Радионуклидные методы исследования в диагностике и оценке эффективности лечения метастазов рака щитовидной железы в кости

Актуальность работы.

По частоте метастазирования в кости рак щитовидной железы (РЩЖ) занимает 5−6 место среди других нозологических форм рака (Abrams H.L. et al., 1950; Ахмедов Б. П., 1975; 1984; Weiss L., Gilbert H., 1981). Многочисленные исследования показали, что поражение скелета при этом заболевании иногда является единственным местом развития метастатического процесса и может быть первым симптомом наличия злокачественной опухоли. (Пачес А.И., Пропп P.M., 1995; Schlumberger М., Pacini F., 1999). По данным Т.О. Кутателад-зе (1991), клинические проявления метастатического поражения скелета у 24% больных со злокачественными заболеваниями предшествуют таковым со стороны первичной опухоли. Раннее выявление костной диссеминации, определение степени ее распространенности, а также йодкумулятивной активности метастазов остается актуальной проблемой клинической радиологии.

Возможности компьютерной остеосцинтиграфии с фосфатными полимерами в ранней диагностике и контроле эффективности лечения радиоактивным йодом метастазов РЩЖ в кости до настоящего времени полностью не изучены. В отечественной и зарубежной литературе имеются единичные сообщения о планомерном использовании радиоизотопной остеосцинтиграфии в мониторинге больных РЩЖ (Dewan S.S., 1979; Castillo С.A. et al., 1980; De Groot L. J., Reilly M., 1984; Киношенко Ю. Т. и соавт., 1985; Бабушкин В. В. и соавт., 1989; Викман Я. Э., 1989; Пурижанский И. И. и соавт., 1990; Tenenbaum F. et al., 1993).

В большинстве случаев при первичной диагностике и последующем наблюдении за развитием опухолевого процесса в костях при злокачественных опухолях щитовидной железы традиционно применяется рентгенологический метод, позволяющий оценить анатомические изменения в костных структурах, возникающие при появлении метастазов. Метастазы в кости становятся рентге-нопозитивными при достижении значительной степени очаговой декальцифи-кации (Рейнберг С.А., 1964), тогда как применяемые в настоящее время остеотропные радиофармпрепараты (РФП), меченные технецием-99м, обнаруживают патологические изменения в скелете при начальных признаках деминерализации костной ткани.

Степень включения фосфатных полимеров в участки метастатического поражения отражает активность протекающих в них патологических процессов и может служить одним из критериев эффективности проводимой терапии Ос-теосцинтиграфия с современными РФП благодаря минимальной радиационной нагрузке на пациента позволяет получать объективную информацию о функциональном состоянии костной ткани всего скелета при наблюдении в динамике (Castronovo F.P., Potsaid M.S., 1973; Габуния Р. И. и соавт., 1978; 1979; Зубовский Г. А. и соавт., 1978; Миронов С. П., Пурижанский И. И. и соавт., 1992).

Радиоизотопная остеосцинтиграфия выявляет патологические очаги независимо от их гистологической структуры. Для верификации получаемых данных учитываются результаты обследования больных при сцинтиграфии всего тела после введения диагностических (185−370 МБк) или лечебных активностей йо-да-131 (Дроздовский Б.Я., Прошин В. В., 1986; 1990; Киселева Е. С., Скоробога-тов И.М. и соавт., 1987; Harness J.K. et al., 1992; Sherman S.J. et al., 1994).

Сцинтиграфия всего тела с радиоактивным йодом у больных РЩЖ дает уникальную возможность специфической диагностики очагов поражения. К недостаткам методики следует отнести невысокую общую чувствительность при отсутствии метастазов, накапливающих йод. (Schlumberger М., Pacini F., 1999; Браверман Л. И. и соавт., 2000). В настоящее время еще не разработаны приемлемые количественные критерии учета степени накопления йода-131 в очагах в процессе радиойодтерапии.

Цель исследования.

