Реакции гидрофильных аналогов коэнзима Q в дыхательной цепи митохондрий

7. ВЫВОДЫ.

1. В результате проведенных исследований была получена более полная и более точная картина функционирования искусственной системы электронного транспорта, которая возникает в митохондриях (печени) в присутствии неприродных гидрофильных хинонов (и гидрохинонов) при подавлении функции ключевого звена электрон-транспортной цепи — комплекса I.

2. Показано, что электронейтральные гидрофильные хиноны индуцируют (в обход блока комплекса I) не один, как считалось ранее, а два шунта электронного транспорта. Первый — известный ранее шунт связан с функционированием ДТ-диафоразывозникновение второго шунта обусловлено активацией функции сукцинатдегидрогеназы в условиях опыта.

3. Обнаружено, что высокоочищенный дурогидрохинон (DQH2) специфически окисляется в активном центре сукцинатдегидрогеназы (комплексе II). Установлено, что низкие концентрации дурохинона подавляют реакцию взаимодействия DQH2 с комплексом II и активируют при этом известный ранее процесс восстановления кофермента Q)0 в комплексе III DQH2. Сделано предположение о том, что феномен переключения реакций взаимодействия DQH2 с комплекса II на комплекс III является фрагментом (моделью) природного триггерного механизма, регулирующего протекание двух конкурирующих реакций восстановления комплекса III комплексами I и II.

4. Впервые показано, что хиноны ряда SkQ, содержащие в структуре положительно заряженную группировку, способны эффективно восстанавливаться ДТ-диафоразой и индуцировать шунт электронного транспорта в обход блока в комплексе I. Тем самым было показано, что соединения ряда SkQ могут снимать окислительный стресс, вызванный с блокированием комплекса I, путём реактивации реакции окисления NADH кислородом.

5. Установлен механизм взаимодействия гидрохинонов ряда SkQ с системой транспорта ионов водорода в митохондриях. Для решения этой задачи был проведен синтез более простой молекулы 2,4,6-трихлоро-З-пентадецилфенола (ТХФ-С15), которая не принимает участия в окислительно-восстановительных превращениях в митохондриях. Путём сравнительного изучения гидрохинона SkQ3 и ТХФ-С15 было показано, что оба соединения специфически модифицируют терминальную стадию работы протонных помп митохондрий, взаимодействуя с ионами водорода на стадии их переноса через межфазную границу мембрана-вода.

6.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В работе исследованы реакции производных окисленных и восстановленных форм пара-бензохинона, а также менадиона. В круг исследований мы включили в первую очередь окислительно восстановительные реакции соединений, протекающие в электрон-транспортной системе митохондрий и, кроме того, прототрофные реакции гидрохинонов, которые могут оказывать большое влияние на работу системы транспорта протонов в митохондриях, которая органически включена в процесс синтеза АТФ.

На настоящем этапе мы не обсуждаем детали механизма обратного переключения системы комплексов II и III из режима сопряженного (рис. 41 А, 44А) в режим автономного (41Б. 44Б) функционирования. В тоже время в разделах 5.2.3 и 5.2.4 было показано, что переключение связано с изменением начальных условий опыта. Известно, что зависимость характера протекания процессов от начальных условий является практически однозначным критерием присутствия обратных связей в таких системах. К таким явлениям можно отнести обнаруженную нами корреляцию между режимом работы комплекса III и присутствием окислителя (Qi0 и DQ) в системе к начальным условиям эксперимента, т. е. к пусковому механизму процесса, который определяет переход всей системы в один из двух стационарных режимов функционирования изображённых на схемах (рис. 41, 44).

В процессе работы нами был обнаружен новый феномен — эффект переключения редокс-реакций искусственного субстрата дыхания митохондрий — дурогидрохинона (DQH2) с комплекса II на комплекс III, который «управляется» соотношением восстановленных и окисленных форм хинона (DQ или Q10) в митохондриях. Несмотря на то обстоятельство, что этот эффект был обнаружен нами в упрощенной модельной системе, в настоящем заключении нам хочется высказать мысль о том, что в другой форме этот эффект должен проявляться в тканях организма при переходе от нормальных условий к условиям глубокой гипоксии.

