Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Полиморфизмы С-33Т, С-590Т, G-1098Т в промоторе гена ИЛ-4 при атопической бронхиальной астме

Диссертация: Полиморфизмы С-33Т, С-590Т, G-1098Т в промоторе гена ИЛ-4 при атопической бронхиальной астме
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

2. Влияние полиморфизма С-ЗЗТ на уровень сывороточного ИЛ. Исследование полиморфизма G-I098T у больных бронхиальной астмой.62 4.4.1.Частота выявления мутантного аллеля4. 4. 2. ОпределениеЕ и ИЛ. 3. Полиморфизм С-590Т и тяжесть течения заболевания. Глава 4. Собственные исследования4. 1. Характеристика групп больных бронхиальной астмой на основании клинико-иммунологического исследования. Глава 2… Читать ещё >

Полиморфизмы С-33Т, С-590Т, G-1098Т в промоторе гена ИЛ-4 при атопической бронхиальной астме (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. Введение
  • Глава 2. Обзор литературы
    • 2. 1. Молекулярные основы этиологии и патогенеза атопии и бронхиальной астмы
    • 2. 2. SNP и известные методы их детекции
    • 2. 3. Гены при астме и атопии
      • 2. 3. 1. Генетический контроль базального уровня общего IgE
      • 2. 3. 2. Интерлейкин
      • 2. 3. 3. Интерлейкин
      • 2. 3. 4. Рецептор ИЛ
    • 2. 4. Интерлейкин
      • 2. 4. 1. Синтез
      • 2. 4. 2. Функции
      • 2. 4. 3. Роль в развитии астмы
      • 2. 4. 4. Полиморфизм ИЛ
  • Глава 3. Материалы и методы
    • 3. 1. Материалы и оборудование
      • 3. 1. 1. Исследуемый материал
      • 3. 1. 2. Реагенты
      • 3. 1. 3. Оборудование
    • 3. 2. Методы исследования
      • 3. 2. 1. Выделение ДНК
      • 3. 2. 2. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)
      • 3. 2. 3. Электрофорез фрагментов ДНК
      • 3. 2. 4. Гидролиз ДНК рестриктазами
      • 3. 2. 5. Твёрдофазый иммуноферментный анализ (ELISA)
      • 3. 2. 6. Методы статистической обработки результатов
  • Глава 4. Собственные исследования
    • 4. 1. Характеристика групп больных бронхиальной астмой на основании клинико-иммунологического исследования
    • 4. 2. Исследование полиморфизма С-ЗЗТ у больных бронхиальной астмой
      • 4. 2. 1. Частота выявления мутантного аллеля
      • 4. 2. 2. Определение IgE и ИЛ
        • 4. 2. 2. 1. Влияние полиморфизма С-ЗЗТ на уровень общего IgE
        • 4. 2. 2. 2. Влияние полиморфизма С-ЗЗТ на уровень сывороточного ИЛ
        • 4. 2. 2. 3. Влияние полиморфизма С-ЗЗТ на тяжесть течения заболевания
    • 4. 3. Исследование полиморфизма С-590Т у больных бронхиальной астмой
      • 4. 3. 1. Частота выявления мутантного аллеля
      • 4. 3. 2. Определение IgE и ИЛ
        • 4. 3. 2. 1. Влияние полиморфизма С-590Т на уровень общего IgE
        • 4. 3. 2. 2. Влияние полиморфизма С-590Т на уровень сывороточного ИЛ
        • 4. 3. 2. 3. Полиморфизм С-590Т и тяжесть течения заболевания
    • 4. 4. Исследование полиморфизма G-I098T у больных бронхиальной астмой.62 4.4.1.Частота выявления мутантного аллеля
      • 4. 4. 2. ОпределениеЕ и ИЛ
  • Глава 5. Обсуждение результатов
  • Выводы

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных во всём мире тяжёлых мультифакторных заболеваний (МФЗ). В некоторых странах эта болезнь является главной причиной инвалидизации населения, опережая даже сердечно-сосудистые и онкологические патологии [72]. В разных странах БА болеют от 4 до 35% населения [15, 16, 162]. Причем имеются неопровержимые доказательства роста частоты БА во всем мире. Эти обстоятельства характеризуют БА как глобальную медико-социальную проблему и диктуют необходимость ее всестороннего изучения. Современные представления о генетической предрасположенности свидетельствуют, что для развития клинической формы БА требуется наличие в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами внешней среды атопическим фенотипом [5, 6, 9]. Сегодня, благодаря успехам молекулярной генетики наблюдается определенный сдвиг в раскрытии деталей этиологии и патогенеза астмы, что привело исследователей к пониманию важной роли группы родственных молекул интерлейкинов, которые ответственны за индукцию и поддержание аллергического воспаления при данном заболевании. С точки зрения генетики, интересным фактом оказалось то, что гены наиболее существенных при формировании БА интерлейкинов — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, расположены тандемно в кластере на хромосоме 5q31−33. В э J нескольких исследованиях было установлено сцепление ряда признаков БА с этим локусом [45, 150, 155, 161]. В этой связи гены интерлейкинов, расположенные в регионе 5q31−33, стали важным объектом изучения наследственных основ предрасположенности к бронхиальной астме. На сегодняшний день получены данные о полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их связи с БА. Однако они достаточно противоречивы и не дают однозначного ответа на вопрос об их патогенетической роли [111]. ИЛ-4 является важнейшим цитокином воспаления, в том числе обусловленного развитием аллергического IgE ответа. Прежде всего, ИЛ-4 регулирует пролиферативный ответ Влимфоцитов и переключение изотипов иммуноглобулинов в них, индуцируя экспрессию IgG4 и IgE [139]. Наряду с ИЛ-2 он выступает, так же как фактор роста Т-лимфоцитов и тучных клеток и является ключевым сигналом дифференцировки CD4+ Т-клеток в хелперы 2 типа. Вследствие центральной роли ИЛ-4 в развитии воспаления, анализ генетической регуляции активности этого цитокина, имеет