Определить диагностические возможности сцинтиграфии всего тела с 13'" I и остеосцинтиграфии с использованием одного и двух индикаторов у больных РЩЖ и разработать показания для проведения двухизотопной остеосцинтиграфии и алгоритм применения радионуклидных методов обследования с целью выявления метастазов РЩЖ в кости и наблюдения за ними в процессе лечения.

Задачи исследования.

1.Определить информативность остеосцинтиграфии с фосфатными полимерами в первичной диагностике и оценке эффективности комбинированного лечения больных РЩЖ с метастатическим поражением скелета.

2.Оценить значимость сцинтиграфии всего тела после введения лечебных.

131 активностей «I в выявлении метастазов РЩЖ в кости и наблюдении за ними в процессе радиойодтерапии.

З.Для повышения информативности остеосцинтиграфии усовершенствовать методику, используя два РФП: радионуклид йода-131 и фосфатные полимеры, меченные технецием-99м.

Научная новизна.

Проведен анализ возможности использования радионуклидных методов исследования в первичной диагностике и контроле эффективности комбинированного лечения больных РЩЖ с метастазами в кости. Для увеличения диагностических параметров и повышения информативности радиоизотопной остеосцинтиграфии разработана модификация в виде двухиндикаторной визуализации.

Практическая значимость.

Разработаны конкретные рекомендации к применению стандартной и двухиндикаторной остеосцинтиграфии при РЩЖ в клинической практике, а также установлены перспективы их использования в качестве критерия эффективности проводимой терапии. Проанализирован опыт применения сцинтиграфии всего тела после введения лечебных активностей 131″ 1 и показателя относительного накопления йода при мониторинге больных РЩЖ с метастазами в кости. Апробирована модификация радионуклидной компьютерной сцинтиграфии скелета.

Положения, выносимые на защиту.

Остеосцинтиграфия с фосфатными полимерами обладает достаточно высокой чувствительностью в выявлении метастазов РЩЖ в кости и рекомендуется для первичной диагностики и динамического наблюдения в качестве критерия эффективности комбинированного лечения.

Сцинтиграфия всего тела после введения лечебных активностей 131″ 1 является необходимой диагностической методикой в процессе наблюдения за больными РЩЖ с метастатическим поражением скелета. Показатель относительного накопления йода от общего счета всего тела дает достаточно достоверную количественную информацию для коррекции тактики лечения.

Двухизотопная остеосцинтиграфия с фосфатными полимерами и йодом-131 позволяет идентифицировать характер выявленных очаговых аномалий распределения обоих радионуклидов и уточнить их локализацию относительно скелета.

Работа выполнена в отделении радионуклидной диагностики (руководитель — к.м.н. Г. А. Давыдов) на базе отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами (руководитель — к.м.н. Б.Я. Дроздовский) Государственного учреждения Медицинского радиологического научного центра Российской академии медицинских наук (директор — заслуженный деятель наук РФ, академик РАМН, профессор А.Ф. Цыб).

Выражаю искреннюю признательность коллективам отделения радионуклидной диагностики и отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами, а также моему руководителю к.м.н. Б. Я Дроздовскому и научному консультанту отделения радионуклидной диагностики ГУ-МРНЦ РАМН, профессору, д.м.н. Е. Г. Матвеенко.

Выводы.

1. Радиоизотопная остеосцинтиграфия с фосфатными полимерами зарекомендовала себя достаточно высокоинформативной методикой при первичной диагностике метастазов РЩЖ в кости. Общая чувствительность методики достигала 89,1%, специфичность — 56,8%, общая точность — 66,4%. При остеосцинтиграфии было найдено 79,7% всех метастазов. Главным условием своевременного обнаружения костной диссеминации являлось проведение первого радионуклидного исследования скелета до начала любого вида лечения. Изменение уровня накопления и характера распределения остеотропных РФП позволяло оценить эффективность комбинированного лечения больных РЩЖ.