Наша уверенность в справедливости такого предположения базируется на том, что в условиях гипоксии комплекс III в силу своего устройства не может функционировать в «автономном» режиме. В таких термодинамически невыгодных условиях за счет энергии окислительных реакций, протекающих в комплексе II, происходит синтез окислителя — семихинона (Q*o или Q*0H), который фактически оказывается включенным в работу комплекса III.

Обнаружение режимов сопряженной работы комплексов II и Ш является центральным звеном настоящей работы, поскольку в сопряженном режиме комплекс II «подключен» к работе протонной помпы (комплексу III) в условиях, когда помпа не в состоянии функционировать.

1. Conover, Т.Е., Ernster, L. (1962). DT diaphorase. II. Relation to respiratory chain of intact mitochondira. Biochim Biophys Acta 58, 189−200.

2. Conover, T.E., Ernster, L. (1963). DT diaphorase. IV. Coupling of extramitochondrial reduced pyridine nucleotide oxidation to mitochondrial respiratory chain. Biochim Biophys Acta 67, 268−280.

3. Ernster, L., Navazio, F. (1958). Soluble diaphorase in animal tissues. Acta Chem. Scand. 12, 595.

4. Yaguzhinsky, L.S., Smirnova, E.G., Ratnikova, L.A., Kolesova, G.M., Krasinskaya, I.P. (1973). Hydrophobic Sites of the Mitochondrial Electron Transfer System. Journal of Bioenergetics and Biomemebranes 5, 163−174.

5. Колесова, P.M., Карнаухова, JI.В., Яг-ужинекий, Л.С. (1991). Взаимодействие менадиона и дурохинона с Q-циклом в условиях работы ДТ-диафоразы. Биохимия 56, 1779−1786.

6. Ratnikova, L.A., Chistiakov, V.V., Iaguzhinskii, L.S. (1978). Regulatory interaction between the respiratory chain of mitochondria and the oxidative system of the endoplasmic reticulum]. Biokhimiia 43, 1809−1815.

7. Ernster, L., Atallah, A.S., Hochstein, P. (1986). DT diaphorase and the cytotoxicity and mutagenicity of quinone-derived oxygen radicals. Prog Clin Biol Res 209A, 353−363.

8. Ruzicka, F.J., Crane, F.L. (1971). Quinone interaction with the respiratory chain-linked NADH dehydrogenase of beef heart mitochondria. II. Duroquinone reductase activity. Biochim Biophys Acta 226, 221−233.

9. Zhu, Q.S., Beattie, D.S. (1988). Direct interaction between yeast NADH-ubiquinone oxidoreductase, succinate-ubiquinone oxidoreductase, and ubiquinol-cytochrome с oxidoreductase in the reduction of exogenous quinones. J Biol Chem 263, 193−199.

10. Колесова, Г. М., Вышинский, С.А., Ягужинский, Л.С. (1989). Изучение механизма циан-резистентного дыхания митохондрий печени в присутствии менадиона. Биохимия 54, 103−111.

11. Колесова, Г. М., Карнаухова, Л.В., Сегаль, Н.К., Ягужинский, Л.С. (1993). Влияние ингибиторов Q-цикла на циан-резистентное окисление малата в присутствии менадиона митохондриями печени. Биохимия 58, 1630−1640.

12. Нейланд, О.Я. (1990) Хиноны. в Хиноны, стр. 526−536. Высшая школа, Москва.

13. Реутов, О .А., Курц, А.Л., Бутин, К.П. (2004) Хиноны. в Хиноны, стр. 460−474. БИНОМ. Лаборатория знаний, Москва.

14. Marchal, D., Boireau, W., Laval, J.M., Moiroux, J., Bourdillon, C. (1997). An electrochemical approach of the redox behavior of water insoluble ubiquinones or plastoquinones incorporated in supported phospholipid layers. Biophys J 72, 2679−2687.

15. Rich, P.R. (1984). Electron and proton transfers through quinones and cytochrome be complexes. Biochim Biophys Acta 768, 53−79.

16. Thompson, R.H. (1997) Naturally Occurring Quinones IV. Recent Advances, Blackie A&P. New-York.

17. Li, Y.-G., Song, L., Liu, M., Zhi-Bi-Hu, Wang, Z.-T. (2009). Advancement in analysis of Salviae miltiorrhiazae Radix et Rhizoma (Danshen). Journal of Chromatography A 1216, 1941;1953.

