Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Роль глутаматных рецепторов в формировании памяти у медоносной пчелы и дрозофилы в норме и в условиях дисбаланса кинуренинов

Диссертация: Роль глутаматных рецепторов в формировании памяти у медоносной пчелы и дрозофилы в норме и в условиях дисбаланса кинуренинов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Необходимую пластичность глутаматергической системе обеспечивают множественные пути регуляции чувствительности рецепторов к лигандам. Одним из модуляторов чувствительности рецепторов глутамата, несомненно, являются эндогенные лиганды рецепторов — кинуренины (Stone, Connick, 1985). Кинуренины — метаболиты триптофана, синтез которых резко возрастает при стрессе, содержание в тканях организма… Читать ещё >

Роль глутаматных рецепторов в формировании памяти у медоносной пчелы и дрозофилы в норме и в условиях дисбаланса кинуренинов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. ГЛУТАМАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, ИХ РОЛЬ В ПРОЦЕССАХ ОБУЧЕНИЯ И ПАМЯТИ
      • 1. 1. 1. ЫМЕ)А-рецепторы
        • 1. 1. 1. 1. Фармакокинетика КМОА-рецепторов
        • 1. 1. 1. 2. Субъединичный состав ]ММЕ)А-рецептора
        • 1. 1. 1. 2. 1. N111 -субъединица глутаматного КМЕ) А-рецептора
        • 1. 1. 1. 2. 2. № 12-субъединица глутаматного МУГОА-рецептора
        • 1. 1. 1. 2. 3. N113-субъединица глутаматного МУГОА-рецептора
      • 1. 1. 2. Метаботропные рецепторы глутамата
      • 1. 1. 3. Глутаматные рецепторы, обучение и память
        • 1. 1. 3. 1. Молекулярные и физиологические основы обучения и памяти
        • 1. 1. 3. 2. Участие глутаматных рецепторов в обучении и памяти
        • 1. 1. 3. 3. Участие актинового цитоскелета в процессах обучения и памяти
        • 1. 1. 3. 4. ЫМ-киназа
        • 1. 1. 3. 5. Р8Б
        • 1. 1. 3. 4. Обучение и пямять у насекомых
        • 1. 1. 3. 4. 1. Морфологические структуры насекомых, участвующие в формировании памяти
        • 1. 1. 3. 4. 2. Условный пищевой обонятельный рефлекс вытягивания хоботка -модель для изучения памяти медоносной пчелы
        • 1. 1. 3. 4. 3. Роль глутаматных рецепторов в процессах обучении и памяти у насекомых
    • 1. 2. КИНУРЕНИНЫ — МОДУЛЯТОРЫ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
      • 1. 2. 1. Кинурениновый путь обмена триптофана
      • 1. 2. 2. Значение кинуренинов в организме животных
      • 1. 2. 3. Кинуренины насекомых
      • 1. 2. 4. Кинуренины — эндогенные лиганды рецепторов глутамата
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. МАТЕРИАЛ
      • 2. 1. 1. Пчелы
      • 2. 1. 2. Дрозофила
    • 2. 2. МЕТОДЫ
      • 2. 2. 1. Поведенческий критерий
      • 2. 2. 3. Вестерн-блоттинг
      • 2. 2. 4. Иммуногистохимический метод
      • 2. 2. 5. Флуоресцентное окрашивание на F-актин
      • 2. 2. 6. Метод антисенс-нокдауна
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
    • 3. 1. РЕЦЕПТОРЫ ГЛУТАМАТА У НАСЕКОМЫХ: ИДЕНТИФИКАЦИЯ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ В ГОЛОВНОМ ГАНГЛИИ (МОЗГЕ) МЕДОНОСНОЙ ПЧЕЛЫ И ДРОЗОФИЛЫ
      • 3. 1. 1. Идентификация и локализация NMDA-рецепторов в мозге медоносной пчелы
      • 3. 1. 2. Идентификация и локализация NR1 и NR2 субъединиц NMDA-рецепторов в головном мозге дрозофилы
      • 3. 1. 3. Идентификация и локализация ImGluRl в мозге медоносной пчелы
    • 3. 2. РЕЦЕПТОРЫ ГЛУТАМАТА У НАСЕКОМЫХ: ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ГЛУТАМАТА У МЕДОНОСНОЙ ПЧЕЛЫ
      • 3. 2. 1. Изучение роли NR1 субъединицы NMDA-рецептора в ассоциативном обучении медоносной пчелы
      • 3. 2. 2. Изучение роли метаботропных рецепторов глутамата в ассоциативном обучении медоносной пчелы
      • 3. 2. 3. Изучение возрастной динамики чувствительности к агонистам метаботропных рецепторов L-глутамата у медоносной пчелы
    • 3. 3. РЕЦЕПТОРЫ ГЛУТ AMATA, LIMKl, F-АКТИН И PSD-95 В УСЛОВИЯХ ДИСБАЛАНСА КИНУРЕНИНОВЫХ МЕТАБОЛИТОВ ТРИПТОФАНА
      • 3. 3. 1. Изучение чувствительности NMDA-рецепторов в условиях наследственного дефицита кинуренинов
      • 3. 3. 2. Изучение распределения NMDA-рецепторов в условиях наследственно-обусловленного дисбаланса кинуренинов
      • 3. 3. 3. Изучение чувствительности mGluR в условиях генетически детерминированного дефицита кинуренинов (мутация snow laranja)
      • 3. 3. 4. Изучение распределения LIMK-1, F-актина и PSD-95 в мозге дрозофилы и пчелы в условиях дисбаланса кинуренинов
        • 3. 3. 4. 1. Изучение распределения L1MK-1, F-актина и PSD-95 цитоскелета в мозге дрозофилы в условиях дисбаланса кинуренинов
        • 3. 3. 4. 2. Изучение распределения LIMK-1 и фибриллярного актина в условиях вызванного аллопуринолом дефицита кинуренинов в головном мозге медоносной пчелы
  • ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • 4. 1. РОЛЬ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ ПАМЯТИ У ПЧЕЛЫ И ДРОЗОФИЛЫ В НОРМЕ
      • 4. 1. 1. NMDA-рецепторы
        • 4. 1. 1. 1. Идентификация и распределение NMDA-рецепторов в головном мозге насекомых
        • 4. 1. 1. 2. Участие NMDA-рецепторов в формировании кратковременной памяти у медоносной пчелы
      • 4. 1. 2. Метаботропные глутаматные рецепторы медоносной пчелы
        • 4. 1. 2. 1. Идентификация метаботропных глутаматных рецепторов (ImGluRl) в мозге медоносной пчелы
        • 4. 1. 2. 2. Возрастная динамика чувствительности к агонистам метаботропных рецепторов L-глутамата у медоносной пчелы
    • 4. 2. РОЛЬ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ ПАМЯТИ У ПЧЕЛЫ И ДРОЗОФИЛЫ В УСЛОВИЯХ ДИСБАЛАНСА КИНУРЕНИНОВ
      • 4. 2. 1. Изменение чувствительности глутаматных рецепторов в условиях наследственного дефицита кинуренинов
      • 4. 2. 2. Изменение экспрессии NMDA-рецепторов в мозге мутантов КПОТ дрозофилы
      • 4. 2. 3. Кинуренины, глутаматные рецепторы, лимкиназа-1 и актин цитоскелета
      • 4. 2. 4. Изменение экспрессии лимкиназы 1, PSD-95 и содержания фибриллярного актина и в головном мозге мутантов КПОТ дрозофилы
      • 4. 2. 5. Изменение экспрессии лимкиназы 1 и содержания фибриллярного актина в головном мозге медоносной пчелы в условиях дефицита кинуренинов