2. При обследовании 556 больных РЩЖ метастатическое поражение скелета чаще встречалось при фолликулярной форме опухоли (52,3%). Большинство больных с метастазами в кости (63%) имело первичную опухоль Т2-Т4. Максимальное число метастазов было найдено в позвоночнике, костях таза и ребрах (26,2, 21,8 и 22,2%, соответственно).

3. Сцинтиграфия всего тела после введения лечебных активностей «I явилась высокоспецифичной методикой в отношении метастазов РЩЖ в кости, но ее чувствительность и число ложноотрицательных результатов зависели от количества больных с йодпозитивными метастазами. Общая чувствительность методики соответствовала 55,8%, специфичность — 85,2%, общая точность — 73%. Методика оказалась незаменимой в поисках йодпозитивных и рентгеноне-гативных микрометастазов в кости, которые были обнаружены у 41,9% пациентов с йодпозитивными метастазами и составили 5,6% всех очагов.

4. Впервые разработанный и примененный в нашей клинике количественный показатель относительного накопления (ПОН) йода от общего счета всего тела (ОСВТ) позволил с достаточной объективностью судить о степени накопления йодида натрия в метастазах и ее динамике в процессе лечения на основании разработанных критериев значимого изменения ПОН. Две трети больных.

67,9%) при первичной сцинтиграфии всего тела с 1311 имели метастазы в кости с низким ПОН йода.

5. Впервые предложенная для диагностики метастазов РЩЖ в кости двух-изотопная остеосцинтиграфия с использованием двух радионуклидов (13Ь1 и 99м" Тс) выявила 92,9% патологических очагов и позволила оценить эффективность проводимого лечения по наличию вокруг йодпозитивных очагов зоны перифокальной гиперконцентрации остеотропного РФП. Общая точность методики достигала 88,9%, чувствительность — 100%, специфичность — 62,5%, что превышало аналогичные показатели стандартной остеосцинтиграфии.

Алгоритм использования остеосцинтиграфии с фосфатными полимерами, сцинтиграфии всего тела с 131″ 1 и двухизотопной остеосцинтиграфии у больных раком щитовидной железы.

Проведение остеосцинтиграфии для первичной диагностики метастазов РЩЖ в кости и оценки степени костной диссеминации у лиц с клиническими симптомами поражения костей до или после оперативного вмешательства на щитовидной железе, но без иного предшествующего лечения. i.

Рентгено-томографическое обследование больных с клиническими симптомами поражения костей и имеющих подозрительные на наличие метастазов зоны скелета, обнаруженные при остеосцинтиграфии и сцинтигра-фии всего тела с йодом-131. I.

Сцинтиграфия всего тела после каждого введения диагностической (185 МБ к) или лечебной активности йода-131 для установления йодкумулятив-ной способности метастазов и наблюдения за ее изменением в процессе лечения. i.

Применение двухизотопной остеосцинтиграфии у больных с йодпозитив-ными метастазами в кости для уточнения их состояния и местоположения относительно скелета. i.

Проведение остеосцинтиграфии 2 раза в год для оценки эффективности проводимого лечения у больных с метастазами в кости и пациентов с фолликулярной и медуллярной формой РЩЖ в возрасте более 40 лет (с повышенным риском поражения костей) в течение первых 5 лет с момента установления основного диагноза, а также при появлении клинических и радиоиммунологических признаков прогрессирования основного заболевания.

Коррекция тактики лечения при появлении сцинтиграфических признаков прогрессирования или положительной динамики в костях, а именно: 1) значимого увеличения или уменьшения КДН или изменения размеров и числа очагов патологической фиксации фосфатных полимеров- 2) существенного увеличения или уменьшения ПОН йода и изменения количества йодпозитивных очагов.

Заключение

.