18. Kaufman, S. (1995). Tyrosine hydroxylase. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 70, 103 220.

19. Запрометов, М.Н., Бухлаева, В.И. (1968). О двух путях биосинтеза галловой кислоты. Биохимия 33, 383−386.

20. Kefeli, V.I., Kalevitch, M.V., Borsari, В. (2003). Phenolic cycle in plants and environment. Journal of Cell and Molecular Biology 2, 13−18.

21. Sun, F., Huo, X., Zhai, Y., Wang, A., Xu, J., Su, D., Bartlam, М. Дао, Z. (2005). Ciystal structure of mitochondrial respiratory membrane protein complex II. Cell 121, 10 431 057.

22. Walker, J.E. (1992). The NADII: ubiquinone oxidoreductase (complex I) of respiratory chains. Q Rev Biophys 25, 253−324.

23. Yagi, T., Matsuno-Yagi, A. (2003). The proton-translocating NADH-quinone oxidoreductase in the respiratory chain: the secret unlocked. Biochemistry 42, 22 662 274.

24. Carroll. J., Fearnley, I.M., Shannon, R.J., Hirst, J., Walker, J.E. (2003). Analysis of the subunit composition of complex I from bovine heart mitochondria. Mol Cell Proteomics 2, 117−126.

25. Sazanov, L.A., Hinchliffe, P. (2006). Structure of the hydrophilic domain of respiratory complex I from Thermus thermophilus. Science 311, 1430−1436.

26. Papa, S. h другие. (2009). Pathogenetic mechanisms in hereditary dysfunctions of complex I of the respiratory chain in neurological diseases. Biochim Biophys Acta 1787, 502−517.

27. Balaban, R.S., Nemoto, S., Finkel, T. (2005). Mitochondria, oxidants, and aging. Cell 120, 483−495.

28. Ohnishi, T. (1998). Iron-sulfur clusters/semiquinones in complex I. Biochim Biophys Acta 1364, 186−206.

29. Nakamaru-Ogiso, E., Yano, T., Yagi, T., Ohnishi, T. (2005). Characterization of the iron-sulfur cluster N7 (Nlc) in the subunit NuoG of the proton-translocating NADH-quinone oxidoreductase from Escherichia coli. J Biol Chem 280, 301−307.

30. Sled, V.D., Rudnitzky, N.I., Hatefi, Y., Ohnishi, T. (1994). Thermodynamic analysis of flavin in mitochondrial NADH: ubiquinone oxidoreductase (complex I). Biochemistry 33, 10 069−10 075.

31. Kotlyar, A.B., Sled, V.D., Burbaev, D.S., Moroz, I.A., Vinogradov, A.D. (1990). Coupling site I and the rotenone-sensitive ubisemiquinone in tightly coupled submitochondrial particles. FEBS Lett 264, 17−20.

32. Kudin, A.P., Bimpong-Buta, N.Y., Vielhaber, S., Elger, C.E., Kunz, W.S. (2004). Characterization of superoxide-producing sites in isolated brain mitochondria. J Biol Chem 279, 4127−4135.

33. Chen, Y.R., Chen, C.L., Zhang, L., Green-Church, K.B., Zweier, J.L. (2005). Superoxide generation from mitochondrial NADH dehydrogenase induces self-inactivation with specific protein radical formation. J Biol Chem 280, 37 339−37 348.

34. Hagerhall, C. (1997). Succinate: quinonc oxidoreductases. Variations on a conserved theme. Biochim Biophys Acta 1320, 107−141.

35. Iverson, T.M., Luna-Chavez, C., Croal, L.R., Cecchini, G., Rees, D.C. (2002). Crystallographic studies of the Escherichia coli quinol-fiimarate reductase with inhibitors bound to the quinol-binding site. J Biol Chem 277, 16 124−16 130.

36. Lancaster, C.R., Kroger, A., Auer, M., Michel, H. (1999). Structure of fumarate reductase from Wolinella succinogenes at 2.2 A resolution. Nature 402, 377−385.

37. Yankovskaya, V., Horsefield, R., Tornroth, S., Luna-Chavez, C., Miyoshi, H., Leger, C., Byrne, B., Cecchini, G., Iwata, S. (2003). Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation. Science 299, 700−704.

