Рецепторная специфичность вирусов гриппа разных хозяев

ВЫВОДЫ.

1) Впервые в мире показано, что рецепторная специфичность вирусов гриппа разных птиц различна.

2) Впервые в мирепоказано, что адаптация вирусов гриппа разных эволюционных линий к курам приводит к изменению рецепторной специфичности вируса. У них повышается сродство к сульфатированным и фукозилированным рецепторам, в частности к Su-3'SLN и к Su-SLex. Многие из этих вирусов приобретают также частичное сродство к человеческому рецептору.

3) Показано, что рецептор Su-3'SLN присутствует в дыхательном эпителии мартышки и, вполне вероятно, в дыхательном эпителии человека. Адаптация к Su-3'SLN, «возможно способствует заражению человека.

4) Показано, что человеческие изоляты H5N1 вирусов, несущие мутацию 227 аминокислоты в гемагглютинине, распознает человеческий рецептор. Это лишний раз напоминает о риске возникновения пандемического варианта этих вирусов.

5) Впервые вмире показано, что эволюция рецепторной специфичность вирусов гриппа в людях и в свиньях идет параллельно — поначалу вирусы распознают как Siaa2−3Gal, так и Siaa2−6Gal рецепторы, а затем только 6Л SLN.

6) Впервые в мире, показано, что состав сиалосахаридных рецепторов на клетках-мишенях разных птиц существенно отличается и вследствие этого рецепторная специфичность вирусов при переходе от первичных хозяев (диких уток) к чайкам и к курам меняется.

7) Впервые в мире показано, что 6″ SLN-ocTaTKH присутствуют на эпителиальных клетках не только у млекопитающих, но также и многих птиц, в частности куриных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Мы показали, что различной рецепторной специфичностью обладают не только ВГ человека и ВГ птиц, но что вирусы разных птиц также могут иметь различный рецепторный фенотип. Можно описать несколько типов рецепторов вирусов гриппа. Перед терминальной сиаловой кислотой могут находиться либо дисахариды Gaipi-3GalNAc, Gal|31−3GlcNAc (дисахариды первого типа), либо Galpl-4GlcNAc (дис|гхарид второго типа). На базе дисахаридов первого типа построены ганглиозиды ганглио-ряда, дисахариды второго типа более характерны для гликопротеинов, хотя встречаются и в ганглиозидах. Терминированные 3'сиаловой кислотой дисахариды первого типа без дополнительных заместителей при третьем от конца звене (как в STF, SLec и ганглиозидах GMlb и GDI а) лучше всего распознаются утиными вирусами гриппа (Gambaryan at al., 2003, 2004) (Рис 25).

Дисахарид второго типа входит в состав рецептора человеческих вирусов 6″ SLN и ряда рецепторов птичьих вирусов на базе 3'SLN. Многие птичьи вирусы адаптированы к 3'SLN с заместителями при глюкозаминовом кольце. Все исследованные нами вирусы чаек адаптированы к фукозилированному 3'SLN — SLex. H5N1 вирусы кур обладают максимальным сродством к сульфатированному 3″ SLN — Su-3'SLN. Н7 вирусы кур, а так же «avian like» свиные вирусы адаптированы к 3″ SLN с обоими заместителями — Su-SLex. К этим же рецепторам адаптированы и лошадиные вирусы. Все вышеупомянутые сиалосахаридные остатки широко представлены в живой природе.

Изменение рецепторной специфичности вирусов гриппа при переходе от уток к новым хозяевам, очевидно, отражает состав сиалозидов на новых клетках мишенях. По нашим данным клетки кишечников кур обогащены фукозилированными рецепторами, а куриной трахеи сульфатированными сиалосахарами. Возможно не случайно то, что непатогенный куриный вирус ch/NJ адаптирован к фукозилированному SLex, а высокопатогенные H5N1 вирусы кур, которые поражают в первую очередь дыхательные пути птицы, к сульфатированному Su-3,SLN. Побочным следствием адаптации вируса к новому хозяину может быть повышение сродства к рецепторам, присутствующим в дыхательных путях млекопитающих и, в частности, человека. ВГ таких хозяев могут иметь повышенный потенциал перехода к людям и должны быть предметом постоянного наблюдения. дисахарид 1 типа люди, свиньи JLJW чайки дисахарид 2типа.

Su-3'SLN куры, свиньи, лошади.

Рис. 25. Оптимальные рецепторы для вирусов гриппа разных хозяевсиалосахара на базе дисахарида первого типа (SLec) и дисахарида второго типа (6SLN, 3″ SLN, SLex, Su-3'SLN).

Исследования последних лет вынудили подвергнуть ревизии некоторые положения, сформулированные ранее и выдвинуть новую парадигму:

• Птицы не являются единообразными хозяевами вирусов гриппа. Составы сиалосахаридных рецепторов на клетках мишенях разных птиц существенно различаются и вследствие этого рецепторная специфичность вирусов при переходе от первичных хозяев (диких уток) к чайкам и к курам меняется (Yamnikova et al., 2003; Gambaryan et ah, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007).

• Siaa2−6Gal-ocraTKH присутствуют на эпителиальных клетках не только у млекопитающих, но также и у многих птиц, в частности куриных. (Gambaryan et al., 2002, 2003, Гамбарян и др 2002, 2006; Wan and Perez, 2006; Guo и др, 2007).