очень большое значение для понимания механизмов развития атопии и астмы. На сегодняшний день известно множество работ, посвященных регуляции синтеза этого цитокина [124, 125, 148]. Довольно хорошо изучен промотор гена этого цитокина, выявлены сайты узнавания большого количества ядерных факторов, регулирующих его транскрипцию[137, 158]. Также выявлены и описаны несколько ключевых мутаций в промоторе гена ИЛ-4, играющих важнейшую роль в развитии атопии и БА. Впервые в 1995 году была обнаружена замена С-590Т в гене ИЛ-4 в популяции американцев [127]. Были проведены б исследования на культурах клеток in vitro, в которых [137, 33] выявлена связь этой замены с увеличением продукции ИЛ-4, однако работ, подтвердивших влияние этого полиморфизма на продукцию ИЛ-4 в сыворотках больных БА, не проводилось. В 1999 году в ходе скрининга гена ИЛ-4 были выявлены мутации, частота которых в популяции превышала 1%. Прежде всего это полиморфизм С-ЗЗТ, который был описан японскими учеными у больных БА. В ряде работ была подтверждена ассоциация полиморфизмов С-590Т и С-ЗЗТ [74, 107, 128] с БА, однако, есть и негативные результаты [105, 154]. Возможно, отсутствие однозначного ответа на вопрос о влиянии этих полиморфизмов на развитие БА обусловлено популяционными различиями. Среди внешнесредовых факторов, влияющих на формирование БА, особое внимание уделяется вирусным инфекциям, среди которых представляет интерес РСВ, вызывающий у маленьких детей бронхиолиты. В этой связи исследование полиморфизма G-1098T, изначально идентифицированного у больных, перенесших РСВ заболевание, может прояснить роль вирусной компоненты в патогенезе заболевания БА. Вместе с тем, в развитии такого сложного заболевания как БА большую роль играют не столько отдельные аллели генов, сколько их сочетания или «генетические ансамбли». Они могут быть неодинаковы в популяциях, обусловливая различия в подверженности к астме у разных народов. Поэтому, перспективным направлением исследований генетических основ БА является исследование вклада конкретных сочетаний аллелей в подверженность к болезни. Молекулярпо-генетические работы, посвященные БА, в России немногочисленны и затрагивают в основном спектр генов метаболизма ксенобиотиков [1, 6, 11]. Поскольку ИЛ-4 контролирует основные этапы развития БА, определенный интерес представляет изучение гена этого цитокина и механизмов регуляции его транскрипции в русской популяции. Цель работы: Исследовать промоторную область гена ИЛ-4 и выявить взаимосвязь между полиморфизмами С-ЗЗТ, С-590Т, G-1098T этого гена и основными маркерами атопии у больных бронхиальной астмой. Задачи исследования: 1. Сформировать группы больных атопической бронхиальной астмой с различным течением (лёгкая, средняя, тяжёлая) и определить в сыворотках крови больных БА и лиц из группы сравнения содержание общего ИЛ-4 и IgE.2. Провести анализ ДНК больных БА и группы сравнения на наличие замены С на Т в положениях (-33 и -590) и G на Т в положении (-1098) в промоторной области гена ИЛ-4.3. Выявить ассоциации исследуемых полиморфизмов с основными маркерами атопии у больных БА и со степенью тяжести этого заболевания. J I Научная новизна: Впервые на русской популяции проведено комплексное исследование частот полиморфных вариантов гена ИЛ-4 и их патогенетической значимости в отношении атопической БА. Оценена степень вклада аллелей гена ИЛ-4 в фенотипическую дисперсию количественных показателей. Установлена взаимосвязь полиморфных вариантов гена ИЛ-4 с БА и фенотипическими маркерами атопии ИЛ-4 и IgE. Научно-практическая значимость работы: Полученные сведения о промоторном полиморфизме гена ИЛ-4 в популяции дают информацию о роли отдельных генов в развитии таких сложных мультифакторных заболеваний как БА. С другой стороны, эти данные важны для планирования стратегии формирования групп риска и терапии БА с учетом генотипа индивидов по гену ИЛ-4. Результаты исследования могут быть учтены в организации мероприятий по профилактике аллергических и других распространенных заболеваний. Положения, выносимые на защиту: 1. Частота аллеля Т полиморфизма С-ЗЗТ в промоторной области гена ИЛ-4 составила 63% у больных БА и 23% у здоровых людей. Этот полиморфизм ассоциирован с интегральным показателем БА и такими фенотипическими проявлениями как повышение уровня общего IgE и сывороточного ИЛ-4. Существует корреляционная взаимосвязь между увеличением сывороточного ИЛ-4 и IgE при наличии полиморфизма С-ЗЗТ как в опытной, так и в контрольной группе. Между выявленным полиморфизмом С-ЗЗТ и тяжестью заболевания нет четкой ассоциации.2. Полиморфизм С-590Т в промоторной области гена ИЛ-4 с частотой мутантного аллеля Т — 51% в опытной группе не ассоциирован с заболеванием БА, но ассоциирован с такими иммунологическими показателями как уровни сывороточного ИЛ-4 и общего IgE. Выявлена корреляционная взаимосвязь между увеличением сывороточного ИЛ-4 и IgE при наличии полиморфизма С-590Т в опытной группе, однако в контрольной группе связи этого полиморфизма с концентрацией IgE не было обнаружено. Между выявленным полиморфизмом С-590Т у больных БА и тяжестью заболевания нет четкой ассоциации.3. Частота мутантного аллеля Т полиморфизма G-1098T составила 4% в группе больных БА и 13% в контрольной группе. Полиморфизм G-1098T не связан с интегральным показателем БА, тяжестью заболевания, а также с количественным содержанием сывороточного ИЛ-4 и общего IgE.