38. Lemire, B.D., Oyedotun, K.S. (2002). The Saccharomyces cerevisiae mitochondrial succinate: ubiquinone oxidoreductase. Biochim Biophys Acta 1553, 102−116.

39. Oyedotun, K.S., Lemire, B.D. (1999). The Saccharomyces cerevisiae succinate dehydrogenase anchor subunit, Sdh4p: mutations at the C-terminal lys-132 perturb the hydrophobic domain. Biochim Biophys Acta 1411, 170−179.

40. Yankovskaya, V., Sablin, S.O., Ramsay, R.R., Singer, T.P., Ackrell, B.A., Cecchini, G., Miyoshi, H. (1996). Inhibitor probes of the quinone binding sites of mammalian complex II and Escherichia coli fiimarate reductase. J Biol Chem 271, 21 020−21 024.

41. Ingledew, W.J., Salerno, J.C., Ohnishi, T. (1976). Studies on electron paramagnetic resonance spectra manifested by a respiratory chain hydrogen carrier. Arch Biochem Biophys 177, 176−184.

42. Ohnishi, T., Trumpower, B.L. (1980). Differential effects of antimycin on ubisemiquinone bound in different environments in isolated succinate. cytochrome c reductase complex. J Biol Chem 255, 3278−3284.

43. Ruzicka, F.J., Beinert, H. (1975). A new membrane iron-sulfur flavoprotein of the mitochondrial electron transfer system. The entrance point of the fatty acyl dehydrogenation pathway? Biochem Biophys Res Commun 66, 622−631.

44. Salerno, J.C., Harmon, H.J., Haywood, B., Leigh, J.S., Ohnishi, T. (1977). A transmembrane quinine pair in the succinate dehygrogense-cytochrome b region. FEBS Lett 82, 179−182.

45. Berry, E.A., Huang, L.S., Saechao, L.K., Pon, N.G., Valkova-Valchanova, M., Daldal, F. (2004). X-Ray Structure of Rhodobacter Capsulatus Cytochrome be (1): Comparison with its Mitochondrial and Chloroplast Counterparts. Photosynth Res 81, 251−275.

46. Hunte, C., Koepke, J., Lange, C., Rossmanith, T., Michel, H. (2000). Structure at 2.3 A resolution of the cytochrome bc (l) complex from the yeast Saccharomyces cerevisiae co-crystallized with an antibody Fv fragment. Structure 8, 669−684.

47. Iwata, S., Lee, J.W., Okada, K., Lee, J.K., Iwata, M., Rasmussen, B., Link, T.A., Ramaswamy, S., Jap, B.K. (1998). Complete structure of the 11-subunit bovine mitochondrial cytochrome bcl complex. Science 281, 64−71.

48. Yu, C.A., Xia, D., Kim, H., Deisenhofer, J., Zhang, L" Kachurin, A.M., Yu, L. (1998). Structural basis of functions of the mitochondrial cytochrome bcl complex. Biochim Biophys Acta 1365, 151−158.

49. Zhang, Z., Huang, L., Shulmeister, V.M., Chi, Y.I., Kim, K.K., Hung, L.W., Crofts, A.R., Berry, E.A., Kim, S.H. (1998). Electron transfer by domain movement in cytochrome bcl. Nature 392, 677−684.

50. Kramer, D.M., Roberts, A.G., Muller, F., Cape, J., Bowman, M.K. (2004). Q-cycle bypass reactions at the Qo site of the cytochrome bcl (and related) complexes. Methods Enzymol 382, 21−45.

51. Covian, R., Trumpower, B.L. (2008). Regulatory interactions in the dimeric cytochrome bc (l) complex: the advantages of being a twin. Biochim Biophys Acta 1777, 1079−1091.

52. Lipmann, F. (1946). b (Green, D.E.), CTp. p. 137. Interscience, New-York.

53. Slater, E.C. (1953). Mechanism of phosphorylation in the respiratory chain. Nature 172, 975−978.

54. Mitchell, P. (1961). Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism. Nature 191, 144−148.

55. Mitchell, P., Moyle, J. (1958). Group-translocation: a consequence of enzyme-catalysed group-transfer. Nature 182, 372−373.

56. Neumann, J., Jagendorf, A.T. (1964). Light-Induced Ph Changes Related Phosphorylation by Chloroplasts. Arch Biochem Biophys 107, 109−119.