Актуальность проблемы. Изучение молекулярно-клеточных механизмов обучения и памяти является одной из основных задач нейробиологии. Известно, что существенную роль в регуляции мозговой деятельности, в частности, в процессах памяти, играет L-глутамат — основной возбуждающий нейромедиатор в ЦНС как позвоночных, так и многих беспозвоночных животных. Физиологическое действие возбуждающих аминокислот осуществляется посредством ионотропных (NMDAи не-NMDA-подтипов) и 3-х групп (I, П, III) метаботропных глутаматных рецепторов. У млекопитающих гены, кодирующие белки глутаматных рецепторов клонированы, определена их последовательность, основные особенности трансляции и посттрансляционных модификаций, а также характер экспрессии в структурах головного мозга. Хорошо изучены структурные и функциональные характеристики большинства рецепторов (Cull-Candy, 2001; Liu, 2000, Беспалов, 2000; Cull-Candy, 2001, Rao, 1998). Показана существенная роль глутаматных рецепторов в реализации пластических процессов в нервной системе (Bordi et al., 1999 Calabresi P., et all., 1993). Знания в этой области у насекомых значительно скромнее. Показано наличие ионотропных NMDA-рецепторов в головном мозге насекомых. Гены NMDAR1- и ]ММОА112-субъединиц дрозофилы и пчелы клонированы (Betz, 1993; Xia et al., 2005; Zannat et al., 2006). О роли NMDA-рецепторов в обучении у насекомых (сверчок) свидетельствует работа Jaffe and Blanco (1994). Наиболее фундаментальные работы в этом направлении выполнены Лопатиной с соавторами на медоносной пчеле (2000). Проведенные исследования показали, что ионотропные рецепторы L-глутаминовой кислоты NMDAи He-NMDA-подтипов участвуют в формировании кратковременной памяти у медоносной пчелы. Однако участие конкретных субъединиц NMDA-рецепторов в этих процессах, а также их идентификация и локализация в структурах головного мозга у пчелы не изучены. Еще менее исследованными остаются метаботропные глутаматные рецепторы насекомых, а немногочисленные данные являются противоречивыми или неполными. В электрофизиологических экспериментах были выявлены mGluR в грудном ганглии таракана Periplaneta Americana (Washio, 2002). Одна из форм mGluR, обозначеная как DmGluRA была выявлена у дрозофилы (Parmentier, 1991). Ген, контролирующий экспрессию DmGluRA, был картирован, клонирован и секвенирован. Фармакологический анализ агонистов и антагонистов позволил отнести DmGluRA ко II группе mGluR позвоночных животных. При этом механизмы сигнальной трансдукции оказались сходными с таковыми млекопитающих (негативная связь с аденилатциклазой). Характер локализации районов экспрессии DmGluRA дает возможность предположить участие этой формы глутаматной рецепции в обработке обонятельной информации, а также в регуляции локомоции и в осуществлении специфических форм пространственного и ольфакторного обучения. У медоносной пчелы клонированы два гена метаботропных рецепторов глутамата AmGluRB и AmGluRA, наиболее сходных с DmGluRA и группой II метаботропных рецепторов глутамата млекопитающих. Эти рецепторы были идентифицированы в ЦНС, в тораксе и абдомене рабочих пчел, маток и трутней, показано их участие в формировании долговременной памяти (Mitri et al., 2004; Funada et al., 2004; Bogdanik et al., 2004; Pszczolkowski et al., 2005; Kucharski et al., 2007). Идентификация, локализация и функциональная роль I и III групп метаботропных рецепторов глутамата не изучены.

Необходимую пластичность глутаматергической системе обеспечивают множественные пути регуляции чувствительности рецепторов к лигандам. Одним из модуляторов чувствительности рецепторов глутамата, несомненно, являются эндогенные лиганды рецепторов — кинуренины (Stone, Connick, 1985). Кинуренины — метаболиты триптофана, синтез которых резко возрастает при стрессе, содержание в тканях организма изменяется при периферических патологических процессах (Moroni, 1999; Pawlalc et al., 2003; Logters et al., 2010) и в условиях наследственных и приобретенных нейропсихических заболеваниях (Lapin, Oksenkrug, 1969; Stone et al., 2003; Лапин, 2004). Совокупность ранее полученных нами результатов и данных литературы свидетельствует о сходной нейроактивности кинуренинов у насекомых и млекопитающих (см. обзоры Лапин, 2004; Лопатина и др., 2004). У насекомых (медоносной пчелы и дрозофилы) известны мутации гомологичных генов, приводящих к нарушению одинаковых этапов последовательного пути метаболизма от триптофана до оммохромов, что делает их удобной моделью для изучения различных эффектов кинуренинов. Комбинируя генетические и фармакологические методы, позволяющие лишать насекомых всех или отдельных кинуренинов и, напротив, создавать избыток или нормализовать содержание таковых, в Институте физиологии им. И. П. Павлова на модельных объектах — пчеле и дрозофиле, было показано участие кинуренинов в созревании функциональных возможностей нервной системы в онтогенезе (Лопатина и др., 1994) — в проявлении нейрональных характеристик, таких как спонтанная и вызванная нейрональная активность различных регионов ЦНС, мембранные характеристики нейронов грибовидных тел (Смирнов, 2001; Смирнов и др., 2004) — в формировании стрессорных реакций и в формировании кратковременных и долговременных следов памяти (Лопатина и др., 1994). Исследованиями Лопатиной с соавторами (2000) было показано участие кинуренинов в регуляции чувствительности ионотропных рецепторов L-глутаминовой кислоты He-NMDA-подтипов у медоносной пчелы. Результаты этих экспериментов согласуются с данными Кароог et al. (1997), которые свидетельствуют о десятикратном увеличении чувствительности центральных нейронов к аппликации глутамата у крыс с наследственной гипертонией в условиях дефицита кинуреновой кислоты. Сведения о влиянии кинуренинов на чувствительность отдельных сайтов NMDA-рецепторов и mGluR в литературе отсутствуют.

Активация глутаматных рецепторов запускает ряд внутриклеточных сигнальных каскадов, что приводит к ремоделированию цитоскелета нейронов и изменению эффективности синаптической передачи. Изменение чувствительности ионотропных глутаматных рецепторов в условиях дисбаланса кинуренинов наводит на мысль о возможных изменениях компонентов активируемых сигнальных путей, что практически не изучено не только у насекомых, но и у млекопитающих.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось исследование роли глутаматных рецепторов в формировании памяти медоносной пчелы и дрозофилы в норме и при дефиците эндогенных кинуренинов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Идентифицировать и локализовать глутаматные NMDA- (NR1 и NR2 субъединицы) и метаботропные (I группы) рецепторы в мозге насекомых.

2. Изучить участие NR1 субъединицы NMDA-рецепторов и метаботропных рецепторов глутамата в формировании памяти у медоносной пчелы.

3. Изучить влияние генетически детерминированного (мутация snow laranja) дефицита кинуренинов на чувствительность NMDAи метаботропных рецепторов у медоносной пчелы.

4. Исследовать влияние генетически детерминированного (мутации vermilion, cinnabar, cardinal дрозофилы) или полученного путем фармакологического фенокопирования (у пчелы) дисбаланса кинуренинов на характер экспрессии NR1 и NR2 субъединиц NMDA рецепторов и активируемых ими компонентов сигнального пути (LIMK-1, F-актин) в мозге насекомых.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В головном мозге медоносной пчелы и дрозофилы локализованы NMDA-рецепторы глутамата. В головном мозге пчелы локализованы метаботропные рецепторы глутамата I группы. Максимальная экспрессия рецепторных белков наблюдается в зонах мозга, ответственных за ассоциативную деятельность. У медоносной пчелы метаботропные рецепторы глутамата (I и III групп) играют существенную роль в формировании долговременной памяти.

2. Дисбаланс кинуренинов приводит к изменению чувствительности глутаматных рецепторов и к модификации молекулярных звеньев сигнального пути: рецепторы глутамата — лимкиназа-1 — фибриллярный актин у исследованных насекомых.

Новизна полученных результатов. Впервые в головном ганглии у медоносной пчелы идентифицированы и локализованы глутаматные рецепторы NMDA-подтипа и метаботропные рецепторы I группы. Выявлен дифференциальный характер распределения в регионах головного ганглия пчелы и дрозофилы основных NR1 и NR2 субъединиц NMDA-рецепторов. При этом максимальная экспрессия NMDA-рецепторов наблюдалась в зонах мозга, ответственных за ассоциативную деятельность изученных представителей насекомых. Впервые показано участие гетерогенной популяции метаботропных рецепторов (I, I-П и П1 групп) в формировании долговременных следов памяти у медоносной пчелы. Впервые получены доказательства модулирующего влияния эндогенных кинурениновлигандов рецепторов глутамата — на экспрессию ключевых звеньев сигнального пути — GluR, PSD-95, LIMK-1 и содержание F-актина, ответственного как за «настройку» чувствительности рецепторов по принципу обратной связи, так и за экспрессию генов, необходимую для долгосрочного хранения в памяти индивидуально приобретаемой информации.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные вносят существенный вклад в сравнительную и эволюционную физиологию, свидетельствуя о сходстве в функционировании NR1 и NR2 субъединиц ионотропных рецепторов NMDA подтипа и метаботропных рецепторов глутамата у насекомых и млекопитающих, а также выявляя зоны головного ганглия с максимальной экспрессией рецепторов глутамата, уточняя, таким образом, регионы мозга, ответственные за ассоциативную деятельность у представителей насекомых, различающихся по способности к обучению.

