: уменьшить симптомы, улучшить переносимость нагрузок, предотвратить и лечить обострения, предотвратить и лечить осложнения, улучшить состояния здоровья, уменьшить смертность и предотвратить прогрессирование болезни. В рекомендациях GOLD также отмечено, что количество побочных эффектов при достижении указанных целей должно быть минимальным.
В настоящий момент наиболее эффективно выполняются пункты, связанные с лечением обострений, в то время как, профилактику обострений пока нельзя назвать эффективной, несмотря на предпринимаемые усилия научного сообщества и значительные капиталовложения.
В основе патогенеза хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) лежит длительно текущее неспецифическое воспаление. Нарушение хрупкого равновесия в системе, компонентами которой являются местный иммунитет, мукоцилиарный клиренс, состав микрофлоры дыхательных путей, приводит к обострению заболевания.
Для больных ХОБЛ характерно снижение активности местных факторов защиты, что способствует колонизации слизистой дыхательных путей патогенной микрофлорой, хронизации инфекции и неизбежным обострениям при воздействии любых стрессогенных факторов. В результате чего у данной категории больных возникает потребность в проведении частых курсов антибактериальной терапии.
При частом применении антибиотиков неизбежно формируются резистентные штаммы микроорганизмов. В ряде случаев формируются устойчивые бактериально-вирусные или бактериально-грибковые ассоциации. Прогрессирующий дисбактериоз респираторного тракта нередко вынуждает к проведению антифунгальной терапии. Формирование бактериальной резистентности существенно повышает стоимость лечения и увеличивает количество осложнений лекарственной терапии. Низкая эффективность антибиотиков в лечении ХОБЛ объясняется так же тем, что существенная часть обострений провоцируется респираторной вирусной инфекцией.
Кроме того, существенную проблему составляют больные ХОБЛ с поливалентной аллергией на основные группы антибактериальных препаратов, больные с бронхоэктазами (требующие практически достоянной антибактериальной терапии), пациенты с сопутствующим кандидозом различной локализации и другие группы пациентов, у которых по тем или иным причинам затруднено проведение адекватной антибиотикотерапии.
Более частое развитие осложнений, связанных с инфекцией респираторного тракта, затрудняет применение глюкокортикоидов у больных ХОБЛ (несмотря на положительный эффект у существенной части пациентов). Ингаляционное средство, обладающее активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов и пригодное для постоянного применения могло бы существенно снизить риск инфекционных осложнений стероидной терапии у больных ХОБЛ.
Больные ХОБЛ имеют высокий риск осложнений и летального исхода при травмах, операциях, искусственной вентиляции легких, при длительной иммобилизации. Разработка подавляющих микрофлору дыхательных путей, малотоксичных, не обладающих раздражающим действием препаратов для ингаляций (в том числе для небулизаций. через интубационную трубку) позволило бы существенно снизить количество осложнений у данной категории больных.
По мнению экспертов Американского торакального общества Bach Р.В., Brown С., Gelfand S.E. (2004) одной из приоритетных научных задач является разработка методов, направленных на профилактику инфекционных обострений ХОБЛ путем уменьшения способности бактерий закрепляться на слизистой оболочке дыхательных путей или предотвращения повреждения клеток микроорганизмами и эвакуацию бронхиальных секретов из дыхательных путей.
Трудность поставленной задачи заключается в том, что лекарственное средство и метод его применения для профилактики обострений ХОБЛ должны отвечать целому ряду требований: быть пригодным для длительного применения (так как заболевание хроническое), сочетать широкий спектр антибактериальной активности с фунгицидным и вирулицидным действием, оптимизировать факторы местной защиты, способствовать мукоцилиарному клиренсу. И что особенно важно, должны иметь низкую курсовую стоимость лечения (так как, большинство больных ХОБЛ относится к малообеспеченным слоям населения).
Одной из методик, удовлетворяющей данным требованиям является, лечение препаратами серебра. Серебро имеет длительную историю применения. Только научное описание эффектов серебра насчитывает более 100 лет, а первые опыты применения уходят в глубину тысячелетий.