• При адаптации вирусов гриппа к домашней птице у них повышается сродство к фукозилированным и сульфатированным рецепторам, в частности к Su-SLex. Адаптация к Su-SLex сопряжена с заменами в области 190 и 222 — 228 аминокислот гемагглютинина. Такие замены могут повышать сродство вирусов не только к Su-SLex, но и к человеческому рецептору 6″ SLN (Gambaryan et al., 2005a, б, 2007).

• Нет принципиальной разиицы в содержании Siaa2−3Gal и Siaa2−6Gal рецепторов в дыхательных путях человека и свиней. Как у свиней, так и у людей содержаться оба типа рецепторов «^рецепторо^ (Ito и др 1998bMatrosovich и др. 2004; Thompson et al., 2006; Kogure et al., 2006; Ibricevic et al., 2006). И в людях и в свиньях успешно размножаются как вирусы со строгой 6» SLN специфичностью, так и H5N1 вирусы со строгой Siaa2−3Gal специфичностью (Choi и др. 2005). Эволюция рецепторной специфичности вирусов гриппа в людях и в свиньях идет параллельно — поначалу вирусы распознают оба типа рецепторов, а затем только 6XSLN (Gambaryan et al., 2005b). В свете современных представлений трансмиссия птичьих вирусов к людям может произойти без участия свиньи, как промежуточного хозяина. Реассортация вирусного генома возможна в людях, так же как и в свиньях (Kristen, 2007).

• 6″ SLN-рецепторная специфичность вирусов резко повышает их урожайность в дыхательных путях человека. Возможно, поражение клеток верхних дыхательных путей провоцирует чихание, которое обеспечивает наиболее эффективную воздушно-капельную передачу вируса (Nishimura et al., 2007).

1. Alexander, D.J. (1986). Avian Influenza Historical Aspects. Paper presented at: Second International Symposium on Avian Influenza (Georgia Center for Continuing Education, The University of Georgia, Athens, Georgia, USA).

2. Alexander, D. J. (2000). A review of avian influenza in different bird species. Vet.Microbiol. 74, 3−13.

3. Altmuller A., Kunerl M., Muller K., Hinshaw V.S., Fitch W.M. and Scholtissek C., 1992. Genetic relatedness of the nucleoprotein (NP) of recent swine, turkey, and human influenza A virus (H1N1) isolates. Virus Res. 22, 79−87.

4. Anders, E.M., Scalzo, A.A., Rogers, G.N., and White, D.O. (1986) Relationship between mitogenic activity of influenza viruses and the receptor-binding specificity of their hemagglutinin molecules. J Virol. 60. 476−482.

5. Atanasova K, A De Vleeschauwer, F ВагЬй, К Van Reeth (2007) Detailed Pathogenesis of Swine Influenza Virus in the Natural Host. Options for the Control of Influenza VI, Toronto, Ontario Canada. Abstract 096.

6. Azzeh, M., Flick, R., and Hobom, G. (2001). Functional analysis of the influenza A virus cRNA promoter and construction of an ambisense transcription system. Virology 289, 400−410.

7. Baum, L.G. and Paulson J.C., 1990. Sialyloligosaccharides of the respiratory epithelium in the selection of human influenza virus receptor specificity. Acta Histochem. Suppl. 40, 35−38.

8. Beare AS, Kendal AP, Craig JW. (1980) Further studies in man of HswlNl influenza viruses. J Med Virol 5, 33−38.

9. Bergelson, L.D., Bukrinskaya, A.G., Prokazova, N.V., Shaposhnikova, G.I., Kocharov, S.L., Shevchenko, V.P., Kornilaeva, G.V., and Fomina-Ageeva, E.V. (1982). Role of gangliosides in reception of influenza virus. EurJBiochem 128, 467−474.

10. Bikour, M.H., Frost, E.H., Deslandes, S., Talbot, R., Weber J.M., Elazhary Y. (1995) Recent H3N2 swine influenza virus with haemagglutinin and nucleoprotein genes similar to 1975 human strains. J.Gen.Virol., 76, 697 703.

11. Bovin N. V, M.N.Matrosovich, A.B.Tuzikov, A.A.Chinarev, A.S.Gambaryan, and J.S.Robertson. Glycoconjugates as inhibitors of virus attachment to cells. German patent No 19 640 791.5 (1996).

12. Bovin N. V, N.E.Byramova, A.B.Tuzikov, M.N.Matrosovich, L.V.Mochalova, and A.S.Gambaryan. Viral attachment inhibitors. US Patent No 5,571,836 (1996).

13. Bovin, N.V., Korchagina, E.Yu., Zemlyanukhina, T.V., Byramova, N.E., Galanina, O.E., Zemlyakov, A.E., Ivanov, A.E., Zubov, V.P., and.

14. Mochalova, L.V. (1993). Synthesis of polymeric neoglycoconjugates based on N-substituted polyacrylamides. Glycoconj. J. 10, 142−151.

15. Brown I.H. (2000) The epidemiology and evolution of influenza viruses in pigs. Vet Microbiol, 74, 29−46.

16. Byramova N.E., L.V.Mochalova, I.M.Belyanchikov, M.N.Matrosovich, and N.V.Bovin. (1991). Synthesis of sialic acid pseudopolysaccharides by coupling of spacer-connected Neu5Ac with activated polymer. Journal of Carbohydrate Chemistry 10, 691−700.