Наиболее весомый вклад полученные данные вносят в нейрогенетику, свидетельствуя о роли структурных генов, контролирующих активность ферментов метаболизма триптофана по кинурениновому пути, в наследственной детерминации особенностей функционирования сигнального каскада — рецепторы глутамата — актин цитоскелета. Полученные данные важны для нейрофизиологии, поскольку позволяют отнести кинуренины к эндогенным модуляторам синаптической пластичности.

Результаты проведенных исследований могут принести практическую пользу. Полученные данные могут способствовать пониманию механизмов (а может быть и способов терапии) таких грозных патологий человека как эпилепсия, начальная фаза шизофрении, для которых характерен дефицит кинуренинов. Всестороннее изучение глутаматных рецепторов и их сигнальных путей у насекомых может служить основой для создания быстрых тест-систем для доклинических испытаний в медицине.

Полученные данные могут быть использованы в сельском хозяйстве при разработке фармакологических агентов повышающих эффективность дрессировки медоносной пчелы, а также для создания эффективных и низкотоксичных препаратов для защиты растений от насекомых-вредителей.

выводы.

1. Идентифицированы и локализованы в мозге медоносной пчелы и дрозофилы NMDA-рецепторы глутамата (NR1 и NR2 субъединицы) и в мозге пчелы метаботропные рецепторы глутамата I группы. Максимальную экспрессию рецепторных белков наблюдали в зонах мозга, ответственных за ассоциативную деятельность и обработку зрительной информации. У пчелы это область грибовидных тел и зрительные доли, у дрозофилы — центральный комплекс и зрительные доли.

2. Подтверждено участие NMDA рецептора, а именно NR1 его субъединицы в формировании кратковременной памяти у медоносной пчелы.

3. Показана сходная с млекопитающими роль мётаботропных рецепторов глутамата в формировании долговременной памяти. Исследованные метаботропные рецепторы глутамата пчелы по фармакологическим характеристикам близки к метаботропным рецепторам глутамата I и П1 групп млекопитающих.

4. Впервые установлено, что в условиях наследственного дефицита кинуренинов (медоносная пчела, мутация по гену КПОТ snow laranja) увеличивается чувствительность NMDAи мётаботропных (I-II групп) рецепторов глутамата.

5. Показано, что в условиях наследственного (мутации по генам КПОТ у дрозофилы — vermilion, cinnabar, cardinal) и индуцированного введением ингибитора триптофандиоксигеназы аллопуринола (пчела) дисбаланса кинуренинов изменяется паттерн экспрессии NR1 и NR2 субъединиц NMDA-рецепторов, LIMK-1 и F-актина в мозге насекомых. Характер этого изменения позволяет предположить наличие нескольких сигнальных путей рецепторы глутамата — актин цитоскелета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Используя поведенческий критерий, а также фармакологический метод исследования, мы впервые показали присутствие в головном ганглии насекомых (дрозофила и пчела) гетерогенной популяции рецепторов глутамата — ионотропных (NMDAи не-NMDA подтипов) и метаботропных 3-х групп — по фармакологическому профилю и функциональной значимости сходной с таковой млекопитающих. Последнее позволяет использовать насекомых в качестве модельных объектов для изучения общефизиологических проблем. Максимальное представительство рецепторов обнаружено в регионах головного мозга, ответственных за длительное хранение вновь приобретенной информации (центральный комплекс, грибовидные тела) и зрительную функцию (зрительные доли). В условиях нашей процедуры обучения (однократное сочетание условногозапаха гвоздики — и безусловного — 50% раствор сахарозы — раздражителей) ионотропные рецепторы глутамата оказались ответственными за формирование кратковременной, тогда как метаботропные — долговременной памяти. Полученные нами данные в настоящее время подтверждаются исследованиями зарубежных авторов: в 2010 году базе данных GeneBanlc появилась последовательность мРНК ImGluRl. Поведенческий критерий позволил нам сделать заключение о существенной роли в формировании долговременной памяти пчел также и IIImGluR, пока еще никем не обнаруженных.

Многие авторы предполагали значительную роль в модуляции функции рецепторов глутамата эндогенных лигандов метаболитов триптофана — кинуренинов (кинуренин, кинуреновая и хинолиновая кислоты). Наши исследования подтвердили значение дисбаланса кинуренинов — дефитита/избытка — в функционировании глутаматной рецепции. Хорошо известно, что недостаток или избыток эндогенных агонистов/антагонистов может выступать в качестве регулятора чувствительности соответствующих рецепторов. Нами впервые было показано увеличение в условиях дефицита кинуренинов чувствительности всех основных сайтов 1ЯМОА-рецепторов, а также 1-И т01иИ. Ранее то же было выявлено в отношении рецепторов каината (Лопатина и др., 2003). Параллельно с нами ведущиеся исследования зарубежных авторов на млекопитающих подтвердили гиперчувствительность рецепторов глутамата ЫМОА подтипа головного мозга в условиях дефицита кинуреновой кислоты (Барко е! а1., 2006). Изменение чувствительности рецептора, как указывалось выше, может быть обусловлено рядом моментов: увеличением числа экспрессируемых нейронами ЦНС рецепторных единиц, изменением соотношения экспрессии тех или иных типов субъединиц, изменением содержания различных внутри внутрии внеклеточных факторов и др. Проведенные нами исследования с использованием мутантов V дрозофилы (отсутствие кинуренинов) не выявили изменение в уровне экспрессии N111 и N112 субъединиц 1ЯМОА-рецептора. Однако экспрессия всех остальных изученных компонентов сигнальной трансдукции претерпела серьезные изменения. Выявлено снижение экспрессии ЫМК-1 в центральном комплексе головного ганглия дрозофилы и Р8В-95, что, возможно, носит компенсаторный характер в связи сповышением чувствительности рецептора. Наряду с этим в головном ганглии насекомых наблюдалась также аномальная стабилизация актиновой сети по ЫМК-1 независимому механизму. Следует подчеркнуть, что эти явления были характерны как для дрозофил, несущих мутацию V, так и для пчел, инъецированных аллопуринолом — ингибитором того же фермента триптофаноксигеназы (дефицит кинуренинов). Полученные данные позволили предположить, что возросшая чувствительность рецепторов глутамата в условиях дефицита кинурениновых лигандов, может быть связана с цитоскелетными перестройками в постсинаптическом уплотнении (изменением «заякоривания» рецептора на мембране и/или белок-белковых взаимодействий МУГОА рецепторов и цитоскелет-ассоциированных белков). Не исключена возможность (не исследованная нами) экспрессии других сплайс вариантов рецепторов. Возможно, модификация сигнальных путей, связывающих iGlnR с mGluR, увеличивает чувствительность mGluR.

Выявленные нами гиперчувствительность группы рецепторов глутамата и изменение экспрессии компонентов сигнальной трансдукции, возможно, объясняют стимулирование кратковременной и одновременно ослабление долговременной памяти у пчел, несущих мутации snow и/или snow laranja и или инъецированных аллопуринолом (дефицит кинуренинов), что было показано ранее (Лопатина и др., 1994).

Эффект, связанный с избыточным содержанием кинурениновых метаболитов триптофана, носит дифференциальный характер. У мутантов дрозофилы сп (избыток кинуреновой кислоты) уровень экспрессии в центральном комплексе головного ганглия NR1 и LIMK-1 возрастал, тогда как NR2 и PSD-95 был отчетливо ниже по сравнению с CS. Содержание F-актина не отличалось от нормы. На поведенческом уровне избыток эндогенной кинуреновой кислоты у насекомых (мутантов сп дрозофилы и umber пчелы) не приводит к каким-либо драматическим последствиям — на всем протяжении онтогенеза процесс формирования памяти у мутантов сп не отличается от такового особей контрольной линии CS. У пчел с мутацией umber (избыток кинуренина и кинуреновой кислоты) уровень условнорефлекторной деятельности превосходил таковой особей дикого типа (Apis mellifera carnica L.). Избыток кинуренина у насекомых оказывает стимулирующее действие на нервную систему и способствует формированию у них долговременной памяти. У млекопитающих инъекции кинуренина вызывают судорожный эффект. Кинуреновая кислота, напротив, оказывает протективное действие.