Достаточно хорошо изучены не только положительные стороны применения серебра, но и побочные эффекты, полученные при назначении препаратов серебра в мегадозах (1 грамм в сутки и более).
Важным свойством серебра является высокая антибактериальная, противовирусная и противогрибковая активность в сочетании с низкой токсичностью для высших организмов.
Трудно назвать группу современных антибактериальных препаратов, имеющих такую же широту терапевтической дозы, как большинство препаратов серебра. Так, аргирия (отложение сульфата серебра в тканях) наблюдается при приеме серебра в количествах в 5000—7000 раз превышающих рекомендуемые суточные дозы в то время как, выраженный антисептический и иммуномодулирующий эффект развивается при применении электролизного раствора серебра в концентрации 0,1 мг/л [Fowler В. et. al., 1986].
Большая широта терапевтической дозы и длительный период полувыведения (не менее 48 часов), положительное влияние на синтез slgA .и завершенность фагоцитоза, снижение вязкости мокроты делает применение препаратов серебра одним из перспективных методов профилактики обострений хронического воспалительного процесса в дыхательных путях.
Вместе с тем, практическому применению аэрозолей серебра препятствует неразработанность вопросов дозирования и отсутствие данных о эффективности воздействия при ингаляционном применении.
Несмотря на обилие литературы, посвященной применению препаратов серебра в медицине большинство работ имеет низкий уровень доказательности либо проведены с использованием методологии актуальной для прошлого или позапрошлого века. В таких областях биомедицинских знаний как антисептика и дезинфекция, ветеринария, пищевая промышленность, гигиена питания, аэрокосмическая и военная гигиена используются современные препараты серебра, созданные с применением нанотехнологий, полимерных носителей, мембранного структурирования.
Отводится большая роль методикам применения препаратов. К сожалению, в клинической медицине большинство научных исследований проведено с использованием устаревших препаратов на основе азотнокислого серебра, хлорида серебра, а также препаратов, в составе' которых, в качестве стабилизатора используются белки. Большинство побочных явлений (аллергических, токсических реакций и раздражающего эффекта) при приеме данных препаратов обусловлено не свойствами серебра, а свойствами определенных солей серебра^ или крупномолекулярных стабилизаторов включенных в препарат.
Обилие низкокачественной, спекулятивной литературы посвященной серебру, с одной стороны, подогревает интерес пациентов, а с другой стороны вызывает априорную подозрительность авторитетных исследователей ко всем разработкам в данной области. К сожалению,' благодаря усилиям коммерческих «популяризаторов знаний», исследование терапевтических методик связанных, с применением серебра, в нашей стране приобрело оттенок «ненаучности».
Вместе с тем, недостаток качественных научных исследований не позволяет вести аргументированный диалог с производителями и распространителями чьи коммерческие интересы способствуют преувеличению возможностей применения препаратов, оборудования и методик, связанных с биологическим действием серебра. Преувеличение возможностей применения и неоправданное расширение спектра показаний ведет не только к дескридитации всех методик применения серебра, но нередко приводит к отказу пациента от рациональной патогенетической терапии другими препаратами, что приводит к ухудшению течения заболевания.
Отсутствие четких показанийпротивопоказаний, научно-обоснованного дозирования делает применение серебра опасным для пациента, что усугубляется широким и бесконтрольным самоназначением препаратов серебра под влиянием рекламы в средствах массовой информации.
Вместе с тем, популярность препаратов серебра не объясняется только рекламным фактором. Большинство пациентов принимает препараты серебра, ориентируясь на субъективный положительный эффект. Хорошая переносимость, положительная субъективная оценка в сочетании с чрезвычайно низкой стоимостью может позволить преодолеть проблему комплаентности профилактических мероприятий среди пациентов ХОБЛ.