Выводы.

1. Клинико-иммунологическое обследование 109 больных бронхиальной астмой легкой, средней и тяжелой степени тяжести выявило наличие сенсибилизации к неинфекционным аллергенам в 57% случаев, у больных БА было отмечено снижение показателей функции внешнего дыхания, повышенный уровень общегоЕ и сывороточного ИЛ-4 в 71% и 66% случаев, соответственно.

2. Частота аллеля Т составила 74% у астматиков и 21% у здоровых людей. Обнаружено, что полиморфизм С-ЗЗТ в промоторной области гена ИЛ-4 ассоциирован с заболеванием БА и такими фенотипическими проявлениями как уровни сывороточного ИЛ-4 и общего 1§-Е. Не выявлено ассоциации между искомым полиморфизмом С-ЗЗТ и тяжестью заболевания.

3. Частота мутантного аллеля Т оказалась 51% в опытной группе и 43% - в контрольной. Обнаружено, что полиморфизм С-590Т в промоторной области гена ИЛ-4 не ассоциирован с заболеванием БА, но достоверно ассоциирован с такими иммунологическими показателями как уровни сывороточного ИЛ-4 и общегоЕ. Не выявлено ассоциации между искомым полиморфизмом С-590Т и тяжестью заболевания.

4. Частота полиморфизма 0-Ю98Т составила 16% в группе больных БА и 9% в контрольной группе. Полиморфизм не связан с интегральным показателем БА и с тяжестью заболевания. Не обнаружено ассоциации исследованного полиморфизма 0-Ю98Т с количественным содержанием сывороточного ИЛ-4 и общего 1ВЕ.

Показать весь текст

Список литературы

  1. B.C., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., с соавт. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину).// СПб.-Интермедика. — 2000. — С. 272.
  2. М. А. Патофизиология легких. М. — Восточная книжная компания. — 1997. — С. 344.
  3. И.С. Физиология иммуноглобулина Е. // Аллергология и Иммунология 2000. — Т. I. — № 1. — С. 76−88
  4. Т.Э., Сиделева О. Г., Петрова М. А. с соавт. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме.//Генетика. 2001.- Т. 37. — С. 107−111.
  5. Н. А., Ананько Е. А., Колпаков Ф. А. с соавт. Генные сети.// Молек. биол. 2000. — Т. 34. — № 4. — С. 533−544.
  6. В. В., Вавилин В. А., Макарова С. И. с соавт. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа.// Вестн. РАМН 2000. -№ 12. — С. 36−41.
  7. В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека.// Новосибирск: Наука 1997. — С.224.
  8. И.Б. Генетические механизмы развития бронхиальной астмы.// Аллергология 1998. — Т1. — С. 5−12.
  9. С. В., Сергеев А. С. Популяционный риск возникновения бронхиальной астмы в Москве // Генетика 1995. -Т. 31. -№ 2. — С. 264−267.
  10. Ю.Флелс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций. // М.: Финансы и статистика 1989. — С. 319.
  11. П.Фрейдин М. Б., Брагина Е. Ю., Огородова Л. М., с соавт. Полиморфизм генов глугатионтрансфераз тета1 и мю1 (GSTTI и GSTM1 у больных атонической бронхиальной астмой в Западносибирском регионе// Молекулярная биология 2002. — Т. 36. — № 4. — С. 630−634
  12. М. Б., Кобякова О. С., Огородова Л. М. с соавт. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм С-703Т гена ИЛ5 у больных бронхиальной астмой.// Бюлл. эксп. биол. 2000. — Т. 129. — Прил. 1. — С. 50−52.
  13. П.Фрейдин М. Б. Генетические основы подверженности к бронхиальной астме.//Генетика-2002. Т.5 С.25−37.
  14. МБ., Пузырев В. П., Огородова Л. М., с соавт. Полиморфизм генов интерлейкипов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой.// Генетика. 2002. — Т. 38.- № 12. С. 89−96.
  15. Р. М., Богова А. В., Ильина Н. И. Эпидемиология аллергических заболеваний в России.// Иммунология. 1998. -№ 3. — С. 4−9.
  16. А.Г. Бронхиальная астма. «Русский врач» 2001. -С. 144
  17. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations. The Collaborative Study on Genetics of Asthma.// Nat Genet 1997. — V. 15 — P. 389−392.