Избыточное содержание оксидативного стрессора — 3-гидрокси-кинуренина у мутантов дрозофилы cd сопровождается увеличением экспрессии белков (NR1, NR2, LIMK-1, PSD-95) в центральном комплексе головного ганглия дрозофилы, а также увеличением содержания F-актина. Это подтверждают данные Журавлева (личное сообщение). Избыточное содержание 3-гидроксикинуренина неблагоприятно сказывается на формировании долговременной памяти и приводит к ее полному исчезновению у обоих видов насекомых с возрастом. У человека подобный хемотип характерен для болезни Хангтинтона и других нейродегенеративных состояний, сопровождается резким нарушением интеллекта, процессов памяти.

Таким образом, нами впервые выявлен характер молекулярных изменений компонентов сигнального пути NMDAR — LIMK -1 — F-actinNMDAR, наблюдаемый в условиях дисбаланса эндогенных кинуренинов, вызванного действием соответствующих мутаций или фармакологических воздействий и показана их возможная роль в формировании определенного поведенческого фенотипа.

Полученные нами данные могут способствовать пониманию механизмов таких нейропатологий, как гипертония, эпилепсия, начальная фаза шизофрении, для которых характерен дефицит кинуренинов (кинуреновой кислоты), а также болезни Хангтингтона и других нейродегенеративных расстройств, для которых характерна интенсификация КПОТ, вызванная мутационными или стрессорными воздействиями.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Ю.И. Психофизиология. СПб.: Питер, 2001. 550 с.
  2. И. П. Загадки и откровения биохимии памяти. Л.: ЛГУ, 1975. 156 с.
  3. A.C. Основы высшей нервной деятельности. М.: Высшая школа, 1991.396 с.
  4. А.Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект, 2000. 304с.
  5. А.К. О роли грибовидных тел надглоточного ганглия в условных рефлексах медоносной пчелы // ДАН СССР. 1957. Т. 112. С. 964−967.
  6. С.А. Нейрорецепторы глутамата. Л.: Наука, 1989. 143 с.
  7. Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. СПб.: СПбГУ, 2004. 204 с.
  8. Т.Г. Сравнительный анализ нуклеотидных и аминокислотных последовательностей метаботропных рецепторов глутамата в различных филогенетических линиях // V съезд ВОГиС, посвящ. 200-летию Ч. Дарвина: тезисы доклада. Москва, 2009. — С. 280.
  9. П.Камышев Н. Г. Влияние мутаций, блокирующих различные этапы метаболического пути триптофан ксантомматин, на поведение дрозофилы. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. JL, 1981.
  10. H.JI. Биологическая подвижность и полимеризация актина // Соросовский образовательный журнал. 2000. № 10. С. 5−9.
  11. Л.И., Михайлов А. Т. Введение в нейрогенетику. М.: Наука. 2000. 274 с.
  12. Л.А. Влияние генов, конролирующих обмен триптофана, на сигнальное поведение и некотороы нейрологические признаки медоносной пчелы. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Л., 1978.
  13. Э. Клеточные основы поведения. М.: Мир. 1980. 600 с.
  14. И.П. Кинурениновый путь обмена триптофана и его роль в функции нервной системы и в действии психотропных препаратов // Ж. Всесоюзн. хим. общества Д. И. Менделеева. 1976. Т. 21. № 2. С. 151−157.
  15. М.Е. О параллельных исследованиях аналогичных и гомологичных рядах развития основных свойств нервной деятельности в филогенезе животных // Тезисы докл. 2 научн. совещ. по эволюц. физиол., посвящ. памяти акад. Л. А. Орбели. Л.: 1960. С. 16−23.
  16. Н.Г., Дмитриева Л. А., Пономаренко В. В., Чеснокова Е. Г. Ген snow в регуляции функции нервной системы и поведения медоносной пчелы (Apis mellifera L.) // Генетика. 1994. Т. 30. № 1. С. 141−144.
  17. Н.Г., Зачепило Т. Г., Савватеева-Попова Е.В. Лимкиназа 1 в головном ганглии дрозофилы в условиях генетических нарушений баланса кинуренинов // ДАН. 2008. Т. 418. № 1. С. 125−128.
  18. Н.Г., Чеснокова Е. Г. Условные рефлексы и память у медоносной пчелы //Ж. ВНД. 1992. Т. 42. № 5. С. 890−903.
  19. Н.Г., Чеснокова Е. Г., Смирнов В. Б., Рыжова И. В., Пономаренко В. В. Кинурениновый путь обмена триптофана и его значение в нейрофизиологии насекомых // Энтомол. обозр. 2004. Т. 83. № 1. С. 3−22.
  20. Н.Г., Рыжова И. В., Чеснокова Е. Г., Дмитриева Л. А. Рецепторы Ы-метил-О-аспартата в формировании кратковременной памяти у медоносной пчелы Apis mellifera // Ж. эвол. биох. и физиол. 2000. Т. 36. № 3. С. 224−228.
  21. Н.Г., Рыжова И. В., Чеснокова Е. Г. Роль не-NMDA рецепторов в процессе ассоциативного обучения медоносной пчелы Apis mellifera L. // Ж эвол. биох. и физиол. 2002. Т. 38. № 2. С. 163−168.
  22. Н.Г., Рыжова И. В., Чеснокова Е. Г., Дмитриева Л. А., Войке Е. NMDA рецепторы центральной нервной системы медоносной пчелы в условиях дефицита кинуренинов // Физиол. ж. им. И. М. Сеченова. 2000. Т. 86. № 10. С. 1323−1336.
  23. Н.Г., Зачепило Т. Г., Рыжова И. В., Чеснокова Е. Г., Войке Е. Центральные не-NMDA рецепторы медоносной пчелы в условиях дефицита кинуренинов // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2003. Т. 135. № 4. С. 458−460.
  24. Н.Г., Рыжова И. В., Чеснокова Е. Г., Дмитриева Л. А. Рецепторы N-Menui-D-acnapTaTa в формировании кратковременной памяти у медоносной пчелы Apis mellifera // Журнал эвол. биохим. и физиол. 2000. Т. 36. № 3. С. 223−228.
  25. Н.Г., Рыжова И. В., Зачепило Т. Г., Смирнов В. Б., Чеснокова Е.Г. L -глутамат в формировании долговременной памяти медоносной пчелы Apis melliefera // Ж. эволюц. биох. и физиол. 2004. Т. 40. № 6. С. 539−545.
  26. Н.Г., Рыжова И. В., Зачепило Т. Г., Смирнов В. Б., Чеснокова Е. Г. Возрастная динамика чувствительности к агонистам центральных рецепторов глутамата у медоносной пчелы Apis mellifera // Ж. эвол. биох. и физиол. 2006. Т. 42. № 1. С. 88−90.
  27. Мазохин-Поршняков Г. А. Современное состояние изучения зрения насекомых//Успехи совр. биол. 1971. Т. 72. С. 274−290.
  28. В.В. Тепловая денатурация актиновых филаментов и влияние на нее актин-связывающего белка кофилина: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Инст. биох. им. А. Н. Баха РАН. М., 2008.
  29. В.И., Пиотровский Л. Б., Григорьев И. А. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАКергических средств). Волгоград.: Волг. мед. акад. 1997. С. 301.
  30. И.В., Лопатина Н. Г., Чеснокова Е. Г. Рецепторы возбуждающих аминокислот в ассоциативном обучении медоносной пчелы Apis mellifera L. // Труды русск. энтомол. об-ва. 2003. Т. 74. С. 17−32.
  31. Е.В., Попов A.B., Камышев Н. Г. Зависимые от возраста изменения памяти и грибовидных тел у мутанта vermilion дрозофилы, испытывающего дефицит кинуренинов // Росс, физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1999. Т. 85. С. 167−183.
  32. М.О. Мозг и адаптация. Молекулярно-клеточные механизмы. СПб.: ИНФРАН. 1999. 271 с.
  33. В.Л. Основы нейрофизиологии насекомых. Л.: Наука. 1980. 280 с.
  34. B.JI. Плотникова С. И. О структурно-функциональной организации грибовидных тел стрекоз и некоторые общие соображения о назначении этих образований // Журнал эвол. биох. и физиол. 2004 Т. 40. № 6. С. 495−507.
  35. Синакевич-Пеан И., Жефар М., Плотникова С. И. Локализация глутамата в нервной системе мухи Drosophila melanogaster: иммуноцитохимическое исследование // Журнал эвол. биох. и физиол. 2001. Т. 37. № 1. С. 64- 68.