Локальное применение серебра позволяет достичь наибольшего клинического эффекта при минимальных дозах. Вместе с тем, в большинстве исследований использующих, препараты серебра для местного воздействия, не проводится выявление оптимальной дозы или экстраполируются данные полученные при пероральном применении данного препарата. Нередко, режим дозирования одного препарата серебра механически экстраполируется на другой препарат серебра.
На основании научных данных о воздействии серебра на ряд важных ¦ звеньев патогенеза ХОБЛ можно предположить, что применение препаратов серебра позволит оказать положительное действие на течение заболевания, а ингаляционный путь введения позволит доставить препарат непосредственно в очаг воспаления, снизить дозу серебра и повысить эффективность воздействия.
Вместе с тем, научных данных позволяющих судить об оптимальной ингаляционной дозе, оптимальной форме аэрозоля и методики введения, отсутствуют в доступной литературе, что делает невозможным ингаляционное применение препаратов серебра для профилактики обострений ХОБЛ.
В связи с вышеизложенным нами поставлена следующая цель: Разработать метод профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких, с помощью аэрозолей, содержащих серебро.
Для достижения цели были поставлены задачи исследования: 1. Разработать методику ингаляционного введения различных форм серебра (ионы, молекулы, частицы);
2. Изучить динамику содержания серебра в тканях и органах лабораторных животных при однократном и курсовом ингаляционном введении различных форм серебра;
3. Изучить безопасность ингаляционного введения серебра;
4. Изучить воздействие серебра на вязкость мокроты, работу мерцательного эпителия, синтез иммуноглобулина А, фактора некроза опухолей-а, перекисную активность.
5. Изучить эффективность профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких, с помощью аэрозолей, содержащих серебро.
6. Изучить особенности воздействия различных форм аэрозолей серебра на клиническую симптоматику, показатели функции внешнего дыхания и качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких;
7. Выявить оптимальную ингаляционную, суточную дозу серебра;
8. Оценить отдаленные эффекты применения ингаляций различных форм серебра у больных хронической обструктивной болезнью легких-, (1 год);
Основные положения, выносимые на защиту;
1. При ингаляционном введении у животных (крыс) наибольшая концентрация серебра наблюдается в легких. В течении 3 суток серебро практически полностью выводится из тканей и определяется в концентрации не более 0,005 мкг/кг. Не наблюдается статистически значимого увеличения концентрации серебра в течение курса ингаляций (30 дней) по сравнению с первой ингаляцией (р>0,05). Содержание частиц серебра в местах повреждения слизистой в 1,6 раза выше, чем на неповрежденных участках. :
2. Серебро (ЭРС) способствуют снижению вязкости мокроты, улучшению мукоцилиарного клиренса, повышению фагоцитарной активности макрофагов, уменьшению перекисной активности и увеличению содержания иммуноглобулина, А в конденсате выдыхаемого воздуха у больных хронической обструктивной болезнью легких.
3. Серебро (ЭРС 500−1000 мг/л) не оказывает цитотоксического и нуклеотоксического действия на клетки мерцательного эпителия человека, и не приводит к снижению мукоцилиарного клиренса. Ингаляции 10 мг серебра в течении 30 дней «Не приводят к гибели животных (крыс) и не вызывают нарушения развития их потомства или бесплодия.
4. Ингаляции аэрозолей, содержащих серебро, при применении на протяжении 6 месяцев 1 раз в день способствуют снижению количества, продолжительности и риска обострений ХОБЛ, оказывают положительное влияние на функцию внешнего дыхания, клиническую симптоматику и качество жизни пациентов, страдающих ХОБЛ;
5. Оптимальной ингаляционной суточной дозой для профилактики обострений ХОБЛ является 2 мг серебра (ЭРС);
6. Небулизации электролизного раствора серебра наиболее эффективно снижают частоту и длительность обострений ХОБЛ, ингаляции импрегнированного серебра оказывают наиболее сильное положительное влияние на клиническую симптоматику в ближние сроки, а ингаляции микрочастиц серебра после прекращения применения дольше других препаратов «серебра сохраняют положительное воздействие на клиническую симптоматику;
7. Ингаляционное применение аэрозолей серебра в дозе 2−4 мг/сут на протяжении 6 месяцев не вызывает развитие аргирии.