  18. Abe E., De Waal Maleiyt R., Matruda L. el al. An 11-base-pair DNA sequence motif apparently unique to the interleukin 4 gene confers responsiveness to T-cell activation signals.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992.-V. 89.-P. 2864.
  19. Alberts B., Johnson A., Lewis S. Molecular biology of the Cell // J. Mol bio!.-2002. P. 858
  20. Anderson L.C., Beaty J.S., Nettles J.W., Seyfried C. E. et al. Allelic polymorphism in transcriptional regulatory regions of HLA-DQB genes.// J. Exp. Med. 1991,-V. 173. P. 181−183.
  21. Anderson G.G., Cookson W.O. Recent advances in the genetics of allergy and asthma.// Mol. Med. Today 1999. — V. 5. — P. 264−273.
  22. Arai N., Nomura D., Villaret D. et al. Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression. // J.Immunol. 1989. -V. 142(1). — P. 274−82.
  23. Barnes K.C., Marsh D.G. The genetics and complexity of allergy and asthma.// Immunol. Today 1998. — V. 19. — P. 325−332.
  24. Beaty J.S., West K.A., Nepom G.T. Functional effects of a natural polymorphism in the transcriptional regulatory sequence of HLA-DQB 1.// Mol. Cell. Biol. 1995 — V. 15. — P. 4771.
  25. Beghe B., Barton S., Rorke S. et al. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian population.// Clin Exp Allergy. -2003. V. 33 (8)-P. 1111−1117.
  26. Bleecker E.R., Meyers D.A. Genetics of allergy and asthma.// Allergy and allergic diseases Ed. A. B. Kay. Blackwell Science, Oxford. -1997. — P. 1196−1207.
  27. Borish L., Chipps B., Deniz Y. Total serum IgE levels in a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma.// Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. — V. 95 (3) — P. 247−253
  28. Broide D., Paine M.M., Firestein G.S. Eosinophils express interleukin 5 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor mRNA at sites of allergic inflammation in asthmatics.// J. Clin Invest. 1992. -V. 90. — P. 1414−1424.
  29. Brookes A. The essence of SNPs.// Gene-1999.-V.234(2) P. 177−186
  30. Bruhn K.W., Nelms K., Boulay J.L. et al. Molecular dissection of the mouse interleukin-4 promoter.// Proc Nat Acad Sci USA. 1993. — V. 90.-P. 9707−9711.
  31. Burchard E.G., SILverman E.K., Rosenwasser U., et al. Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV (1) in asthma.// Am J Respir Crit Care Med. 1999. — V. 160. P. 919−922.
  32. Cantrel D. T cell antigen receptor signal transduction pathways.// Annu. Rev. Immunol. 1996. — V. 14. — P. 259−274.
  33. Casolaro V., Georas S.N., Song D. et al. Inhibition of NF-AT-dependent transcription by NF-kB: Implications for differential cytokine expression.// Proc. AcadSci USA 1995. — V. 92. — P. 11 623.
  34. Ceresa B.P., Horvath C.M., Pessin J.E. Signal transducer and activator of transcription-3 serine phosphorylation by insulin is mediated by a Ras/Raf/MEK-dependent pathway. //Endocrinology. 1997. V. 138. -P. 4131−4137.
  35. Chand N., Harrison J.E., Rooney S. et al. Anti IL-5 monoclonal antibody inhibits allergic late phase bronchial eosinophilia in guinea pigs.//Eur J Pharmacol. 1992. — V. 211. — P. 121−123.
  36. Choi E.H., Lee H.J., Yoo T. et al. A common haplotype of interleukin-4 gene is associated with severe respiratory syncytial virus disease in Korean children.//J.Infect. 2002. -V. 186. — P. 1207−1211.
  37. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma.// Thorax. 1999. -V. 54. — P. 825−857.
  38. Chung J., Uchida E., Grammer T.C. et al. STAT3 serine phosphorylation by ERK-dependent and -independent pathways negatively modulates its tyrosine phosphorylation. // Mol. Cell Biol. -1997. -V. 17. P. 6508−6516.
  39. Claudia Sengler et al. Interactions between genes and environmental factors in asthma and atopy: new developments.// Respir. Res. 2002. — V. 3 (1).-P. 7−10.
  40. Clutterbuck E.J., Hirst E.M., Sanderson C.J. Human interleukin-5 (IL-5) regulates the production of eosinophils in human bone marrow cultures: comparison and interaction with IL-1, 1L-3, IL-6 and GM-CSF.//Blood. 1989. — V. 73. — P. 1504−1512.
  41. Cookson W.O. The alliance of genes and environment in asthma and allergy.//Nature. 1999. — V. 402., Suppl. — B. 5−11.
  42. Cookson W.O., Sharp P.A., Faux J.A. et al. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome llq.//Lancet.- 1989. V. 112.-P. 1292−1295.
  43. Corry D.B., H.G., Folkesson M.L. et al. Interleukin 4, but not interleukin 5 or eosinophils, is required in a murine model of acute airway hyperreactivity.// J. Exp. Med. 1996. — V. 193. — P. 109.
  44. Crow S. Quarreling geneticists and a diplomat Genetics.// 1995. V. 140 (2).-P. 421−426.
  45. Daniels S.E., Bhattacharrya S., James A. et al. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma.// Nature. 1996. — V. 383.-P. 247−250.