  36. В.Б., Пономаренко В. В. Влияние мутаций, блокирующих кинурениновый путь обмена триптофана, на нейрональную активность у Drosophila melanogaster // ДАН СССР. 1981. С. Т. 258. № 2. С.489−491.
  37. В.Б., Лопатина Н. Г., Чеснокова Е. Г. Влияние антисмыслового олигонуклеотида к NRI-субъединице NMDA-рецетттора на активность нейронов грибовидных тел пчелы // Архив клин, и эксп. мед. 2001. Т. 10: С. 215.
  38. В.Б., Чеснокова Е. Г., Лопатина Н. Г., Войке Е. Особенности нейронной активности у медоносной пчелы (Apis mellifera L.) в условиях дефицита кинуренинов // Ж. ВНД. 2004. Т. 54. № 6. С. 806−809.
  39. В.Б., Чеснокова Е. Г., Лопатина Н. Г., Войке Е. Электрофизиологические характеристики популяции нейронов грибовидных тел в условиях дефицита кинуренинов // Ж. ВНД. 2006. Т.56. № 6. С. 796−800.
  40. Arber S., Barbayannis F.A., Hansen H., Schneider C., Stanton C.A., Bernard O., Caroni P. Regulation of actin dynamics through phosphorylation of cofilin by LIM-kinase // Nature. 1998. V. 393. P. 805−809
  41. Bamburg J.R., McGough A., Ono S. Putting a new twist on actin: ADF/cofilins modulate actin dynamics // Trends Cell Biol. 1999. V. 9. P. 364 370.
  42. Besis A.-S., Acher F. and Pin J.P. Metabotropic glutamate receptors: exciting possibilities in excitatory transmission // Celltransmission. 1994. V. 17. № 3. P. 3−10.
  43. Birkenfeld J., Betz H. and Roth D. Inhibition of neurite extension by overexpression of individual domains of LIM kinasel // J. Neurochem. 2001. V. 78. P. 924−927
  44. Cairns N., Lee V., Trojanowski J. The cytoskeleton in neurodegenerative diseases // J. Pathol. 2004. V. 204. P. 438−449.
  45. Carpenedo R., Pittaluga A., Cozzi A., Attucci S., Galli A., Raiteri M., Moroni F. Presynaptic kynurenate-sensitive receptors inhibit glutamate release // Eur J. Neurosci. 2001. V. 13. № 11. P 2141−7.
  46. Chen L., Chetkovich D.M., Petralia R.S., Sweeney N.T., Kawasaki Y., Wenthold R.J., Bredt D.S., Nicoll R.A. Stargazin regulates synaptic targeting of AMPA receptors by two distinct mechanisms // Nature. 2000. V. 408. P. 936−943.
  47. Chen L., Rex Ch., Casale M. Changes in synaptic morphology accompany actin signaling during LTP // J. Neurosci. 2007. V. 27. № 20. P. 5363−5372.
  48. Chiang A.S., Lin W.Y., Liu H.P., Pszczolkowski M.A., Fu T.F., Chiu S.L., Holbrook G.L. Insect NMDA receptors mediate juvenile hormone biosynthesis//Proc Nat. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. Iss.l. P. 37−42.
  49. Cingolani L. and Goda Yu. Actin in action: the interplay between the actin cytoskeleton and synaptic efficacy // J. Neurosci. 2008. V. 9. P. 344−356.
  50. Citril A. and Malenka R.C. Synaptic Plasticity: Multiple Forms, Functions, and Mechanisms //Neuropsychopharmacology. 2008. V. 33. P. 18−41.
  51. Conn P.J. and Pin J.P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors//Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. V. 37. P. 205−237.
  52. Connick J.H., Carla V., Moroni F, Stone T.W. Increase in Kynurenic Acid in Huntington’s Disease Motor Cortex // J. Neurochem. 1989. V. 52. Iss.3. P. 985−987.
  53. Costantino C., Macchiarulo A. and Pellicciari R. Homology model of the closed, functionally active, form of the amino terminal domain of mGluRl // Bioorg. Med. Chem. 2001. V. 9. P. 847−852.
  54. Cooper G.M. and Hausman R.E. The Cell: A Molecular Approach, 3rd ed. Washington DC: ASM Press. 2004. P. 436−440.
  55. Cull-Candy S., Brickley S., Farrant M. NMD A receptor subunits: diversity, development and disease // Curr. Opinion in Neurobiol.gy. 2001. V. 11. P. 327−335.
  56. Darlison M. Invertebrate GAB A and glutamate receptors: molecular biology reveals predictable structures but some unusual pharmacology // TINS. 1992. V. 15. № 12. P. 469−474.
  57. Davis R.L. Mushroom bodies and Drosophila learning // Neuron. 1993. V. 11. № l.p. 1−14.
  58. Devaud J.M., Clouet-Redt C., Bockaert J., Grau Y., Parmentier M.L. Widespread brain distribution of the Drosophila metabotropic glutamate receptor//Neuroreport. 2008. V. 19. № 3. P. 367−371.
  59. DeZazzo J., Tully T. Dissection of memory formation: from behavioral pharmacology to molecular genetics // Trends Neurosci. 1995. V. 18. P. 212 218.
  60. Dillon C., Goda Y. The actin cytoskeleton: integrating form and function at the synapse // Annu. Rev. Neurosci. 2005. V. 28. P. 25−56.
  61. Dosemeci A., Makusky A., Jankowska-Stephens E., Yang X., Slotta D.J., Markey S.P. Composition of the synaptic PSD-95 complex // Mol. Cell. Proteomics. 2007. V. 6. № 10. P. 1749−1760.
  62. Dustmann J.H. Quantitative Untersuchungen sur Tryptophan-ommochrom-Reactions-Kette bei Wildtyp und Mutanten der Honigbiene, Apis mellifera // Insect Biochem. 1975. V.5. № 4. P.429−445.
  63. Eroglu C., Brugger B., Wieland F., Sinning I. Glutamate-binding affinity of Drosophila metabotropic glutamate receptor is modulated by association with lipid rafts//Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. № l.P. 10 219−10 224.
  64. EMich I., Klein M., Rumpel S., Malinow R. PSD-95 is required for activity-driven synapse stabilization // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2007. V. 04. № io. P. 4176−4181.
  65. Ehrlich I., Malinow R. Postsynaptic density 95 controls AMPA receptor incorporation during long-term potentiation and experience-driven synaptic plasticity//J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 916−927.
  66. Eiseler T., Doppler H., Yan I.K., Kitatani K., Mizuno K., Storz P. Protein kinase D1 regulates cofilin-mediated F-actin reorganization and cell motility through slingshot //Nat. Cell. Biol. 2009. V. 11. № 5. P. 545−556.
  67. Fedulov V., Rex C.S., Simmons D.A., Palmer L., Gall C.M., and Lynch G. Evidence That Long-Term Potentiation Occurs within Individual Hippocampal Synapses during Learning // J. Neurosci. 2007. V. 27. № 30. P. 8031- 8039.
  68. Fiala A., Muller U., Menzel R. Reversible down regulation of protein kinase A during olfactory learning using antisense technique impairs long-term memory formation in the honey bee, Apis mellifera // J. Neurosci. 1999. V. 19. T.22.P. 10 125- 10 134.
  69. Frambach I., Rossler W., Winkler M., Schurmann F.W. F-actin at identified synapses in the mushroom body neuropil of the insect brain // J Comp Neurol. 2004. V. 475. № 3. P. 303−314.
  70. Francesconi A. and Duvoisin R.M. Role of the second and third intracellular loops of metabotropic glutamate receptors in mediating dual signal transduction activation // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 5615−5624.
  71. Francke U. Williams-Beuren syndrome: genes and mechanisms // Human Molecular Genetics. 1999. V. 8. P. 1947−1954.
  72. Froese A., Karrenbrock M., Eisenliart D. AmCREB in memory consolidation of honeybee (Apis mellifera). Proceedings, 139. 3 Europ. Congr. on Soc. Insects. St.Petersburg. 2005 P. 139.