Научная новизна исследования:
1. Впервые разработан метод ингаляционного введения различных форм серебра (ионов, молекул и частиц) включающий: выявление оптимальной аэродинамической формы частиц (патент РФ решение о выдаче 330/14), оптимальных условий образования аэрозоля пластинчатых частиц и устройства для их ингаляционного введения (патент РФ № 62 525).
2. Впервые показано, что при ингаляционном применении серебра (10 мг/сут) не происходит депонирование данного элемента в тканях животных (крыс) свыше 3 дней после однократной ингаляции и накопление серебра при курсовом применении (30 дней). Не наблюдается достоверного увеличения концентрации серебра в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха.
— V человека при ингаляциях в течении 30 дней в дозе 2 мг.
3. Впервые доказано накопление пластинчатых микрочастиц серебра в месте повреждения слизистой дыхательных путей (трахея крыс);
4. Впервые выявлено воздействие ингаляций электролизного раствора серебра на снижение вязкости мокроты, повышение фагоцитарной активности макрофагов, усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение перекисной активности и увеличение. содержания 1§-А в конденсате выдыхаемого воздуха;
5. Впервые получены данные о снижении частоты, длительности и риска обострений ХОБЛ при применении различных форм серебра (ионы, молекулы, микрочастицы).
6. Впервые при длительном (6 мес.) ингаляционном применении различных форм серебра показано: снижение выраженности одышки, увеличение резистентности к физической нагрузке, облегчение отхождения мокроты, положительная динамика ФВД, улучшение качества жизни у пациентов, страдающих ХОБЛ;
7. Впервые получены данные о том, что оптимальной ингаляционной дозой серебра для профилактики обострений ХОБЛ является 2 мг/сут;
8. Впервые установлено, что количество и длительность обострений ХОБЛ наиболее эффективно снижают небулизации электролизного раствора серебра, наибольшее положительное влияние на клинические' симптомы оказывают ингаляции импрегнированного серебра, а наиболее продолжительное действие после прекращения ингаляций обеспечивает применение аэрозоля микрочастиц серебра;
9. Впервые получены данные об отдаленных эффектах применения ингаляций, содержащих серебро (1 год);
Практическая значимость работы состоит в том, что.
1. Разработаны методологические подходы для создания ингаляционных препаратов серебра и устройств для их введения в дыхательные пути;
2. Предложены простые, недорогие и эффективные методики. ингаляций аэрозолей, содержащих серебро, применимые для профилактики обострений ХОБЛ в амбулаторных и стационарных условиях;
3. По результатам исследования разработаны практические рекомендации, освещающие механизмы действия серебра, вопросы безопасности применения, режим дозирования, ожидаемую эффективность, показания и противопоказания для назначения аэрозолей, содержащих серебро;
Результаты исследований были внедрены в ряде лечебно-профилактических учреждений:
— клинике ГУ НИИ Медицинских проблем Крайнего Севера РАМН, г. Надым Ямало — Ненецкого автономного округа (ЯНАО);
— участковой больницы п. Самбург, ЯНАО;
— районной больнице п. Яр-Сале, ЯНАО;
— участковой больницы п. Се-Яха, ЯНАО.
ВЫВОДЫ.
1. При ингаляционном введении содержание серебра в легких животных (крыс) в 70−90 раз выше, чем при пероральном приеме. Микрочастицы серебра накапливаются избирательно в месте повреждения слизистой, где их содержание в 1,6 раза выше, чем на неповрежденном участке.