57. Mitchell, P., Moyle, J. (1965). Stoichiometry of proton translocation through the respiratory chain and adenosine triphosphatase systems of rat liver mitochondria. Nature 208, 147−151.

58. Mitchell, P., Moyle, J. (1965). Evidence discriminating between the chemical and the chemiosmotic mechanisms of electron transport phosphorylation. Nature 208, 1205−1206.

59. Mitchell, P., Moyle, J. (1967). Chemiosmotic hypothesis of oxidative phosphorylation. Nature 213, 137−139.

60. Mitchell, P., Moyle, J. (1967). Acid-base titration across the membrane system of rat-liver mitochondria. Catalysis by uncouplers. Biochem J 104, 588−600.

61. Mitchell, P., Moyle, J. (1967). Respiration-driven proton translocation in rat liver mitochondria. Biochem J 105, 1147−1162.

62. Mitchell, P., Moyle, J. (1969). Estimation of membrane potential and pH difference across the cristae membrane of rat liver mitochondria. Eur J Biochem 7, 471−484.

63. Levitskii, D.O., Skulachev, V.P. (1972). Effects of penetrating synthetic ions on the respiration of mitochondria and submitochondrial particles. Mol Biol 6, 267−272.

64. Mitchell, P., Moyle, J. (1968). Proton translocation coupled to ATP hydrolysis in rat liver mitochondria. Eur J Biochem 4, 530−539.

65. Kagawa, Y., Kandrach, A., Racker, E. (1973). Partial resolution of the enzymes catalyzing oxidative phosphorylation. XXVI. Specificity of phospholipids required for energy transfer reactions. J Biol Chem 248, 676−684.

66. Nicholls, D.G. (1974). The influence of respiration and ATP hydrolysis on the proton-electrochemical gradient across the inner membrane of rat-liver mitochondria as determined by ion distribution. Eur J Biochem 50, 305−315.

67. Jagendorf, A.T., Uribe, E. (1966). ATP formation caused by acid-base transition of spinach chloroplasts. Proc Natl Acad Sci U S A 55, 170−177.

68. Moyle, J., Mitchell, P. (1975). Active/inactive state transitions of mitochondrial ATPase molecules influenced by Mg2+, anions and aurovertin. FEBS Lett 56, 55−61.

69. Chappell, J.B. (1968). Systems used for the transport of substrates into mitochondria. Br Med Bull 24, 150−157.

70. Chappell, J.B., Crofts, A.R. (1966) Regulation of Metabolic Processes in Mitochondria, в Regulation of Metabolic Processes in Mitochondria (Tager, J.M., Papa, S., Quagliariello, E., Slater, E.C.), стр. 293. Elsevier.

71. Mitchell, P., Moyle, J. (1969). Translocation of some anions cations and acids in rat liver mitochondria. Eur J Biochem 9, 149−155.

72. Liberman, E.A., Skulachev, V.P. (1970). Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. IV. General discussion. Biochim Biophys Acta 216, 30−42.

73. Drachev, L.A., Jasaitis, A.A., Mikelsaar, H., Nemecek, I.B., Semenov, A.Y., Semenova, E.G., Severina, II, Skulachev, V.P. (1976). Reconstitution of biological molecular generators of electric current. H±ATPase. J Biol Chem 251, 7077−7082.

74. Massari, S., Azzone, G.F. (1970). The mechanism of ion translocation in mitochondria. 2. Active transport and proton pump. Eur J Biochem 12, 310−318.

75. Racker, E., Kandrach, A. (1971). Reconstitution of the third site of oxidative phosphorylation. J Biol Chem 246, 7069−7071.

76. Mitchell, P. (1966) Chemiosmotic Coupling in Oxidative and Photosynthetic Phosphorylation, Glynn Research Ltd. Bodmin.

77. Kell, D.B. (1979). On the functional proton current pathway of electron transport phosphorylation. An electrodic view. Biochim Biophys Acta 549, 55−99.

78. Rottenberg, H. (1975). The measurement of transmembrane electrochcmical proton gradients. J Bioenerg 7, 61−74.

79. Williams, R.J. (1961). Possible functions of chains of catalysts. J Theor Biol 1, 1−17.

80. Junge, W. (1982). Chapter 24 Electrogenic Reactions and Proton Pumping in Green Plant Photosynthesis Current Topics in Membranes and Transport 16, 431−465.