  46. De Santis G.T. et al. A loose cage for transition metals.// Inorg. Chem. 1997. — V. 36 (10). — P. 1996−2001.
  47. Dubucquoi S., Desreumaux P., Janin A. et al. Interleukin 5 synthesis by eosinophils: association with granules and immunoglobulin-dependent secretion.// J Exp Med. 1994. — V. 179. P. 703−708.
  48. Duetsch G. et al. STAT6 as an asthma candidate gene: polymorphism-screening, association and haplotype analysis in a Caucasian sib-pair study.//Hum. Mol. Genet.-2002. V. 11(6). — P. 613−621.
  49. Elliott K, Fitzpatrick E., Hill D. et al. The -590C/T and -34C/T interleukin-4 promoter polymorphisms are not associated with atopic eczema in childhood.//J AllergyClinImmunol.-2001 .-V. 108.- P. 285.
  50. Emery P.B., Mach, Reith W. The different level of expression of HLA-DRB1 and -DRB3 genes is controlled by conserved isotypic differences in promoter sequence.// Hum. Immunol. 1993. — V. 38. -P. 137.
  51. Endo T.A., Masuhara M., Yolcouchi M. et al. A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases. // Nature. -1997.-V. 387.-P. 921−924.
  52. Falconer D.S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives.// Ann. Hum. Genet. -1965.-V. 29.-P. 51−76.
  53. Finlay G.A. et al. Matrix metalloproteinase expression and production by alveolar macrophages in emphysema.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. — V. 156. — P. 240−247.
  54. Foster P. S., Hogan S.P., Ramsay A.J. et al. IL-5 deficiency abolishes eosinophilia, airways hyperreactivity and lung damage in a mouse asthma model.//J. Exp. Med. 1996. — V. 193. — P. 195.
  55. Gelfand E.W. et al. T lymphocytes: setting the tone of the airways.// Nat.Med. 1997. — V. 3 (4). — P. 382−383.
  56. Gonzalez F.A., Raden D.L. Davis R.J. Identification of substrate recognition determinants for human ERK1 and ERK2 protein kinases. // J.Biol.Chem. 1991. — V. 266. — P. 22 159−22 163.
  57. Gotoh A., Takahira H., Mantel C. et al Steel factor induces serine phosphorylation of Stat3 in human growth factor-dependent myeloid cell lines. // Blood. 1996. — V. 88. — P. 138−145.
  58. Graves P.E., Kabesch M., Halonen M. et al. A cluster of seven tightly linked polymorphisms in the IL-13 gene is associated with total serum IgE levels in three populations of white children.// J Allergy Clin Immun. 2000. — V. 105. — P. 506−513.
  59. Grunig G., Warnock M., Wakil A.E. et al. Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma.// Science. 1998. -V. 282. — P. 2261−2262.
  60. Hall I.P. Genetics and pulmonary medicine: asthma.// Thorax. 1999. — V. 54. — P. 65−69.
  61. Hamid Q., Azzawi M., Sun Ying et al. Expression of mRNA for interleukin-5 in mucosal bronchial biopsies from asthma.// J Clin Invest. 1991. — V. 87. — P. 1541−1548.
  62. Hautamaki R.D., Kobayashi D.K., Senior R.M. et al. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice.// Science. 1997. — V. 277. — P. 2002−2004.
  63. Heinrich P.C., Behrmann I., Muller N.G. et al. // Biochem.J. 1998. -V. 334.-P. 297−314.
  64. Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M. Genetic variants of IL-13 signaling and human asthma and atopy.// Hum Mol Genet. 2000. -V. 9. — P. 549−559.
  65. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A. et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor.// N Engl J Med. 1997. — V. 337. — P. 17 201 725.
  66. Hershey G.K.K. IL-13 receptors and signaling pathways: an evolving web // J. Allergy Clin.Jmmunol. 2003. — V. 111 (4). — P. 677−90.
  67. Hijazi Z., Haider. M.Z. Interleukin-4 gene promoter polymorphism C590T. and asthma in Kuwaiti Arabs.// Int Arch All Immun. 2000. — V. 122. — P. 190.
  68. Jarvis D., Burney P. Epidemiology of atopy and atopic diseases // Oxford Press 1997. — P. 1208−1224.
  69. Jin Y., Chen C., Xu Y. et al. Genetic epidemiological study of asthma in general. // Wei Sheng Yan.Jiu. 1998. — V. 27(1). — P. 29−31.
  70. Kabesch M., Baldini M., Graves PE., et al. Complete screening of the IL-4 gene and its flanking region for novel polymorphisms. // Am.Jour.Resp.Crit.Care Medicine. 2000. — V. 161(3). — P. A929.
  71. Kawashima T., Noguchi E., Arinami T. et al. Linkage and association of an inteiieukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families. // J Med Gene 1998. — V. 35. P. 502−504.
  72. Keatings VM., O’Connor BJ., Wright LG. et al. Late response to allergen is associated with increased concentrations of tumor necrosis factor-alpha and IL-5 in induced sputum. // J Allergy Clin Immunol -1997.-V. 99.-P. 693−698.
  73. Kita H., Gleich G.J. Chemokines active on eosinophils. Potential roles in allergic inflammation. // J. Exp. Med. 1996. — V. 193. — P. 24 212 426.
  74. Kruse S., Japha T., Tedner M. et al. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor a gene are associated with atopy and influence the signal transduction. // Immunology 1999. — V. 96. -P. 365−371.