  73. Funada M., Yasuo S., Yoshimura T., Ebihara S., Sasagawa H., Kitagawa Y., Kadowaki T. Characterization of the two distinct subtypes of metabotropic glutamate receptors from honeybee, Apis mellifera // Neurosci. Letter. 2004. V. 359. P. 190−194.
  74. Gerber B., Tanimoto H. and Heisenberg M. An engram found? Evaluating the evidence from fruit flies // Current Opinion in Neurobiology. 2004. V. 14. P. 737−744.
  75. Gereau R.W. and Heinemann S.F. Role of protein kinase C phosphorylation in rapid desensitization of metabotropic glutamate receptor 5 // Neuron. 1998. V. 20. P. 143−151.
  76. Glanzman D.L. Associative learning: Hebbian flies // Curr Biol. 2005. V. 15. № 11. P. 416−419.
  77. Gorovoy M., Niu J., Bernard O., Profirovic J., Minshall R., Neamu R., Voyno-Yasenetskaya T. LIM Kinase 1 coordinates microtubule stability and actin polymerization in human endothelial cells // Curr. Opin. Cell. Biol. 1999.V. 11. P. 81−94.
  78. Guirfa M. Behavioral and neural analysis of associative learning in the honeybee: a taste from the magic well // J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol. 2007. V. 193. № 8. P. 801−824.
  79. Guenther E., Schmidt S., Wheeler-Shchilling T., Albach G., Grunder T.,
  80. Fauser S., Kohler K. Developmental plasticity of NMDA receptor function in the retina and the influence of light // The FASEB Journal. 2004. V. 18. P. 1433−1435.
  81. Hebb D.O. The organization of behavior: a neurophysiological theory //N.Y.: Wiley and Sons. 1949. 335 p.
  82. Heisenberg M. What do mushroom bodies do for the insect brain. Learn // Mem. 1998. V. 5. P. 1−10.
  83. Hotulainen P. and. Hoogenraad C. C Actin in dendritic spines: connecting dynamics to function // J. Cell Biol. 2010. V. 189. № 4. P. 619−629.
  84. Houamed K. M", Kuijper J.L., Gilbert T.L., Haldeman B.A., O’Hara P.J., Mulvihill E.R., Aimers W. and Hagen F.S. Cloning, expression, and gene structure of a G protein-coupled glutamate receptor from rat brain // Science. 1991. V. 252. P. 1318−1321.
  85. Kaba H., Hayashi Y., Higuchi T. and Nakanishi S. Induction of an olfactory memory by the activation of metabotropic glutamate receptor // Science. 1994. V. 265. P. 262−264.
  86. Kandel E. The Molecular Biology of Memory Storage. A Dialogue between Genes and Synapses // Science. 2001. V. 294. P. 1030−1038.
  87. Kandel E.R., Tauc R. Input organization of two symmetrical giant cells. In the snail brain // J.Physiol. (Lond.). 1966. V. 183. № 2. P. 269−286.
  88. O.Kaufman S. Studies of tryptophan-pyrrolase in Drosophila melanogaster // Genetics. 1962. V. 47. № 7. P. 807−817.
  89. Kaur J., Keesey R., Magrys B., Liu H., Friedman L. K. NR1 knockdown reveals CA1 injury during a developmental period of high seizure susceptibility despite reduced seizure activity // Neuromolecular Med. 2007. V. 9. № 4. P. 298−314.
  90. Kavaliers M., Colwell D.D., Choleris E. NMDA-mediated social learning of fear-induced conditioned analgesia to biting flies // Neuroreport. 2001. V. 12. № 4. P. 663−667.
  91. Kew J.N.C., Kemp J.A. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology // Psychopharmacology. 2005.V. 179. P. 4−29.
  92. Kinoshita M., Pfeiffer K., Homberg U. Spectral properties of identified polarized-light sensitive interneurons in the brain of the desert locust Schistocerca gregaria // J. Exp. Biol. 2007.V. 210. P. 1350−1361.
  93. Klunk W.E., McClure R.J., Pettegrew J.W. L-phosphoserine, a metabolite elevated in Alzheimer’s disease, interacts with specific L-glutamate receptor subtypes // J. Neurochem. 1991. V: 56. P. 1997−2003.
  94. Korn E.D., Carlier M.-F., Pantaloni D. Actin polymerization and ATP hydrolysis // Science. 1987. V. 238. P. 638−644.
  95. Kornau H.C., Schenker L.T., Kennedy M.B., Seeburg P.H. Domain interaction between NMDA receptor subunits and the postsynaptic density protein PSD-95 // Science. 1995. V. 269. P. 1737−1740.
  96. Kucharski R., Mitri C., Grau Y., Maleszka R. Characterization of a metabotropic glutamate receptor in the honeybee (Apis mellifera): implication for memory formation // Invert. Neurosci. 2007. V. 7. P. 99−108.
  97. Kunishima N., Shimada Y., Tsuji Y. et al. Structural basis of glutamate recognition by a dimeric metabotropic glutamate receptor // Nature. 2000. V. 407. № 6807. P. 971−977.
  98. Lappalainen P. and Drubin D.G. Cofilin promotes rapid actin filament turnover in vivo // Nature. 1997. V. 388. P. 78−82.
  99. Laube B., Hirai H., Sturgess M., Betz H., Kuhse J. Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit // Neuron. 1997.V. 18. P. 493 503.
  100. Lin W.Y. NMDA receptors are required in memory formation in Drosophila mushroom body // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. V. 334. № 3. P. 779−786.
  101. Linzen B. The tryptophan-ommoclirome patliway in insects // Adv. Insect Physiol. 1974. V. 10. P. 76−79.
  102. Lisman J., Schulman H., and Cline H. The molecular basis of CaMKII function in synaptic and behavioural memory // Nat. Rev. Neurosci. 2002. V. 3.P. 175−190.
  103. Liu G., Seiler H., Wen A., Zars T., Ito K., Wolf R., Heisenberg M., Liu L. Distinct memory traces for two visual features in the Drosophila brain // Nature. 2006. V. 439. P. 551−556.
  104. Liu Y., Zhang J. Recent development in NMDA receptors // Chin. Med. J. 2000. V. 113. № 10. P. 958−956.
  105. Littman L., Glatt B.S., Robinson M.B. Multiple subtypes of excitatory amino acid receptors coupled to the hydrolysis of phosphoinositides in rat brain // J. Neurochem. 1993. V. 61. № 2. P. 586−593.
  106. Lujan R., Nusser Z., Roberts J. D. et al. Perisynaptic location of metabotropic glutamate receptors mGluRl and mGluR5 on dendrites and dendritic spines in the rat hippocampus // Eur. J. Neurosci. 1996. V. 8. № 7. P. 1488−1500.
  107. Maciver S.K., Zot H.G. and Pollard T.D.Characterization of Actin Filament Severing by Actophorin from Acanthamoeba castellanii // J. Cell Biol. 1991. V. 115. P. 1611−1620.
  108. Matties H., Schroder H., Wagner M. et al. NMDA/Rl-antisense oligonucleotide influences the early stage of long-term potentiation in the CA1-region of rat hippocampus //Neurosci. Lett. 1995. V. 202. P. 113−116.
  109. McDonald J., Johnston M. Physiological and pathophysiological roles of excitatory amino acids during central nervous system development // Brain Res. Rev. 1990. V. 15. № 1. P. 41−70.
  110. McGough A., Pope B., Chiu W., and Weeds A. Cofilin changes the twist of F-actin: implications for actin filament dynamics and cellular function // J. Cell Biol. 1997. V. 138. P. 771−781.
  111. Meberg P.J., Bamburg J.R. Increase in neurite outgrowth mediated by overexpression of actin depolymerizing factor // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 2459−2469.
  112. Meldrum B.S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology // J. Nutr. 2000. V. 130. № 4. P. 1007−1015.
  113. Meng Y., Zhang Y., Tregoubov V., Janus C., Cruz L., Jackson M., Lu W., MacDonald J. F., Wang J. Y., Falls D. L., Jia Z. Abnormal Spine Morphology and Enhanced of LTP in LIMK-1 Knockout Mice // Neuron. 2002. V. 35. P. 121−133.