81. Montal, M., Nishimura, M., Chance, B. (1970). Uncoupling and charge transfer in bacterial chromatophores. Biochim Biophys Acta 223, 183−188.

82. Auslander, W., Junge, W. (1974). The electric generator in the photosynthesis of green plants. II. Kinetic correlation between protolytic reactions and redox reactions. Biochim Biophys Acta 357, 285−298.

83. Drachev, L.A., Kaulen, A.D., Ostroumov, S.A., Skulachcv, V.P. (1974). Electrogenesis by bacteriorhodopsin incorporated in a planar phospholipid membrane. FEBS Lett 39, 43−45.

84. Drachev, L.A., Kaulen, A.D., Skulachev, V.P. (1984). Correlation of photochemical cycle, H+ release and uptake, and electric events in bacteriorhodopsin. FEBS Lett 178, 331−335.

85. Teissie, J., Prats, M., Soucaille, P., Tocanne, J.F. (1985). Evidence for conduction of protons along the interface between water and a polar lipid monolayer. Proc Natl Acad SciUS A 82, 3217−3221.

86. Heberle, J., Dencher, N.A. (1990). Bacteriorhodopsin in ice. Accelerated proton transfer from the purple membrane surface. FEBS Lett 277, 277−280.

87. Antonenko, Y.N., Kovbasnjuk, O.N., Yaguzhinsky, L.S. (1993). Evidence in favor of the existence of a kinetic barrier for proton transfer from a surface of bilayer phospholipid membrane to bulk water. Biochim Biophys Acta.1150, 45−50.

88. Junge, W., Polle, A. (1986). Theory of proton flow along appressed thylakoid membranes under both non-stationary and stationary conditions. Biochem. Biophys. Acta 848, 265 273.

89. Junge, W., McLaughlin, S. (1987). The role of fixed and mobile buffers in the kinetics of proton movement. Biochim Biophys Acta 890, 1−5.

90. Nachliel, E., Gutman, M. (1996). Quantitative evaluation of the dynamics of proton transfer from photoactivated bacteriorhodopsin to the bulk. FEBS Lett 393, 221−225.

91. Riesle, J., Oesterhelt, D., Dencher, N.A., Heberle, J. (1996). D38 is an essential part of the proton translocation pathway in bacteriorhodopsin. Biochemistry 35, 6635−6643.

92. Dragunova, S.F., Krasinskaia, I.P.Jaguzhinskii, L.S. (1981). Control of proton transport across the double electrical layers of mitochondrial membranes]. Biokhimiia 46, 10 871 095.

93. Sharyshcv, A.A., Kostava, V.T., Evtodienko Iu, V., Iaguzhinskii, L.S. (1979). Formation of a nigericin-like carrier in mitochondrial membranes treated with acids]. Biofizika 24, 339−340.

94. Sharyshev, A.A., Kostava, V.T., Ismailov, A.D., Evtodienko Iu, V. Jaguzhinskii, L.S. (1979). Ion currents in mitochondrial and liposome membranes induced by acid action]. Biofizika 24, 484−488.

95. Gutman, M., Nachliel, E. (1990). The dynamic aspects of proton-transfer processes. Biochim Biophys Acta 1015, 391−414.

96. Petty, K.M., Dutton, P.L. (1976). Properties of the flash-induced proton binding encountered in membranes of Rhodopseudomonas sphaeroides: a functional pK on the ubisemiquinone? Arch Biochem Biophys 172, 335−345.

97. Porschke, D. (2002). Reaction coupling, acceptor pK, and diffusion control in light induced proton release of bacteriorhodopsin. Journal of Physical Chemistry B 106, 10 233−10 241.

98. Cherepanov, D.A., Feniouk, B.A., Junge, W., Mulkidjanian, A.Y. (2003). Low dielectric permittivity of water at the membrane interface: effect on the energy coupling mechanism in biological membranes. Biophys J 85, 1307−1316.

99. Jones, M.R., Jackson, J.B. (1990). Proton efflux from right-side-out membrane vesicles of Rhodobacter sphaeroides after short flashes. Biochim Biophys Acta 1019, 51−58.