Частота РЩЖ среди других злокачественных заболеваний и поражение скелета при этой патологии настолько редки, что изучить возможности радиоизотопных методов исследования в отношении метастазов в кости можно только в специализированных клиниках, подобных ГУ-МРНЦ РАМН, занимающихся лечением отдаленных метастазов открытыми радионуклидами. В этих условиях при достаточном количестве больных можно показать роль и значение радиоизотопной остеосцинтиграфии и сцинтиграфии всего тела с 13 '" I в первичной диагностике метастазов в кости и наблюдении за ними в динамике для оценки эффективности проведенного лечения.

По данным отечественной и зарубежной литературы метастазы в кости при РЩЖ встречаются у 1,5−7,7% больных. В лечебно-диагностических клиниках число таких пациентов доходит до 14−20%) (Abrams H.L. et al., 1950; Ахмедов Б. П., 1975; 1984; Киношенко Ю. Т., Викман Я. Э., Розенцвейг Л. И., 1985; Mazzaferri E.L. et al., 1994; Sherman S.I. et al., 1994; Dinneen S.F. et al., 1995; Schlumberger M., Pacini F., 1999), а в нашем исследовании оно составило 29,7%.

При сопоставлении особенностей общей клинической характеристики обследованных больных РЩЖ с метастатическим поражением скелета и соответствующих данных других авторов (Киселева Е.С., Фалилеева Е. П., 1971; Ива-ницкая В.И., Шантырь В. И., 1981; Пурижанский И. И. и соавт., 1990; Пачес А. И., Пропп P.M., 1995; Jossart G.H. et al., 1994) выраженных различий не отмечалось, хотя в большинстве работ больные с отдаленными метастазами в кости и легкие не рассматриваются отдельно. Анализ анамнестических данных обследованных пациентов показал, что на момент установления первичного диагноза средний возраст больных с поражением костей, выше, чем у пациентов без метастазов в скелет (50,5±0,9 и 41,2±0,9 года, соответственно). Метастазы в кости в 85,5% случаев выявлялись в течение первых 5 лет после начала заболевания, в среднем, через 2,38±0,42 года. В одной трети наблюдений (35,2%) они являлись первым признаком наличия злокачественной опухоли. Наиболее часто метастатическое поражение скелета встречалось у больных с фолликулярной формой рака и величиной первичной опухоли Т2-Т4. В 73,9% случаев метастатическая диссеминация в костную систему сочеталась с поражением других органов, чаще всего органов грудной полости и лимфатических узлов шеи (52,7 и 52,1%).

Ранее считалось, что метастазы злокачественной опухоли щитовидной железы в скелет имеют в 35% случаев бессимптомное течение (Ахмедов Б.П., 1984), но в нашей когорте больных наиболее частым симптомом диссеминации метастатического процесса в скелет явились именно болевые ощущения различной интенсивности (86,1% случаев). По нашим данным, метастазы РЩЖ в кости преимущественно локализовались в позвоночнике, костях таза и ребрах (53,9, 50,9 и 40%, соответственно), что согласуется с работами Г. И. Володиной, Н. И. Любиной (1978) и Е. С. Киселевой и соавторов (1989). В этих областях скелета было найдено максимальное количество метастазов, а поражение позвоночника чаще определялось у мужчин (67,4% случаев).

Изучение диагностической значимости радионуклидной сцинтиграфии скелета с фосфатными полимерами показало ее реальные возможности и место в комплексном обследовании больных РЩЖ. Высокая общая чувствительность (89,1%) позволяет использовать остеосцинтиграфию на первом этапе обследования для выявления метастазов в кости и уточнения степени диссеминации метастатического процесса. Для повышения общей чувствительности и уменьшения числа ложноотрицательных результатов исследование необходимо выполнять до начала любого вида лечения. Наиболее велика прогностическая ценность отрицательного теста (92,5%). Количество метастазов в кости, выявленных исключительно остеосцинтиграфией (31,8%), превышало число очагов деструкции, найденных рентгенологическим методом (18,4%). Полное совпадение первичных одновременных данных остеосцинтиграфии и рентгенографии наблюдалось лишь в 57,9% случаев вследствие более быстрой реакции радиоизотопного исследования скелета на изменение состояния костной ткани. Нередко сроки выявления метастазов в кости и оценка их состояния при остеосцинтиграфии опережали рентгенологические результаты на период от нескольких месяцев до 4,5−5 лет.