2. При ингаляционном пути введения у животных (крыс) не происходит длительного депонирования серебра в тканях. Через 3 суток после однократной ингаляции (ЭРС, 10 мг) серебро, определяется в органах в следовых концентрациях (>0,001 — 0,005 мкг/кг). При курсовом применении (30 дней) различных форм серебра (ЭРС, ИС, МЧ) не происходит статистически достоверного увеличения концентрации (по сравнению с первой дозой) в тканях животных (крыс) и плазме крови человека.
3. Ингаляционное введение серебра (1000 мг/сут, 30 суток) не приводит к гибели, бесплодию или развитию аномалий у животных (крыс) в 2-х поколениях и не оказывает цитотоксический, канцерогенный и мутагенный эффект на клетки мерцательного эпителия человека (500 мг/литр, 10 суток).
4. Серебро (ЭРС) у больных хронической обструктивной болезнью легких оказывает положительное воздействие на мукоцилиарный клиренс, способствует уменьшению вязкости мокроты, снижению перекисной активности, увеличению содержания иммуноглобулина, А в конденсате т выдыхаемого воздуха, повышению фагоцитарной активности моноцитов.
5. Ингаляционное применение аэрозолей серебра (электролизного раствора, импрегнированного серебра, пластинчатых микрочастиц) снижает частоту, длительность и риск обострений хронической обструктивной болезни легких, улучшает показатели функции внешнего дыхания, клинической симптоматики, толерантности к физической нагрузке и качества жизни по сравнению с плацебо и контролем.
6. Оптимальной ингаляционной суточной дозой для профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких, является 2 мг серебра.
7. При использовании небулизаций электролизного раствора серебра (ЭРС) наблюдается наиболее выраженное снижение частоты, длительности и риска обострений хронической обструктивной болезни легких, (по сравнению с другими аэрозолями серебра).
8. Применение аэрозоля натрия хлорида, импрегнированного серебром (ИС), обеспечивает наибольшую положительную динамику клинической симптоматики: кашля, одышки, отхождения мокроты, толерантности к физической нагрузке у больных хронической обструктивной болезнью легких.
9. Ингаляции сухого аэрозоля микрочастиц серебра (МЧ) обеспечивают наиболее выраженное положительное действие после окончания курса лечения, что проявляется меньшим снижением показателей клинической симптоматики и качества жизни спустя 6 месяцев после прекращения приема данного препарата у больных хронической обструктивной болезнью легких.
10. Ингаляционное применение аэрозолей серебра (ЭРС, ИС, МЧ) не вызывает аргирию у больных хронической обструктивной болезнью легких при приеме 1−4 мг/сут. в течение 6 мес. Побочные эффекты заключаются в возникновении кашля после ингаляции, имеют равную, с группой плацебо, частоту возникновения, чаще встречаются при применении сухих аэрозолей и не превышают 7,8% от численности группы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Ингаляции серебра (ЭРС, ИС, МЧ) могут быть использованы у больных хронической обструктивной болезнью легких (легкой и средней степени тяжести) для снижения количества и длительности обострений ХОБЛ, уменьшения выраженности клинических симптомов (одышка, отхождение мокроты), увеличения толерантности к физической нагрузке.
1) Небулизации электролизного раствора серебра (ЭРС) наиболее эффективны у пациентов с высокой частотой обострений ХОБЛ.
2) Ингаляции сухого аэрозоля натрия хлорида, импрегнированного серебром (ИС) предпочтительно назначать пациентам ХОБЛ с выраженными нарушениями бронхиального дренажа.
3) Ингаляции сухого аэрозоля микрочастиц серебра (МЧ) наиболее обоснованно использовать у пациентов с очагами хронической бронхиальной инфекции.
Ингаляции ЭРС могут проводиться с использованием как струйных, так и ультразвуковых небулайзеров 1 раз в сутки в дозе 2 MrAg/сут. Для 1 ингаляции используется 4 мл ЭРС (в концентрации 400 мг/л.), приготовленного на 0,9% растворе NaCl. Ингаляции сухих аэрозолей ИС и МЧ проводятся с использованием устройства «Ксеролайзер» 1 раз в день в дозе 2 MrAg/сут.