100. Schoepp, B., Brughna, M., Riedel, A., Nitschke, W., Kramer, D.M. (1999). The Qo-site inhibitor DBMIB favours the proximal position of the chloroplast Rieske protein and induces a pK-shift of the redox-linked proton. FEBS Lett 450, 245−250.

101. Cadenas, E., Hochstein, P., Ernster, L. (1992). Proand antioxidant functions of quinones and quinone reductases in mammalian cells. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 65, 97 146.

102. Lind, C., Cadenas, E., Hochstein, P., Ernster, L. (1990). DT-diaphorase: purification, properties, and function. Methods Enzymol 186, 287−301.

103. Pink, J.J., Planchon, S.M., Tagliarino, C., Varnes, M.E., Siegel, D., Boothman, D.A. (2000). NAD (P)H:Quinone oxidoreductase activity is the principal determinant of beta-lapachone cytotoxicity. J Biol Chcm 275, 5416−5424.

104. Siegel, D., Gibson, N.W., Preusch, P.C., Ross, D. (1990). Metabolism of mitomycin C by DT-diaphorase: role in mitomycin C-induced DNA damage and cytotoxicity in human colon carcinoma cells. Cancer Res 50, 7483−7489.

105. Asher, G., Dym, O., Tsvetkov, P., Adler, J., Shaul, Y. (2006). The crystal structure of NAD (P)H quinone oxidoreductase 1 in complex with its potent inhibitor dicoumarol. Biochemistry 45, 6372−6378.

106. Hosoda, S., Nakamura, W., Hayashi, K. (1974). Properties and reaction mechanism of DT diaphorase from rat liver. J Biol Chem 249, 6416−6423.

107. Asher, G., Lotem, J., Cohen, B., Sachs, L., Shaul, Y. (2001). Regulation of p53 stability and p53-dependent apoptosis by NADH quinone oxidoreductase 1. Proc Natl Acad Sci U S A 98, 1188−1193.

108. Asher, G., Lotem, J., Tsvetkov, P., Reiss, V., Sachs, L., Shaul, Y. (2003). P53 hot-spot mutants are resistant to ubiquitin-independent degradation by increased binding to NAD (P)H:quinone oxidoreductase 1. Proc Natl Acad Sci U S A 100, 15 065−15 070.

109. Asher, G., Shaul, Y. (2006). Ubiquitin-independent degradation: lessons from the p53 model. Isr Med Assoc J 8, 229−232.

110. Asher, G., Tsvetkov, P., Kahana, C., Shaul, Y. (2005). A mechanism of ubiquitin-independent proteasomal degradation of the tumor suppressors p53 and p73. Genes Dev 19,316−321.

111. Hansch, C., Anderson, S.M. (1967). The structure-activity relationship in barbiturates and its similarity to that in other narcotics. J Med Chem 10, 745−753.

112. Redfearn, e.R., King, T.E. (1964). Mitochondrial Nadh2 Dehydrogenase and Nadh2 Oxidase from Heart Muscle: Possible Existence of a Ferredoxin-Like Component in the Respiratory Chain. Nature 202, 1313−1316.

113. Stockdale, M., Selwyn, M.J. (1971). influence of ring substituents on the action of phenols on some dehydrogenases, phospholinases and the soluble ATPase from mitochondria. Eur J Biochem 21, 416−423.

114. Stoppani, A.O., De Brignone, C.M., Brignone, J.A. (1968). Structural requirements for the action of steroids as inhibitors of electron transfer. Arch Biochem Biophys 127, 463 475.

115. Wedding, R.T., Hansch, C., Fukuto, T.R. (1967). Inhibition of malate dehydrogenase by phenols and the influence of ring substituents on their inhibitory effectiveness. Arch Biochem Biophys 121, 9−21.

116. Fujita, T., Iwasa, J., Hansch, C. (1984). A New Substituent Constant, n, Derived from Partition Coefficients. Journal of American Chemical Society 86, 5175−5180.

117. Hansch, C., Quinlan, J., Laurence, G. (1968). Linear free-energy relationship between partition coefficients and the aqueous solubility of organic liquids. Journal of Organic Chemistry 33, 347−350.

118. Ratnikova, L.A., Iaguzhinskii, L.S., Skulachev, V.P. (1971). Inhibition of electron transport in the respiratory chain by phenols with low dissociation constant]. Biokhimiia 36, 376−379.