  75. Kumar G., Gupta S., Wang S. et al. Involvement of Janus kinases, p52shc, Raf-1, and MEK-1 in the IL-6-induced mitogen-activated protein kinase cascade of a growth-responsive B cell line // J.Immunol. 1994. — V. 153. — P. 4436−4447.
  76. Lacour F. cAMP up-regulates IL-4 and IL-5 production from activated CD4+ T cells while decreasing IL-2 release and NF-AT induction. // Int.Immunol. 1994. — V. 6(9) — P. 1333−1342.
  77. Lamb P., Seidel HM., Haslam J. et al STAT protein complexes activated by interferon-gamma and gpl30 signaling molecules differ in their sequence preferences and transcriptional induction properties. //Nucleic.Acids.Res. 1995. — V. 23. — P. 3283−3289.
  78. Laitinen T., Kauppi P., Ingatius J. et al. Genetic control of serum IgE levels and asthma: Linkage and linkage disequilibrium studies in an isolated population. // Hum. Mol. Gen. 1997. — V. 6. — P.2069−2076
  79. Lander E.S., Schork N.J. Genetic dissection of complex traits. // Science. 1994. -V. 265. — P. 2037−2047.
  80. Li-Weber, M., Eder A., KralTt-Czepa H. et al. T cell-specific negative regulation of transcription of the human cytokine IL-4. // J. Immunol. 1992. — V.148. — P. 1913.
  81. Li-Weber M., Laur O.J., Davydov V.C. et al. What controls tissue-specific expression of the IL-4 gene? // Immunobiology 1997. — V. 198. — P. 170−178.
  82. Li-Weber M., Kramer P. H. Regulation of IL-4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives. // Nat.Rev.Immunol. 2003. — V. 3(7). — P. 534−43.
  83. Li-Weber M., Davydov I.V., Krafft, H. et al. The role of NF-Y and IRF-2 in the regulation of human IL-4 gene expression // J.Immunol. 1994. -V. 153(9)-P. 4122−33
  84. Li-Weber M., Salgame P., Hu C. et al. Th2-specific protein/DNA interactions at the proximal nuclear factor-AT site contribute to the functional activity of the human IL-4 promoter // J.Immunol. 1998. -V. 161(3)-P. 1380−9
  85. Lim CP., Cao X Regulation of Stat3 activation by MEK kinase 1 -J.Biol.Chem. 2001 276(24) 21 004−11
  86. Lim CP., Cao X. Serine phosphorylation and negative regulation of Stat3 by JNK // J.Biol.Chem. 1999. — V. 274. — P. 3 1055−31 061.
  87. Liu X., Nickel R., Beyer K. et al. An IL 13 coding region variant is associated with a high total serum IgE level and atopic dermatitis in the German multicenter atopy study (MAS-90). // J. Allergy Clin Immunol 2000. — V. 106.-P. 167−170.
  88. Lopez AF., Begley CG., WILliamson DJ. et al. Murine eosinophil differentiation factor. An eosinophil-specific colony-stimulating factor with activity for human cells. // J Exp Med 1986. — V. 163. — P. 1085−1099.
  89. Lopez AF., Sanderson CJ., Gamble JR., et al. Recombinant human interleukin 5 is a selective activator of human eosinophil function. // J Exp Med 1988. — V. l67. — P. 219−224.
  90. Mauser PJ., Pitman A., Witt A. et al. Inhibitory effect of the TRFK-5 anti-IL-5 antibody in a guinea pig model of asthma. // Am Rev Respir Dis 1993. — V. 148. — P. 1623−1627.
  91. Mauser PJ., Pitman AM., Fernandez X. et al. Effects of an antibody to interleukin-5 in a monkey model of asthma. // Am J Respir Crit Care Med 1995. — V. 152. — P. 467−472.
  92. Marsh DG., Neely JD., Breazeale DR. et al: Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations. // Science 1994. — V. 264. — P. 1 152−1156.
  93. Meyers D. A., Postma D. S., Panhuysen C. I. M. et al. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping to chromosome 5 // Genomics 1994. — V. 23. — P. 464−470.
  94. Meyers D. A. New approaches to understanding the genetics of asthma // Immunol. Allergy Clin.North Am. 2005. — V.25(4). — P. 743−55.
  95. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.Q. et al. ILe50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma //Nature Genet. 1998, — V. 19.-P. 119−120.
  96. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.Q. et al. Dominant effect of ILe50Val variant of the human IL-4 receptor a-chain in IgE synthesis //J. Immunol. 1999. — V. 162.-P. 1227−1231.
  97. Miyajima A., Kitamura T., Harada N. et al. Cytokine receptors and signal transduction // Annu.Rev.Immunol. 1992. — V. 10. — P. 295 331.
  98. Moffatt MF., Schou C., Faux JA. Et al. Germline TCR-A restriction of immunoglobulin E responses to allergen. // Immunogenetics -1997. -V. 46. P. 226−230.
  99. Naka T., Narazaki M., Hirata M. et al. Structure and function of a new STAT-induced STAT inhibitor // Nature-1997.-V.387.-P.924−29.
  100. Ng J., Cantrell D. STAT3 Is a Serine Kinase Target in T Lymphocytes. IL-2 and T cell antigen receptor signals converge upon BiyKiiiTy 727 // J.Biol.Chem. 1997. — V. 272. — P. 24 542−24 549.