  114. Menzel R. Memory dynamics in the honeybee // J. Comp. Physiol A. 1999. V. 185. P. 323−340.
  115. Menzel R. Searching for the memory trace in a mini-brain, the honeybee // Learn. Mem. 2001. V. 8. P. 53−62.
  116. Mitri C., Parmentier M.L., Pin J.P., Bockaert J., Grau Y. Divergent evolution in metabotropic glutamate receptors. A new receptor activated by an endogenous ligand different from glutamate in insects // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 10.P. 9313−9320.
  117. Moroni F. Tryptophan metabolism and brain function: focus on kynurenine and other indole metabolites //Eur. J. Pharmacol. 1999. V.375. P. 87−100.
  118. Mtissig L., Richlitzki A., Rossler R., Eisenhardt D., Menzel R., Leboulle G. Acute disruption of the NMDA receptor subunit NR1 in the honeybee braini 146 '¦"'selectively impairs memory formation // J. Neurosci. 2010. V. 30. № 23. P. 7817−7825.
  119. Monyer H., Sprengel R., Schoepfer R., Herb A., Higuchi M., Lomeli H., Burnashev N., Sakmann B., Seeburg P.H. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes // Science. 1992. V. 256. P. 1217−1221.
  120. Neese V. Zur opiscen Orienterung der Augenmutante «Shartreuse» von Apis mellifera L. // Z. vergl. Physiol. 1968. V. 60. P. 41−62.
  121. Nemeth H., Toldi J., Veesei L. Kynurenines, Parkinson disease and other neurodegenerative disorders: Preclinical and clinical studies // J. Neural. Transm. Suppl. 2006. V. 70. P. 285−304.
  122. Nicoll R.A., Tomita S., Bredt D.S. Auxiliary subunits assist AMPA-type glutamate receptors // Science. 2006.V. 311. P. 1253−1256.
  123. Nicoletti F., Bruno V., Copani A., Casabona G., and Knopfel T. Matabotropic glutamate receptors: a new target for the therapy of neurodegenerative disorders // TINS. 1996. V. 19. P. 267−271.
  124. Niethammer M., Kim E., Sheng M. Interaction between the C terminus of NMDA receptor subunits and multiple members of the PSD-95 family of membrane-associated guanylate kinases // J. Neurosci. 1996. V. 16. P. 21 572 163.
  125. Nissani M. Cell lineage analysis of kynurenine producing organs in Drosophilamelanjgaster// Genet, res. 1975. V. 26. № 1. P. 63−72.
  126. Niswender C.M. and Conn P.J. Metabotropic Glutamate Receptors: Physiology, Pharmacology and Disease // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010. V. 50. P. 295−322.
  127. Pan L., Woodruff E., Liang P., Broadie K. Mechanistic relationships between Drosophila fragile X mental retardation protein and metabotropic glutamate receptor A signaling // Mol. Cell. Neurosci. 2008. V. 37. № 4. P. 747−760.
  128. Paschen W. Glutamate excitotoxicity in transient global cerebral ischemia // Acta Neurobiol Exp Warsz. 1996. V. 56. № 1. P. 313−322.
  129. Pawlak D, Tankiewicz A, Matys T, Buczko W. Peripheral distribution of kynurenine metabolites and activity of kynurenine pathway enzymes in renal failure // J. Physiol. Pharmacol. 2003. V.54. № 2. P. 175−89.
  130. Pellicciari R., Costantino G., Marrinozzi M., Macchiarulo A., Camaioni E., Natalini B. Metabotropic glutamate receptors: structure and new subtype-selective ligands//Pharmacology. 2001. V. 56. P. 91−94.
  131. Pin J.P., Acher F. The metabotropic glutamate receptors: structure, activation mechanism and pharmacology // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2002. V. 1. № 3. P. 297−317.
  132. Pin J.P., Duvoisin R. The metabotropic glutamate receptors: structure and functions //Neuropharmacology. 1995. V. 34. № 1. P. 1−26.
  133. Pszczolkowski M.A., Brown J. J., Ramaswamy S.B. Effect of metabotropic glutamate receptor agonists and signal transduction modulators on feeding by a caterpillar // Pharmacol Biochem Behav. 2005. V. 82. № 4. P. 678−685.
  134. Rajda C., Bergquist J., Veesei L. Kynurenines, redox disturbances and neurodegeneration in multiple sclerosis // J. Neural. Transm. Suppl. 2007. V. 72. P. 327−329.
  135. Ramaekers F. and Bosman F. The cytoskeleton and disease // J. Pathol. 2004. V. 204. № 4. P. 351−354.
  136. Ray K. and Hauschild B.C. Cys-140 is critical for metabotropic glutamate receptor-1 dimerization // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 34 245−34 251.
  137. Raymond V., Hamon A., Grau Y., Lapied B. DmGluRA, a Drosophila metabotropic glutamate receptor, activates G-protein inwardly rectifying potassium channels in Xenopus oocytes // Neurosci Lett. 1999. V. 269. № 1. P. 1−4.
  138. Reisler E. Actin molecular structure and function // Current Opinion in Cell Biology. 1993. V. 5. Iss 1. P. 41−47.
  139. Repicky S., Broadie K. Metabotropic glutamate receptor-mediated use-dependent down-regulation of synaptic excitability involves the fragile X mental retardation protein//J. Neurophysiol. 2009. V. 101.№ 2. P. 672−687.
  140. Rickard N.S. Subtypes of metabotropic excitatory amino acid receptor distinguished by stereoisomers // Brain. Res. Bulletin. 1995. V. 36. № 4. P. 355−359.
  141. Roberts P.J. Pharmacological tools for the investigation of metabotropic glutamate receptors (mGluRs): phenylglycine derivatives and other selective antagonists—an update//Neuropharmacology. 1997. V. 36. Iss. 3. P. 401−403.
  142. Romano C., Smout S., Miller J. K., and O’Malley K. L. Developmental regulation of metabotropie glutamate receptor 5b protein in rodent brain // Neuroscience. 2002. V. 111. Iss.3. P. 693−698.
  143. Ryan T.J., Emes R.D., Grant S.G., Komiyama N.H. Evolution of NMD A receptor cytoplasmic interaction domains: implications for organisation of synaptic signalling complexes // BMC Neurosci. 2008. V.9. T. 6. http://www.biomedcentral.eom/1471−2202/9/6.
  144. Sapko M., Guidetti P., Yu P. Endogenous kynurenate controls the vulnerability of striated neurons to quinolinate: implications for Huntingtons disease // Exptl. Neurol. 2006. V. 197. № 1. p. 31−40.
  145. Schluter O.M., Xu W., Malenka R.C. Alternative N-terminal domains of PSD-95 and SAP97 govern activity-dependent regulation of synaptic AMPA receptor function//Neuron. 2006. V. 51. P. 99−111.
  146. Schorge S, Colquhoun D. Studies of NMDA receptor function and stoichiometry with truncated and tandem subunits // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 4. P. 1151−1158.
  147. Schoepp D. Unveiling the Functions of Presynaptic Metabotropie Glutamate Receptors in the Central Nervous System // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 299. № l.P. 12−20.
  148. Schoepp D.D., Conn P.J. Metabotropie glutamate receptors in brain function and pathology // Trends in Pharmacol. Sci. 1993. V. 14. № 1. P. 13−20.
  149. Schwarcz R., Rassoulpour P., Wu H.-Q. Increased cortical kynurenate content in schizophrenia // Biol. Psych. 2001. V. 50. P. 521−530.
  150. Schwarzel M. and Muller U. Dynamic memory networks: dissecting molecular mechanisms underlying associative memory in the temporal domain // Cell. Mol. Life Sci. 2006.V. 63. P. 989−998.
  151. Scott R.W., Olson M.F. LIM kinases: function, regulation and association with human disease // J. Mol. Med. 2007. V. 85. P. 555−568.