Наши исследования подтвердили данные литературы о высокой информативности радионуклидного исследования скелета в качестве критерия эффективности проводимой терапии (Castronovo F.P., Potsaid M.S., 1973; Charkes N.D., 1979; Габуния Р. И. и соавт., 1979; Касаткин Ю. Н. и соавт., 1979; Зедге-нидзе Г. А., 1983), несмотря на большое количество больных с остеолитически-ми метастазами (64,2%), характерных для РЩЖ. Динамика метастатического процесса в метастазах в кости оценивалась по изменению коэффициента дифференциального накопления, числа и величины очагов патологической гиперфиксации остеотропных РФП, причем, даже уменьшение КДН на фоне увеличения размеров очагов являлось признаком прогрессирования. Сцинтиграфия скелета оказалась чувствительнее рентгенографии в обнаружении первых признаков отрицательной и положительной динамики со стороны метастазов в кости, поэтому при мониторинге больных РЩЖ соответствие одновременных рентгенологических и сцинтиграфических заключений отмечалось только в 62,8%) случаев. Заключения о стабилизации совпадали в 82,4% наблюдений, о прогрессировании — в 64,4%, о положительном эффекте терапии ~ в 56,4%.

По данным литературы, количество больных с йодпозитивными метастазами, обнаруженных при сцинтиграфии всего тела после введения лечебной активности 131″ 1, колеблется в пределах 21,4−68,6%) (Викман Я.Э., 1989; Бабушкин В. В., Звекоткина Л. С., Науменко А. З., 1989) и совпадает с нашими результатами (52,1%). Количество метастазов в кости с йодкумулирующими свойствами среди всех метастазов не превышало 31%, что делало невозможным их обнару.

1 п 1 жение с помощью сцинтиграфии всего тела с «I. Общая чувствительность этой методики в нашей когорте больных при первичной диагностике метастазов в кости составила 55,8%) и целиком зависела от наличия йодкумулятивной функции очагов, что не позволило ограничиваться данными только этой методики. Тем не менее, тактика лечения больных РЩЖ во многом основана на ре.

131 зультатах сцинтиграфии всего тела с «I, которые часто предшествовали данным остеосцинтиграфии и рентгенографии.

Введенный в практику показатель относительного накопления йода-131 (ПОН) от счета всего тела (ОСВТ) и критерии его значимого изменения позволили оценить состояние метастазов в кости в процессе лечения. Повышение ПОН йода в 71,1% случаев совпадало с прогрессированием метастатического процесса в костной системе. Снижение его величины в костных очагах почти в 94% случаев происходило на фоне позитивной динамики или стабильного состояния, но при полном прекращении йодкумулятивной активности метастазов в кости с равной частотой возникали признаки положительной и отрицательной динамики. Восстановление йоднакопительной функции очагов после ее прекращения свидетельствовало о жизнеспособности клеток метастатической опухоли и недостаточно высокой для летального эффекта поглощенной дозы облучения.

Для идентификации выявленных при остеосцинтиграфии очагов патологической гиперфиксации фосфатных полимеров и определения местоположения относительно скелета очагов повышенного накопления йода впервые применялась модификация стандартной сцинтиграфии скелета в виде двухизотопного.

99м-т 131-т !-ч исследования, где в качестве метки использовались 1с и I. Эта методика сочетала высокую специфичность сцинтиграфии всего тела с 131″ 1 (62,5%) и высокую чувствительность обычной сцинтиграфии скелета (100%). Вероятность выявления пациентов с метастатическим поражением костей при положительном результате двухизотопной остеосцинтиграфии была 86,4%, что дало возможность определить показания для ее применения и рекомендовать в комплекс диагностических методов обследования.