119. Yurkov, V.I., Fadeeva, M.S., Yaguzhinsky, l.S. (2005). Proton transfer through the membrane-water interfaces in uncoupled mitochondria. Biochemistry (Mosc) 70, 195 199.

120. Johnson, D., Lardy, H. (1967). Isolation of liver or kidney mitochondria. Meth. Enzymol. 10, 94−96.

121. Lowry, O.H., Rosebrough, N.J., Farr, A.L., Randall, R.J. (1951). Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem 193, 265−275.

122. Zhu, Q.S., Berden, J. A., De Vries, S., Slater, E.C. (1982). On the role of ubiquinone in the respiratory chain. Biochim Biophys Acta 680, 69−79.

123. Chen, M., Liu, B.L., Gu, L.Q., Zhu, Q.S. (1986). The effect of ring substituents on the mechanism of interaction of exogenous quinones with the mitochondrial respiratory chain. Biochim Biophys Acta 851, 469−474.

124. Zhu, Q.S., Beattie, D.S. (1988). The interaction of quinone analogues with wild-type and ubiquinone-deficient yeast mitochondria. Biochim Biophys Acta 934, 303−313.

125. Stroganov, O.V., Novikov, F.N., Stroylov, V.S., Kulkov, V., Chilov, G.G. (2008). Lead finder: an approach to improve accuracy of protein-ligand docking, binding energy estimation, and virtual screening. J Chem Inf Model 48, 2371−2385.

126. Asin-Cayuela, J., Manas, A.R., James, A.M., Smith, R.A., Murphy, M.P. (2004). Fine-tuning the hydrophobicity of a mitochondria-targeted antioxidant. FEBS Lett 571, 9−16.

127. Skulachev, V.P. (2007). A biochemical approach to the problem of aging: «megaproject» on membrane-penetrating ions. The first results and prospects. Biochemistry (Mosc) 72, 1385−1396.

128. Каргин, В.И., Мотовилов, K.A., Высоких, М.Ю., Ягужинский, JI.C. (2008). Взаимодействие положительно заряженного аналога убихинона (MitoQio) с ДТ-диафоразой митохондрий печени. Биологические мембраны 25, 34−40.

129. Halestrap, А.Р. (1989). The regulation of the matrix volume of mammalian mitochondria in vivo and in vitro and its role in the control of mitochondrial metabolism. Biochim Biophys Acta 973, 355−382.

130. Chance, B., Hollunger, G. (1961). The interaction of energy and electron transfer reactions in mitochondria. III. Substrate requirements for pyridine nucleotide reduction in mitochondria. J Biol Chem 236. 1555−1561.

131. McStay, G.P., Clarke, S.J., Halestrap, A.P. (2002). Role of critical thiol groups on the matrix surface of the adenine nucleotide translocase in the mechanism of the mitochondrial permeability transition pore. Biochem J 367, 541−548.

132. Doughan, A.K., Dikalov, S.l. (2007). Mitochondrial redox cycling of mitoquinone leads to superoxide production and cellular apoptosis. Antioxid Redox Signal 9, 1825−1836.

133. Yaguzhinsky, L.S., Yurkov, V.I., Krasinskaya, I.P. (2006). On the localized coupling of respiration and phosphorylation in mitochondria. Biochim Biophys Acta 1757, 408−414.

134. Murugova, T.N., Gordeliy, V.I., Islamov, A.K., Kovalev, Y.S., Kuklin, A.I., Vinogradov, A.D., Yaguzhinsky, L.S. (2006). Structure of membrane of submitochondrial particles studied by small angle neutron scattering. Materials structure 2, 68−70.

135. Муругова, Т.Н., Горделий, В.И., Куклин, А.И., Солодовникова, И.М., Ягужинский, JI.C. (2007). Регистрация трехмерно упорядоченных структур в интактных митохондриях с помощью метода малоуглового рассеяния нейтронов Кристаллография 52, 545−548.

136. Dubrovin, E.V., Murugova, T.N., Motovilov, К.А., Yaguzhinskii, L.S., Yaminskii, I.V. (2009). Application of Atomic Force Microscopy Technology to a Structural Analysis of the Mitochondrial Inner Membrane. Nanotechnologies in Russia 4, 876−880.