17. Carroll, S.M., Higa, H. H, and Paulson, J.C. (1981). Different cell-surface receptor determinants of antigenically similar influenza virus hemagglutinins. J.Biol.Chem. 256, 8357−8363.

18. Chambers, T.M., Yamnikova, S.S., Kawaoka, Y., Lvov, D.K., and Webster, R.G. (1989). Antigenic and molecular characterization of subtype H13 hemagglutinin of influenza virus. Virology 172, 180−188.

19. Chen J, Anderson JB, DeWeese-Scott C, Fedorova ND, Geer LY, He S, Hurwitz DI, Jackson JD, Jacobs AR, Lanczycki CJ, Liebert CA, Liu C, Madej T, Marchler-Baue r A, Marchler GH, Mazumder R, Nikolskaya AN,.

20. Rao BS, Panchenko AR, Shoemaker BA, Simonyan V, Song JS, Thiessen PA, Vasudevan S, Wang Y, Yamashita RA, Yin JJ, Biyant SH, (2003) «MMDB: Entrez’s 3D-structure database», Nucleic Acids Res. 31 474−477.

21. Choi, Y. К., H. Ozaki, R. J. Webby, R. G. Webster, J. S. Peiris, L. Poon, C. Butt, Y. H. Leung, and Y. Guan. (2004 a). Continuing evolution of H9N2 influenza viruses in southeastern China. J. Virol. 78. 8609−8614.

22. Choi, Y.K., Lee, J.H., Erickson, G., Goyal, S.M., Joo, H.S., Webster, R.G. and Webby R.J., (2004 b). H3N2 influenza vims transmission from swine to turkeys, United States. Emerging Infectious Diseases. 10,2156−2160.

23. Claas, E. C. J., Y. Kawaoka, J. C. De Jong, N. Masurel, and R. G. Webster. (1994). Infection of children with avian-human reassortant influenza virus from pigs in Europe. Virology, 204, 453−457.

24. Clavijo, A., Tresnan, D.B., Jolie, R. and Zhou E-M., (2002). Comparison of embryonated chicken eggs with MDCK cell culture for the isolation of swine influenza virus. Can J Vet Res. 66, 117−121.

25. Connor, R.J., Kawaoka, Y., Webster, R.G., and Paulson, J.C. (1994). Receptor specificity in human, avian, and equine H2 and H3 influenza virus isolates. Virology 205, 17−23.

26. Cox, N.J., and Subbarao, K. (2000). Global epidemiology of influenza: past and present. AnnuRevMed 51, 407−421.

27. Eisen, M.B., Sabesan, S., Skehel, J.J., Wiley, D.C. (1997). Binding of the influenza A virusto cell-surface receptors: structures of five hemagglutinin-sialyloligosacchride complexes determined by X-ray crystallography. Virology 232,19−31.

28. Fechter, P., Mingay, L., Sharps, J., Chambers, A., Fodor, E., and Brownlee, G.G. (2003). Two aromatic residues in the PB2 subunit of influenza A RNA polymerase are crucial for cap binding. JBiolChem 278, 20 381−20 388.

29. Feldmann A, Schafer MK, Garten W, Klenk H-D (2000) Targeted infection of endothelial cells by avian influenza virus A/FPV/Rostock/34 (H7N1) in chicken embiyos. J Virol 74: 8018−8027.

30. Folch, J., Lees, M. and Sloane-Stanley, G.H. (1957). A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues. Journal of Biological Chemistry 226, 497−509.

31. Gambaryan, A.S. and Matrosovich M.N., 1992. A solid-phase enzyme-linked assay for influenza virus receptor-binding activity. J. Virology. Methods 39, 111−123.

32. Gambaryan, A.S., Piskarev, V.E., Yamskov, I.A., Tuzikov, A.B., Bovin, N.V., Nifanf ev, N.E., and M.N.Matrosovich. (1995). Human influenza virus recognition of sialyloligosaccharides. FEBS Letters 366, 57−60.

33. Gambaryan, A. S., Robertson, J. S., and Matrosovich, M. N. (1999) Effects of egg-adaptation on the receptor-binding properties of human influenza A and В viruses. Virology 258, 232−239.

34. Gambaryan, A., Webster, R., and Matrosovich, M. (2002). Differences between influenza virus receptors on target cells of duck and chicken. Arch. Virol. 147, 1197−208.

35. Gambaryan AS, Tuzikov AB, Chinarev AA, Juneja LR, Bovin NV, Matrosovich MN. (2002). Polymeric inhibitor of influenza virus attachment protects mice from experimental influenza infection. Antiviral Res 55, 201−205.

36. Gambaryan, A. S, Tuzikov, A. B, Pazynina, G. V, Webster, R. G, Matrosovich M. N and Bovin N.V., 2004. H5N1 chicken influenza viruses display a high binding affinity for Neu5Aca2−3Gal (31−4(6-HS03)GlcNAccontaining receptors. Virology 326, 310−316.

37. Gambaryan AS, Karasin Al, Tuzikov AB, Chinarev AA, Pazynina GV, Bovin NV, Matrosovich MN, Olsen CW, Klimov Al. (2005b). Receptor-binding properties of swine influenza viruses isolated and propagated in MDCK cells. Virus Res. 114. 15−22.