  101. Nagarkatti R., Kumar R., Sharma SK. et al. Association of IL4 gene polymorphisms with asthma in North Indians. // Int Arch Allergy Immunol 2004 — V. 134. — P. 206−212
  102. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al: Evidence for linkage between asthma/atopy in childhood and chromosome 5q31.1-q33 in Japanese. // Am J Respir Crit Care Med 1997. — V. 156. — P. 13 901 393.
  103. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al: Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese. // Clin Exp Allergy -1998.-V. 28.-P. 449−453.
  104. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. Lack of association of atopy/asthma and the interleukin-4 receptor a gene in Japanese // Clin. Exp. Allergy 1999. — V. 29. — P. 228−233.
  105. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T et al. No association between atopy/asthma and the Ue50Val polymorphism of IL-4 receptor. // Am J Respir Crit Care Med 1999. — V. 160. — P. 342−345.
  106. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte response and cytokines. // Cell. 1994.-V. 76.-P. 241−251.
  107. Patuzzo C., Trabetti E., Malerba G. et al. No linkage or association of the IL-4Ralpha gene Q576R mutation with atopic asthma in Italian famlLies. // J Med Genet. 2000. — V. 37. — P. 382−384.
  108. Pellegrini S., Dusanter-Fourt I. The structure, regulation and function of the Janus kinases (JAKs) and the signal transducers and activators of transcription (STATs) // Eur.J.Biochem. 1997. — V. 248. — P. 615−633.
  109. Polvi A., West A., Kinos R. et al. Development of Asthma-Immuno Chip for gene expression studies of asthma and other immune mediated diseases. // Am. J. Hum. Genet. 2000. — V. 67- P. 382.
  110. Postma D.S., Bleecker E.R., Amelung P.J. et al. Genetic susceptibility to asthma bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy.// N.Eng.J.Med.-l995.-V.333-P.894−900.
  111. Renauld J-C. New insights into the role of cytokines in asthma. // J Clin Pathol. 2001. — V. 54. — P. 577−589.
  112. Ricci M., Matucci A., Rossi O. Pathogenetic mechanisms and genetic aspects of bronchial asthma. // ACI International. 1997. -V. 9.-P. 141−148.
  113. Rooney J.W., Hoey T., Glimcher L.H. The Proximal promoter of the IL-4 gene is composed of multiple essential regulatory sites that bind at least two distinct factors. // Immunity. 1995. — V. 2. — P. 473.
  114. Rooney J.W., Hodge M.R., McCaffrey P.G. et al. A common factor regulates both Thl- and Th2-specific cytokine gene expression. // EMBO J. 1994. — V. 13. — P. 625.
  115. Rosa-Rosa L., Zimmermann N., Bernstein J.A. et al. The R576 IL-4 receptor alpha allele correlates with asthma severity. // J Allergy Clin Immunol. 1999. — Y. 104. — P. 1008−1014.
  116. Rosenwasser L.J. The genetics of atopy. // Allergy. 1998. — V. 53 (46). — P. 8−11.
  117. Rosenwasser L.J., Klemm D.J., Dresback J.K. et al. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy. // Clin Exp Allergy. 1995. — V.25 (2). — P. 74−78.
  118. Scarel-Caminaga R.M., TrevILatto P.C., Souza A.P. et al. Frequencies of the -330 (T -" G) IL-2 and -590 (T C) IL-4 gene polymorphisms in a population from south-eastern Brazil. // European Journal of Immunogenetics. 2001. — V. 29. — P. 293−296.
  119. Schindler C., Darnell-JE J. Transcriptional responses to polypeptide ligands: the JAK-STAT pathway. // Annu.Rev.Biochem. 1995. — V. 64. — P. 621−651.
  120. Schindler U., Wu P., Rothe M. Components of a Stat recognition code: evidence for two layers of molecular selectivity.// Immunity -1995. V. 2. — P. 689−697.
  121. Schreiber S.L., Crabtree G.R. The mechanisms of action of cyclosporin A and FK506. // Immunol Today. 1992. — V. 13. -P. 136−142.
  122. Sibbald B. Genetic bases of asthma. // Semin. Resp. Med. 1986. -V. 7. — P. 307−315.
  123. Shapiro S.D. Animal models for chronic obstructive pulmonary disease. Age of klotho and marlboro mice. Am. // J. Respir. Cell Mol. Biol. -2000. V. 22. — P. 4−7.
  124. Song Z., Casolaro V., Chen R. et al. Polymorphic nucleotides within the human 1L-4 promoter that mediate overexpression of the gene. // J Immunol. 1996. — V. 156. — P. 424−429.
  125. Starr R., WILlson T.A., Viney E.M. et al. A family of cytokine-inducible inhibitors of signaling. //Nature 1997.-V. 387.- P. 917−21.
  126. Stavnezer J. Antibody class switching. // Adv. Immunol. 1996. -V. 61. — P. 79−146.
  127. Stranick K.S., Zambas D.N., Uss A.S. et al. Identification of transcription factor binding sites important in the regulation of the human interleukin-5 gene. // J Biol Chem. 1997. V. 272. P. 1 645 316 465.
  128. Suzuki I., Hizawa N., Yamaguchi E., et al. Association between a C+33T polymorphism in the IL-4 promoter region and total serum IgE levels. // Clin Exp Allergy 2000. — V. 30 — P. 1746−1749.