  152. Sheng M., Pak D. T. Glutamate Receptor Anchoring Proteins and the Molecular Organization of Excitatory Synapses // Ann of the NY Acad. of Sci. 1999. V. 868. P. 483−493.
  153. Sheng M., Sala C. PDZ Domains and the Organization of Supramolecular Complexes //Annual Review ofNeuroscience. 2001. V. 24. P. 1−29.
  154. Shigemoto R., Kinoshita A., Wada E. et al. Differential presynaptic localization of metabotropic glutamate receptor subtypes in the rat hippocampus // J. Neurosci. 1997. V. 17. № 19. P. 7503−7522.
  155. Si A., Helliwell P., Maleszka R. Effects of NMD A receptor antagonists on olfactory learning and memory in the honeybee (Apis mellifera) // Pharmacol. Biochem. Behav. 2004. V. 77. № 2. P. 191−197.
  156. Sinakevitch I., Grau Y., Strausfeld N.J., Birman S. Dynamics of glutamatergic signaling in the mushroom body of young adult Drosophila // Neural Dev. 2010. V. 5.P.10.
  157. Sinakevitch I., Strausfeld N. J. Chemical neuroanatomy of the fly’s movement detection pathway // J. Comp. Neurol. 2004. V. 468. № l.P. 6−23.
  158. Sprengel R., Suchanek B., Amico C., Brusa R., Burnashev N. et al. Importance of the intracellular domain of NR2 subunits for NMDA receptor function in vivo // Cell. 1998. V. 92. P. 279−289.
  159. Standaert D.G., Testa C.M., Rudoll G.D. et al. Inhibition of N-methyl-D-aspartate glutamate receptor subunit expression by antisense oligonucleotides reveals their role in striatal motor regulation // Pharm. Exper. Therap. 1996. V. 276. P. 342−352.
  160. Stein V., House D.R., Bredt D.S., Nicoll R.A. Postsynaptic density-95 mimics and occludes hippocampal long-term potentiation and enhances long-term depression // JNeurosci. 2003. V. 23. P. 5503−5506.
  161. Stone T. W. Development and therapeutic potential of kynurenic acid and kynurenine derivatives for neuroprotection // Trends in Pharmacol. Sci. 2000. V. 21. P. 149−154.
  162. Stone T.W. and Addae J.I. The pharmacological manipulation of glutamate receptors and neuroprotection // Eur J Pharmacol. 2002.V. 447. P. 285−296.
  163. Stone T.W. and Burton N.R. NMDA receptors and ligands in the vertebrate CNS //Prog. Neurobiol. 1988.V. 30. P. 333−368.
  164. Stone T.W. and Connick J. Quinolinic acid and other kynurenines in the central nervous system//Neuroscience. 1985. V. 15. P. 507−617.
  165. Stone T.W. and Darlington L.G. Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development //Nat. Rev. Drug Discov. 2002. V. 1. P. 609−620.
  166. Strauss R. and Heisenberg M. A higher control center of locomotor behavior in the Drosophila brain // J. of Neurosci. 1993. V. 13. № 5.P. 1852−1861.
  167. Sucher N.J., Awobuluyi M., Choi Y.B., Lipton S.A. NMDA receptor: from genes to channels // TiPS. 1996. V. 17. P. 348−355.
  168. Summers K.M., Howells A.J. Xanthommatin biosynthesis in wild-type and mutant strains of the Australian sheep blowfly Lucilia cuprina. Biochem. Genet. 1978. V. 16. T. ll-12. P.1153−63.
  169. Svitkina T.M. and Borisy G.G. Arp2/3 complex and ADF/cofilin in dendritic organization and treadmilling of actin filament array in lamellipodia // J. Cell Biol. 1999. V. 145. P. 1009−1026.
  170. Tada T., Sheng M. Molecular mechanisms of dendritic spine morphogenesis // Curr. Opin. Neurobiol. 2006. V. 16. № 1. p. 95−101.
  171. Thoreson W., Ulphani J. Pharmacology of selective and non-selective metabotropic glutamate receptor agonists at L-AP-4 receptors in retinal ON bipolar cells //Brain Res. 1995. V. 676. P. 93.
  172. Tu J.C., Xiao B., Yuan J.P., Lanahan A.A., Leoffert K., Li M., Linden D.J. and Worley P.F. Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors // Neuron. 1998. V. 21. P. 717−726.
  173. Ultsch A., Schuster C.M., Laube B., Betz H., Schmitt B. Glutamate receptors of Drosophila melanogaster. Primary structure of a putative NMD A receptor protein expressed in the head of the adult fly // FEBS Lett. 1993. V. 324. № 2. P. 171−177.
  174. Volkner M., Lenz-Bohme B., Betz H., Schmitt B. Novel CNS glutamate receptor subunit genes of Drosophila melanogaster // J Neurochem. 2000. V. 75. № 5. P. 1791−1799.
  175. Wang Z., Pan Y., Li W., Jiang H., Chatzimanolis L., Chang J., Gong Z. and Liu L. Visual pattern memory requires foraging function in the central complex of Drosophila//Learn. Mem. 2008.V. 15. P. 133−142.
  176. Wang J., Simonavicins V., Wu X., Swaminath G., Reagan J., Tian H., Ling L. Kynurenic acid as a ligand for orphan G-protein-coupled receptor GPR35 // J. of Biol. Chem. 2006. V. 281. № 31. P. 22 021−22 028.
  177. Whitfield Ch., Cziko A., Robinson G. Gene expression profiles in the brain predict behavior in individual honeybees // Science. 2003. V. 302. P. 296−299.
  178. Wu C.L., Xia S., Fu T.F., Wang H., Chen YTLfLeong D., Chiang A.S., Tully T. Specific requirement of NMDA receptors for long-term memory consolidation in Drosophila ellipsoid body // Nat. Neurosci. 2007. V. 10. № 12. P. 1578−1586.
  179. Wyszynski M., Lin J., Rao A., Nigh E., Beggs A.H., Craig A.M. and Sheng M. Competitive binding of alpha-actinin and calmodulin to the NMDA receptor//Nature. 1997. V. 385. P. 439−442.
  180. Xia S., Miyashita T., Fu T.F., Lin W.Y., Wu C.L., Pyzocha L., Lin I.R., Saitoe M., Tully T., Chiang A.S. NMDA receptors mediate olfactory learning and memory in Drosophila // Curr. Biol. 2005. V. 15. № 7.P. 603−615.
  181. Xia Z., Dudek H., Miranti C.K., M.E. Greenberg. Calcium via the NMDA receptor induced immediate early gene transcription by a MAP Kinase/ERK -dependent mechanism // J. Neurosci. 1996. V. 16. P. 5425−5436.
  182. Yanamala N. and Klein-Seetharaman J. Allosteric Modulation of G Protein Coupled Receptors by Cytoplasmic, Transmembrane and Extracellular Ligands //Pharmaceuticals. 2010. V. 3. P. 3324−3342.
  183. Yang H., Higuchi O., Ohashi K., Nagata K., Wada A., Kangawa K., Nishida E., Mizuno K. Cofilin phosphorylation by LIM kinase 1 and its role in Rac-mediated actin reorganization //Nature. 1998. V. 393. P. 809−812.
  184. Yang E.J., Yoon J.-H., Min D.S., Chung K.C. LIM kinase 1 activates cAMP-responsive element-binding protein during the neuronal differentiation of immortalized hippocampal progenitor cells // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 10. P. 8903−8910.
  185. Yokoi M., Kobayashi K., Manabe T. et al. Impairment of hippocampal mossy fiber LTD in mice lacking mGluR2 // Science. 1996. V. 273. № 5275. P. 645−647.
  186. Yu P., Di Prospero N., Sapko M. Biochemical and phenotypic abnormalities in kinurenine aminotransferase II-deficient mice // Mol. and Cell. Biol. 2004. V. 24. № 16. P. 6919−6930.
  187. Zannat M.T., Locatelli F., Rybak J., Menzel R., Leboulle G. Identification and localisation of the NR1 sub-unit homologue of the NMDA glutamate receptor in the honeybee brain // Neurosci. Lett. 2006. V. 398. № 3. P. 274 279.
  188. Zhou M., Lei Z., Li H., Yi W., Zhang Z., Guo A. NMDA receptors-dependent plasticity in the phototaxis preference behavior induced by visual deprivation in young and adult flies // Genes Brain Behav. 2010. V. 9. № 3.P. 325−34.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!