38. Gambaryan AS, Boravleva EY, Matrosovich TY, Matrosovich MN, Klenk HD, Moiseeva EV, Tuzikov AB, Chinarev AA, Pazynina GV, Bovin NV. (2005c). Polymer-bound 6' sialyl-N-acetyllactosamine protects mice infected by influenza virus. Antiviral Res. 68,116−123.

39. Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G, Bovin N, Balish A, Klimov A.2006) Evolution of the receptor binding phenotype of influenza A (H5) viruses. Virology, 344, 432−448.

40. Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G., Bovin N., Desheva J. Klimov A.2007). Receptor binding phenotypes of nonhuman influenza viruses from different hosts. In press.

41. Garcia-Sastre A., Egorov A., Matassov D. et al. (1998) Influenza A virus lacking the NSI gene replicates in interferon-deficient systems Virology. 252. 324−330.

42. Gordeeva E. A., Tuzikov А. В., Galanina О. E., Pochechueva Т. V., Bovin N. V. (2000). Microscale synthesis of glycoconjugate series and libraries. Analyt. Biochem., 278, 230−232/.

43. Guan Y, Shortridge KF, Krauss S, Li PH, Kawaoka Y, Webster RG. (1996). Emergence of avian H1N1 influenza viruses in pigs in China. J. Virol. 70 8041−8046.

44. Guan, Y., Poon, L.L., Cheung, C.Y., Ellis, T.M., Lim, W., Lipatov, A.S., Chan, K.H., Sturm-Ramirez, K.M., Cheung, C.L., Leung, Y.H., Yuen, K.Y.,.

45. Webster, R.G., Peiris, J.S., (2004). H5N1 influenza: a protean pandemic threat. Proc Natl Acad Sci USA. 101, 8156−8161.

46. Ha, Y., Stevens, D.I., Skehel, J.J. and Wiley, D.C. (2001). X-ray structures of H5 Avian and H9 swine hemagglutinins biund to avian and human receptor analogs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11 181−11 186.

47. На, Y., Stevens, D.I., Skehel, J.J., Wiley. D.C. (2003). X-ray structure of the hemagglutinin of a potential H3 avian progenitor of the 1968 Hong Kong pandemic influenza virus. Virology. 309,209−224.

48. Hakomory S. Chemistry of glycosphingolipids. In «Sphingolipid Biochemistry» Eds. Kanfer J.N., Hakomory S., New YorkPlenum, 1983. V. 3. P. 1−165.

49. Herrler, G., and Klenk, H.D. (1987). The surface receptor is a major determinant of the cell tropism of influenza С virus. Virology 159, 102−108.

50. Herrler, G., Hausmann, J., and Klenk, H.D. (1995). Sialic acid as receptor determinant of orthoand paramyxoviruses. In: «Biology of the sialic acids» (A.Rosenberg, Ed.), p.315−336, Plenum Press, New York,.

51. Ito, T. and Kawaoka, Y. (1998a). Avian influenza. In, Textbook of influenza. K. G. Nicholson, R. G. Webster, and A. J. Hay, eds. Blackwell Science, London, pp. 126−136.

52. Kanegae Y, Sugita S, Shortridge KF, Yoshioka Y, Nerome K. (1994) Origin and evolutionary pathways of the HI hemagglutinin gene of avian, swine and human influenza viruses: cocirculation of two distinct lineages of swine virus. Arch Virol, 134, 17−28.

53. Karasin Al, Brown IH, Carman S, Olsen CW. (2000c) Isolation and characterization of H4N6 avian influenza viruses from pigs with pneumonia in Canada. J. Virol. 74 9322−9327.

54. Karasin, A. I., West, K., Carman, S. and Olsen, C. W., (2004). Characterization of avian H3N3 and HlNl influenza A viruses isolated from pigs in Canada. J. Clin. Microbiol. 42,4349−4354.

55. Karasin, A.I., Anderson, G. and Olsen C.W., (2000a). Genetic characterization of an HIN2 influenza virus isolated from a pig in Indiana. J. Clin. Microbiol. 38,2453−2456.

56. Kida H, Ito T, Yasuda J, Shimizu Y, Itakura C, Shortridge KF, Kawaoka Y, Webster RG. (1994) Potential for transmission of avian influenza viruses to pigs. J Gen Virol., 75, 2183−2188.

57. Kida H, Shortridge KF, Webster RG. (1988) Origin of the hemagglutinin gene of H3N2 influenza viruses from pigs in China Virology, 162, 160 166.

58. Kimura K, Adlakha A, Simon PM. (1998) Fatal case of swine influenza virus in an immunocompetent host. Mayo Clin Proc, 73, 243−245.

59. Klenk HD, Matrosovich M, Stech J. (2007) Avian Influenza Molecular Mechanisms of Pathogenesis and Host Range. In «Molecular Biology of Animal Viruses» (T. Mettenleiter and F. Sabrino, Eds.).

60. Koscielak J. (1963) Blood group A specific glycolipids from human erythrocytes Biochem. Biophys. Acta. 78. 313−328.

61. Kristen V. R. (2007) Avian and swine influenza viruses: our current understanding of the zoonotic risk. Vet. Res. 38, 243−260.

62. Lee M.S., Chang P.C., Shien J.H., Cheng M.C., Chen C.L., Shieh H.K. (2006). Genetic and pathogenic characterization of H6N1 avian influenza viruses isolated in Taiwan between 1972 and 2005. Avian Dis. 50. 561 571.