  129. Suzuki 1., Yamaguchi E., Hizawa N. et al. A new polymorphism in the 5' flanking region of the human interleukin (IL)-4 gene. // Immunogenetics. 1999. — V. — 49. — P. 738−739.
  130. Symula D.J., Frazer K.A., Ueda Y. et al. Functional screening of an asthma QTL in YAK transgenic mice. // Nature Genet. 1999. — V. 23.- P. 241−244.
  131. Szabo S.J., Gold J. S., Murphy T. L., et al. Identification of cisacting regulator elements controlling interleukin-4 gene expression in T cells: roles for NF-Y and NFATc. // Mol. Cell. Biol. 1993. -V. 13. -P. 4793−4805.
  132. Takabayashi. A., Ihara. K., SasakiY. et. al. Novel polymorphism in the 5'-untranslated region of the interleukin-4 gene. // J. Hum.Genet. 1999.-V. 44.-P. 352−353.
  133. Takeda K., Akira S. STAT family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses // Cytokine Growth Factor Rev. 2000. — V. 11. — P. 199−207.
  134. Trejaut J.A., Tsai Z.U., Lee H.L. Cytokine gene polymorphisms in Taiwan. // Tissue Antigens. 2004. — V. 64(4). — P. 492−499.
  135. Todd M.D., Grusby M.J., Lederer J.A. et al. Transcription of the Interleukin 4 Gene Is Regulated by Multiple Promoter Elements. // J. Exp. Med. 1993. — V. 177. — P. 1663−1674.
  136. Tokoyoda K., Tsujikawa K., Matsushita H. Up-regulation of IL-4 production by the activated cAMP/cAMP-dependent protein kinase (protein kinase A) pathway in CD3/CD28~stimulated naive T cells. // Int.Immunol. 2004. — V. 16 (5). — P. 643−655.
  137. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations //Nature Genet. 1997. — V. 15. — P. 389−392.
  138. Walley A.J., Cookson W.O. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy. // J Med Genet. 1996. — V. 33. — P. 689.
  139. Walley A.J., Wiltshire S., Ellis C.M. et al. Linkage and allelic association of chromosome 5 cytokine cluster genetic markers with atopy and asthma associated traits. // Genomics. 2001. — V. 72 (1). -P. 15−20.
  140. Walker C.E., Bode L., Boer T.T. et al. Allergic and nonallergic asthmatics have distinct patterns of T-cell activation and cytokine production in peripheral blood and bronchoalveolar lavage. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. — V. 146. — P. 109−112.
  141. Walker C., Jr J.C., Virchow P.L. et al. T cell subsets and their soluble products regulate eosinophilia in allergic and nonallergic asthma. //J. Immunol. 1991. — V. 146. — P. 1929−1932.
  142. Wenner C.A., Szabo S.J., Murphy K.M. Identification of IL-4 promoter elements conferring Th2-restricted expression during Thelper cell subset development. // J. Immunol. 1997. — V. 158. -P. 765−773.
  143. Wills-Karp M., Luyimbazi J., Xu X. et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma.// Science. 1998.-V. 282.-P. 2258−2261.
  144. Woolcock A.J., Peat J.K. Evidence for the increase of asthma worldwide // The rising trends in asthma Ed. D. Chadwick, G. Cadrew. J. WILey & Sons, Chichester. — 1997. P. 122−139.
  145. Yamaguchi Y., Hayashi Y., Sugama Y. et al. Highly purified murine interleukin 5 (IL-5) stimulates eosinophil function and prolongs in vitro survival. IL-5 as an eosinophil factor. // J Exp Med. 1988. -V. 167. — P. 1737−1740.
  146. Yan L., Galinsky R.E., Bernstein J.A. et al. Histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: association of a common functional polymorphism with asthma. // Pharmacogenetics. 2000. -V. 10.-P. 261−266.
  147. Zhang Y., Lefort J., Kearsey V. et al. A genome-wide screen for asthma-associated quantitative trait loci in a mouse model of allergic asthma. //Hum. Mol. Genet. 1999. — V. 8. — P. 601−605.
  148. Zheng T., Zhu Z., Wang Z. Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinase- and cathepsin-dependent emphysema. / J. Clin. Invest. 2000. — V. 106(9). — P. 1081−1093.
  149. Zheng T., Zhu Z., Liu W. et al. Cytokine regulation of IL-13Ralpha2 and IL-13Ralphal in vivo and in vitro. // J. Allergy Clin. Immunol.2003. -V. 11 (4). P. 720−728.
  150. Zhou G., Zhai Y., Dong X. et al. Haplotype structure and evidence for positive selection at the human IL13 locus. // Mol.Biol.Evol.2004. V. 21 (1). — P. 29−35.
  151. Zhu Z, Homer R.J., Wang Z. et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. // J Clin Invest. 1999. — V. — 102. — P. 779−788.
  152. Zhu Y., Chen L., Huang Z. et al. IL-5 primes Th2 cytokine-producing capacity in eosinophils through a STAT5-dependent mechanism. // J. Immunol. 2004. — V. 173 (5) — P. 2918−2922.
  153. Zhu Z., Lee C.G., Zheng T., Chupp G. et al. Airway inflammation and remodeling in asthma. Lessons from interleukin 11 and interleukin 13 transgenic mice. // Am. J. Respir. Crit Care Med. -2001. V. 164 (10). — P. 67−70.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!