63. Li, С., K. Yu, G. Tian, D. Yu, L. Liu, B. Jing, J. Ping, and H. Chen. (2005). Evolution of H9N2 influenza viruses from domestic poultry in Mainland China. Virology 340:70−83.

64. Lipkind, M, Weisman, Y. and Shihmanter E., (1984). Isolation of viruses antigenically related to the swine influenza virus from an outbreak of respiratory disease in turkey farms in Israel. Vet Rec. 28, 426−428.

65. Ludwig, S., L. Stitz, O. Planz, H. Van, W. M. Fitch, and C. Scholtissek. (1995) European swine virus as a possible source for the next influenza pandemic? Virology. 212, 555−561.

66. Lupita Т., Roberts K., Shelton H., Thompson C., Hennessey M., Pickles R., Jones la., Barclay W. (2007) The Genetic and Cellular Basis of Host Range Restriction Due to HA Receptor Binding. Options for the Control of Influenza VI, Toronto. Abstract P1224.

67. Matrosovich M.N., Gambaryan A.S., Reizin F.N., Chumakov M.P.(1991) Recognition by human A and В influenza viruses of 8- and 7-carbon analogs of sialic acid modified in the polyhydroxyl side chain. Virology, 182, 879−882.

68. Matrosovich M.N., Gambaryan A.S., Chumakov M.P. (1992) Influenza viruses differ in recognition of 4-O-acetyl substitution of sialic acid receptor determinant. Virology, 188, 854−858.

69. Matrosovich, M., Gao, P. and Kawaoka, Y. (1998). Molecular mechanisms of serum resistance of human influenza H3N2 virus and their involvement in virus adaptation in a new host. J. Virol. 72, 6373−6380.

70. Matrosovich, M.N., Zhau, N., Kawaoka, Y. and Webster, R. (1999). The surface glycoproteins of H5 influenza viruses isolated from humans, chickens, and wild aquatic birds have distinguishable properties. J. Virol. 73, 1146−1155.

71. Matrosovich, M., Krauss, S. and Webster R. (2001) H9N2 influenza A viruses from poultry in Asia have human-virus-like receptor specificity. Virology 281, 156−162.

72. Matrosovich, M., Matrosovich, Т., Carr, J., Roberts, N. A., and Klenk, H. -D. (2003). Overexpression of the alpha-2, 6-sialyltransferase in MDCK cells increases influenza virus sensitivity to neuraminidase inhibitors. J. Virol. 77, 8418−8425.

73. Matrosovich, M.N., Matrosovich, T.Y., Gray Т., Roberts N.A., Klenk H.D. (2004a) Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101, 4620−4624.

74. Matrosovich MN, Matrosovich TY, Gray T, Roberts NA, Klenk HD. (2004b) Neuraminidase is important for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium. J Virol. 78, 12 665−12 667.

75. Matrosovich M.N., Klenk H-D, Kawaoka Y. 2005. Receptor specificity, host-range, and pathogenicity of influenza viruses. In Kawaoka, Y. (Ed.), Influenza virology. Current topics. Caister Academic Press.

76. Matrosovich M, Suzuki T, Hirabayashi Y, Garten W, Webster RG, Klenk HD. (2006) Gangliosides are not essential for influenza virus infection. Glycoconj J. 23, 107−113.

77. Matrosovich M, Matrosovich T, Uhlendorff J, Garten W, Klenk HD. (2007). Avian-virus-like receptor specificity of the hemagglutinin impedesinfluenza virus replication in cultures of human airway epithelium Virology. 361. 384−390.

78. Medeiros, R., Escriou, N., Naffakh, N., Manuguerra, J.-C., and van der Werf, S. (2001). Hemagglutinin residues of recent human A (H3N2) influenza viruses that contribute to the inability to agglutinate chicken erythrocytes. Virology 289, 74−85.

79. Medeiros, R., Naffakh, N., Manuguerra J.C. and van der Werf S. (2004) Binding of the hemagglutinin from human or equine influenza H3 viruses to the receptor is altered by substitutions at residue 193. Arch Virol., 149, 1663−1671.

80. Muller I, Jaureguiberry B, Valenzuela PD. (2005) Isolation, sequencing and phylogenetic analysis of the hemagglutinin, neuraminidase and nucleoprotein genes of the Chilean equine influenza virus subtypes H7N7 and H3N8. Biol Res., 38. 55−67.

81. Naeve, C. W., Hinshaw, V. S., and Webster, R. G. (1984). Mutations in the hemagglutinin receptor-binding site can change the biological properties of an influenza virus. Journal of Virology 51, 567−569.

82. Narayan, O., Thorsen, J., Hulland, T.J., Ankeli, G., and Joseph, P.G. (1972). Pathogenesis of lethal influenza virus infection in turkeys. I. Extraneural phase of infection. J Comp Pathol 82, 129−137.

83. Neumann G, Hughes MT, Kawaoka Y. (2000). Influenza A virus NS2 protein mediates vRNP nuclear export through NES-independent interaction with hCRMl. EMBO J. 19. 6751 -6758.

84. Neumann G, Kawaoka Y. (2006) Host range restriction and pathogenicity in the context of influenza pandemic. Emerg Infect Dis. 12, 881−886.

85. Newby CM, Rowe RK, Pekosz A. (2006). Influenza A virus infection of primary differentiated airway epithelial cell cultures derived from Syrian golden hamsters. Virology. 354. 80−90.

86. Ng, К. K. and Weis, W. I. (1997). Structure of a selectin-like mutant of mannose-binding protein complexed with sialylated and sulfated Lewisx oligosaccharides. Biochemistry 36, 979−988.

87. Nicholls J., Chan W.Y., Chan M.C.W., Peiris J.S.M. (2007) The Use of ex-vivo Tissues for Infection by Pathogenic and Non-pathogenic Influenza Viruses. Options for the Control of Influenza VI, Toronto. Abstract PI 205.

88. Nishimura H, Omiya S, Yamada K, Kamimura Y, Sakata S (2007) Analyses on Aerosol Particles From Sneezing and the Viability of Influenza Virus in the Air-Born Particles. Options for the Control of Influenza VI, Toronto. Abstract PI223.

89. Noah, D.L., and Krug, R.M. (2005). Influenza virus virulence and its molecular determinants. Adv Virus Res 65, 121−145.

90. Nobusawa, E., Aoyama, Т., Kato, H., Suzuki, Y., Tateno, Y. and Nakajima, K., (1991). Comparison of complete amino acid sequences and receptor-binding properties among 13 serotypes of hemagglutinins of influenza A viruses. Virology 182,475−485.

91. O’Brien, T.C., and Tauraso, N.M. (1973). Antibodies to type A influenza viruses in sera from nonhuman primates. Archiv fur die gesamte Virusforschung 40, 359−365.

92. OIE (2003). Manual standards for diagnostic tests and vaccines, 2000. (Paris, Office International de Epizooties.).

93. Olsen, C. W. (1997). Influenza in pigs and their role as the intermediate host. (In K. G. Nicholoson, R. G. Webster, A. J. Hay, and N. C. Cox ed.), Textbook of influenza, 2nd ed., in press. Blackwell Science, Oxford, United Kingdom.

94. Olsen, C. W., (2002). The emergence of novel swine influenza viruses in North America. Virus Res. 85, 199−210.

95. Olsen, C. W., Carey, S., Hinshaw, L. and Karasin, A. I., (2000). Virologic and serologic surveillance for human, swine and avian influenza virus infections among pigs in the north-central United States. Arch. Virol. 145, 1399−1419.

96. Ovchinnikova T.V., Shipova E.V., Sablina M.A., Pazynina G.A., Popova I.S., Tuzikov A.B., Bovin N.V. (2002). Synthesis of monosulfated saccharides in the spacered form. Mendeleev Communs., 12, 213−215.

97. Paulson, J.C., (1985). Interaction of animal viruses with cell surface receptors. In: Corn, M. (Ed.), The Receptors, Academic Press, Orlando, vol.2, 131−219.

98. Pazynina, G.V., Sablina, M.A., Tuzikov, A.B., Chinarev, A.A. and Bovin, N.V. (2003). Synthesis of complex a2−3 sialooligosaccharides, including sulfated and fucosylated ones, using Neu5Aca2−3Gal as a building block. Mendeleev Communs. 13,245−248.

99. Peiris, M., Yuen, K.Y., Leung, C.W., Chan, K.H., Ip, P.L., Lai, R.W., Orr, W.K., and Shortridge, K.F. (1999). Human infection with influenza H9N2. Lancet 354, 916−917.

100. Pritchett, T.J., Brossmer, R, Rose, U., Paulson, J.C. (1987). Recognition of monovalent sialosides by influenza virus H3 hemagglutinin. Virology 160, 502−506.

101. Raymond, F.L., Caton, A.J., Cox, N.J., Kendal, A.P., and Brownlee (1986). The antigenicity and evolution of influenza HI hemagglutinin from 1950;1957 and 1977;1983. Two pathways from one gene. Virology 148, 275−287.

102. Reid, A. H. (2003). 1918 influenza pandemic caused by highly conserved viruses with two receptor-binding variants. Emerg. Infect. Dis. 9, 12 491 253.

103. Reid, A.H., Fanning, T.G., Hultin, J.V. and Taubenberger, J.K., (1999). Origin and evolution of the 1918 «Spanish» influenza virus hemagglutinin gene. Proc Natl Acad Sci U S A 96,1651−1656.

104. Rimmelzwaan GF, de Jong JC, Bestebroer TM, van Loon AM, Claas EC, Fouchier RA, Osterhaus AD. (2001) Antigenic and genetic characterization of swine influenza A (H1N1) viruses isolated from pneumonia patients in The Netherlands. Virology, 282, 301−306.

105. Roehm, C., Horimoto, Т., Kawaoka, Y., Suss, J., and Webster, R.G. (1995). Do hemagglutinin genes of highly pathogenic avian influenza viruses constitute unique phylogenetic lineages? Virology 209, 664−670.

106. Rogers, G.N. and D’Souza, B.L., (1989). Receptor-binding properties of human and animal HI influenza virus isolates. Virology 173, 317−322.

107. Rogers, G.N. and Paulson, J.C., (1983). Receptor determinants of human and animal influenza vims isolates: defferences in receptor specificity of the H3 hamagglutinin based on species of origin. Virology, 127, 361−373.

108. Russell RJ, Gamblin SJ, Haire LF, Stevens DJ, Xiao В, Ha Y, Skehel JJ. (2004) HI and H7 influenza haemagglutinin structures extend a structural classification of haemagglutinin subtypes. Virology. 325. 287−296.

109. Saito T, Lim W, Suzuki T, Suzuki Y, Kida H, Nishimura SI, Tashiro M. (2001) Characterization of a human H9N2 influenza virus isolated in Hong Kong.1. Vaccine. 20, 125−133.

110. Schaefer, J.R., Kawaoka, Y., Bean, W.J., Suss, J., Senne, D., and Webster, R. (1993). Origin of the pandemic 1957 H2 influenza virus and the persistence of its possible progenitors in the avian reservoir. Virology 194, 781−788.

111. Scholtissek C. (1994) Source for influenza pandemics. Eur J Epidemiol, 10,455−458.

112. Scholtissek C., Hinshaw V., Olsen C.W. (1997) Influenza in Pigs and their role as the intermediate host. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (eds) Textbook of Influenza. Blackwell Science, London, pp 137−145.

113. Schultz, U., Fitch, W.M., Ludwig, S., Mandler, J., and Scholtissek, C. (1991). Evolution of pig influenza viruses. Virology 183, 61−73.

114. Shilova, N.V., Galanina, O.E., Pochechueva, T.V., Chinarev A.A., Kadykov V.A., Tuzikov A.B., Bovin N.V., (2005). High molecular weight neoglycoconjugates for solid phase assays. Glycoconj. J. 22, 43−51.

115. Shinya K., Ebina M., Yamada S., Ono M., Kasai N., Kawaoka Y. (2006). Influenza virus receptors in the human airway. Nature 440. 435.

116. Skehel, J.J. (1971). RNA-dependent RNA polymerase activity of the influenza virus. Virology 45, 793−796.

117. Skehel, J.J., and Hay, A.J. (1978). Nucleotide sequences at the 5' termini of influenza virus RNAs and their transcripts. Nucleic Acids Res 5, 12 071 219.

118. Skehel, J.J., and Wiley, D.C. (2000). Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin. Annual Review of Biochemistry 69, 531 -569.

119. Stech J., Xiong X., Scholtissek C., Webster R.G. (1999) Independence of Evolutionary and Mutational Rates after Transmission of Avian Influenza Viruses to Swine. Journal of Virology, 73, 1878−1884.

120. Steinhauer, D.A. (1999). Role of hemagglutinin cleavage for the pathogenicity of influenza virus. Virology 258, 1−20.

121. Stevens J, Blixt O, Glaser L, Taubenberger JK, Palese P, Paulson JC, Wilson IA. (2006). Glycan microarray analysis of the hemagglutinins from modern and pandemic influenza viruses reveals different receptor specificities. J Mol Biol. 355,1143−1155.

122. Stieneke-Groeber, A., Vey, M., Angliker, H., Shaw, E., Thomas, G., Roberts, C., Klenk, H.D., and Garten, W. (1992). Influenza virus.

123. Suarez, D.L. (2000). Evolution of avian influenza viruses. Vet. Microbiol. 74, 15−27.

124. Suarez, D.L., M.L. Perdue, N. Cox, T. Rowe, C. Bender, J. Huang, and D.E. Swayne. (1998) Comparison of highly virulent H5N1 influenza A viruses isolated from humans and chickens from Hong Kong. J. Virol. 72, 6678−6688.

125. Suarez, D.L., Woolcock, P.R., Bermudez, A.J. and Senne D.A., (2002). Isolation from turkey breeder hens of a reassortant H1N2 influenza virus with swine, human, and avian lineage genes. Avian Dis. 46,111−121.

126. Subbarao, K., Swayne, D.E., and Olsen, C.W. (2006). Epidemiology and control of human and animal viruses. In Influenza Virology, Current Topics, Y. Kawaoka, ed. (Norfolk, UK, Caister Academic Press), pp. 229 279.

127. Suzuki Y. 2001. Host mediated variation and receptor binding specificity of influenza viruses. Adv Exp Med Biol. 491, 445−451.

128. Suzuki, Y. (1994). Gangliosides as influenza virus receptors. Variation of influenza viruses and their recognition of the receptor sialo-sugar chains. ProgrLipid Res 33, 429−457.

129. Suzuki, Y., Ito, Т., Suzuki, Т., Holland, R.E., Jr., Chambers, T.M., Kiso, M., Ishida, H., and Kawaoka, Y. (2000). Sialic acid species as a determinant of the host range of influenza A viruses. JVirol 74, 1 182 511 831.

130. Svennerholm L. (1957). Quantitative estimation of sialic acids II. A calorimetric resorcinol-hydrochloric acid method. Biochimica et Biophisica Acta 24, 604−611.

131. Tamura S., Tanimoto T. and Kurata T. (2005) Mechanisms of Broad Cross-Protection Provided by Influenza Virus Infection and Their Application to Vaccines. Jpn. J. Infect. Dis., 58,195−207.

132. Taubenberger, J.K., Reid, A.H., Krafft, A.E., Bijwaard, K.E., and Fanning, T.G. (1997). Initial genetic characterization of the 1918 «Spanish» influenza virus. Science 275,1793−1796.

133. Taylor, J.M., Illmensee, R., Litwin, S., Herring, L., Broni, В., and Krug, R.M. (1977). Use of specific radioactive probes to study transcription and replication of the influenza virus genome. J Virol 21, 530−540.

134. Thompson CI, Barclay WS, Zambon MC, Pickles RJ.(2006) Infection of human airway epithelium by human and avian strains of influenza a virus. J Virol. 80, 8060−806.

135. Tuzikov A.B., N.E.Byramova, N.V.Bovin, A.S.Gambaryan, and M.N.Matrosovich. (1997) Monovalent and polymeric 5N-thioacetamido sialosides as tightly-bound receptor analogs of influenza virus. Antiviral Research 33, 129−134.

136. Uiprasertkul M., Puthavathana P., SangsiriwutK., PoorukP., Srisook K., Peiris M., Nicholls J.M., Chokephaibulkit K., Vanprapar N., Auewarakul P. (2005) Influenza A H5N1 Replication Sites in Humans. Emerging Infectious Diseases 11,1036−1041.

137. Ulmanen, I., Broni, B.A., and Krug, R.M. (1981). Role of two of the influenza vims core P proteins in recognizing cap 1 structures (m7GpppNm) on RNAs and in initiating viral RNA transcription. Proc Natl Acad Sci USA 78, 7355−7359.

138. Van Campen, H., Easterday, B.C., and Hinshaw, V.S. (1989a). Destruction of lymphocytes by a virulent avian influenza A virus. J Gen Virol 70 (Pt 2), 467−472.

139. Van Campen, H., Easterday, B.C., and Hinshaw, V.S. (1989b). Virulent avian influenza A viruses: their effect on avian lymphocytes and macrophages in vivo and in vitro. J Gen Virol 70 (Pt 11), 2887−2895.

140. Van Reeth К, Van Gucht S, Pensaert M. (2003) Investigations of the efficacy of European H1N1- and H3N2-based swine influenza vaccines against the novel H1N2 subtype. Vet Rec. 153. 9−13.

141. Varki, A. (1997). Sialic acids as ligands in recognition phenomena. FASEB Journal 11, 248−255.

142. Vines, A., Wells, K., Matrosovich, M., Castrucci, M. R., Ito, Т., and Kawaoka, Y. (1998). The role of influenza A virus hemagglutinin residues 226 and 228 in receptor specificity and host range restriction. J. Virology 72,7626−7631.

143. Wan H, Perez DR. (2006) Quail carry sialic acid receptors compatible with binding of avian and human influenza viruses. Virology. 346, 278 286.

144. Wan H., Chen L-M., Donis R., Perez D.R. (2007) Amino Acid 226 in the Hemagglutinin of H9N2 Influenza Viruses Determines Cell Tropism and Replication in Human Airway Epithelial Cells. Options for the Control of Influenza VI, Toronto. Abstract 094.

145. Webster, R. G. and Bean, W. J. (1998). Evolution and ecology of influenza viruses: interspecies transmission. In Textbook of Influenza, pp. 109−119. Edited by K. G. Nicholson, R. G. Webster, and A. J. Hay. Blackwell Science, London.

146. Webster, R.G., Bean, W.J., Gorman, O.T., Chambers, T.M. and Kawaoka, Y. (1992). Evolution and ecology of influenza A viruses. Microbiological Reviews 56, 152−179.

147. Webster, R.G., Yakhno, M., Hinshaw, V.S., Bean, W.J., and Murti, K.G. (1978). Intestinal influenza: replication and characterization of influenza viruses in ducks. Virology 84, 268−278.

148. Weis, W., Brown, J.H., Cusack, S., Paulson, J.C., Skehel, J.J., and Wiley, D.C. (1988) Structure of the influenza virus hemagglutinin complexed with its receptor, sialic acid. Natur. 333, 426−431.

149. Wiley, D.C. and Skehel, J.J. (1987). The structure and function of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus. Ann.Rev.Biochem. 56, 365−394.

150. Wright, S.M., Kawaoka, Y., Sharp, G.B., Senne, D.A. and Webster, R.G. (1992). Interspecies transmission and reassortment of influenza A viruses in pigs and turkeys in the United States. Am J Epidemiol. 136, 488−497.

151. Yao, K., Ubuka, Т., Masuoka, N., Kinuta, M., Ikeda, Т., (1989). Direct determination of bound sialic acids in sialoglycoproteins by acidic ninhidrin reaction. Anal. Biochem. 179, 332−335.

152. Yu H., Zhang G.H., Hua R.H., Zhang Q., Liu T.Q., Liao M., Tong G.Z. 2007. Isolation and genetic analysis of human origin H1N1 and H3N2 influenza viruses from pigs in China. Biophys Res Commun. 356. 91−96.

153. Zhang, J., Zhang Z, Fang X, Huang K, Rayner JM, Ng WF, Li KS, Guan Y, Chen H., (2007) Expression of Avian Influenza Virus Receptors and H5N1 Virus Infection in Human Respiratory Tract. Options for the Control of Influenza VI, Toronto. Abstract 09.

154. Zhou, N.N., Senne, D.A., Landgraf, J.S., Swenson, S.L., Ericson, G., Rossow, K., Iiu, L., Yoon, K.J., Rraus, S., and Webster R.G. (1999). Genetic reassortment of avian, swine, and human influenza A viruses in American pigs. J.Virol. 73,8851−8856.

155. Гамбарян A.C., Ямникова C.C., Львов Д. К., Робертсон Дж., Вебстер Р., Матросович М. Н. (2002) Сравнение рецепторной специфичности вирусов гриппа А, выделенных от уток, кур и человека. Молекулярная Биология, 36, 542−549.

156. Каверин Н. В., Смирнов Ю. А. (2004), Межвидовая трансмиссия вирусов гриппа, А и пандемии гриппа. Вопросы Вирусологии, 48, 410.