Государственный контроль клинических исследований

Первый этап контроля проведения клинических исследований начинается с получения аккредитации учреждением здравоохранения на проведения исследований. Эта функция возложена на Федеральную службу здравоохранения Росздравнадзор. Проведение этой процедуре описано в ст. 37 и 38 Федерального закона № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» и положениях приказа Министерства здравоохранения РФ № 266 от 19.06.2003 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации». Согласно этим законодательным актам, Федеральная служба Росздравнадзора проводит аккредитацию медицинских организаций, и после ее прохождения, включает заявленную медицинскую организацию в список учреждений здравоохранения Федеральной службы, которые имеют право проводить клинические исследования. 3].

Итак, любая организация, которая хочет заниматься проведением клинических исследований, обязана получить аккредитацию Росздравнадзора. Но в нашем законодательстве (Федеральный закон № 86-ФЗ «О лекарственных средствах») нет описания о порядке проведения аккредитации, в нем прописана только сама необходимость проведения и получения аккредитации, т. е. отсутствует информация, которая могла бы точно описать действия всех участников процесса. Из этого следует, что, по сути, Федеральная служба может требовать любые документы и выполнение любых мер, какие она посчитает нужными. Для сравнения, подобная процедура присутствует и в США — она называется Federal wide Assurance (FWA) — подтверждение соответствия стандартам федеральной гарантии. Проводит данную процедуру департамент здравоохранения, а именно его структурное подразделение — Office of Human Research Protection, основываясь на подробно прописанном федеральном законодательстве — Code of Federal regulations. 9] В соответствии с данным законодательством вопросов по проведению процедуры аккредитации медицинских учреждений не возникает. Другим примером подробно регламентированного законодательства является закон № 123/96 ВР от 04.06.1996 «О лекарственных средствах» и приказ Министерства здравоохранения Украины от 17.05.2007 № 245. в данных документах подробно описан порядок определения и аккредитации, специализированных лечебно-профилактических учреждений для проведения клинических испытаний.

31.12.2014 года в Федеральный закон № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» были введены поправки, согласно которым были внесены изменения в процесс регистрации лекарственных средств и проведение клинических исследований. С 2010 года процесс регистрации новых лекарственных препаратов и проведение клинических исследований был взаимосвязан в нашей стране. Происходила некая коллизия в этом процессе: для проведения клинических исследований компания-производитель должна была начать регистрацию лекарственного препарата для этого провести доклинические исследования, подготовить полное регистрационное досье, в том числе с инструкцией по применению, в которую должна входить информация о применение еще не апробированного препарата, подать все документы в федеральную службу Росздравнадзор, и только после этого решался вопрос о проведении исследований. В тоже время во всем мире сначала проводятся все исследования и получается доказательная база эффективности и безопасности нового лекарственного средства, и только потом с полной информацией о препарате производитель приходит в регуляторный орган для регистрации лекарственного средства. Таким образом, до принятия редакции Федерального закона № 323 от 31.12.2014 года в нашей стране сначала было необходимо начать процесс регистрации, получить разрешение на проведение клинических исследований, доказать безопасность и эффективность нового лекарственного средства, и получить регистрационное удостоверение на новое средство. Согласно этой редакции закона регистрация лекарственных средств и получение разрешения на проведение клинических исследований теперь разделены. Данная поправка вступает в силу с 1 июля 2015 года и, соответственно, приводит в порядок процесс выведения на рынок новых лекарственных средств.

Еще одна возможность контролирования процесса проведения клинических исследований, прописанная в Национальном стандарте Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52 379−2005 — это проведение инспекций. Инспекторы оценивают соответствие проводимых действий протоколу исследования, соответствие место проведения, указанного в исследовательской документации, непосредственному месту проведению, достоверность полученных данных, соблюдение регуляторных мер. Так, основной целью инспекции является проверка валидности получаемых данных, проверка эффективности и безопасности — насколько реальность соответствует данным, заявленным в регистрационном досье.

В соответствии со статьей 23 Директивы Европейского парламента и совета от 08.04.2005 № 2005/28/EC похожие действия проводятся в Европе. Данная директива регламентирует принципы и детальные правила качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств. Контролирующие органы могут проводить инспекции организаций, проводящих клинические исследования, до, во время или после проведения самого исследования. При обнаружении данных о фальсификации результатов исследования в ходе проведения инспекции, поднимается вопрос об отказе в дальнейшей регистрации лекарственного средства. [3,12].

В России данную функцию выполняет Федеральная служба Росздравнадзор и его территориальные подразделения — управления Росздравнадзора. Эта организация действует в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 № 323 и приказом Министерства здравоохранения России от 22.11.2004 № 205. В положениях Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» регламентируется государственный контроль обращения лекарственных средств, что также относится к контролю проведения клинических исследований.

На основании Постановления от 30.06.2004 № 323, плана мероприятий Федеральной службы по контролю и акта мероприятий по контролю формируется комиссия инспекторов, в которую входят сотрудники Отдела организации государственного контроля доклинических и клинических исследований. После разработки плана мероприятий (31 августа — дата преставления окончательного документа) в течение 3х месяцев (до 1 декабря) органы прокуратуры оценивают законность включения юридических лиц в данный план, происходит обобщение и составление ежегодного плана проведения инспекций, потом данный документ направляется в Генеральную прокуратуру Российской Федерации, которая публикует итоговый план проверок на официальном сайте в сети Интернет. После этого план мероприятий появляется на официальном сайте Росздравнадзора. 12] В ходе проведения инспекций строго соблюдаются меры по обеспечению конфиденциальности информации. По результатам проверки составляется Акт проверки, проводятся беседы о выявленных нарушениях и рекомендациях по их устранению с представителями исследовательской команды. 2].

Описание порядка проведения проверок регламентировано Федеральном законом от 26.12.2008 № 294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля». В соответствии с ним инспекции клинических исследований могут проводится не более 20 дней, выездные проверки микропредприятий — не более 15 часов в год, малого предпринимательства — не более 50 часов в год. Проведение инспекций разделяется на плановые и внеплановые. Плановая инспекция проводится каждые 3 года или через 3 года после получения аккредитации на проведение клинических исследований. Внеплановые инспекции аккредитованных организаций происходят после поступления в органы прокуратуры или любые другие органы государственной власти информации (материалы, обращения о причинении вреда или о возникновении угрозы причинения вреда и подобное), после истечения срока исполнения ранее выданного предписания об устранении выявленных нарушений правил клинической практики или по поручению Президента, Правительства Российской Федерации или требования прокурора о проведении проверки в рамках надзора за исполнением законов.

Проведение инспекции возможно только на основании приказа руководителя Росздравнадзора или управления Росздравнадзора по субъекту Российской Федерации. Данный приказ направляется в проверяемую организацию за три дня до начала инспекции, а при проведении внеплановой инспекции — за 24 часа. Эти меры регламентированы Федеральным законом от 26.12.2008 № 294-ФЗ «О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля». При получении информации о причинении вреда здоровью, человеческой жизни или угрозе жизни, инспекция медицинской организации проводится незамедлительно.

По результатам проведенной инспекции один экземпляр Акта проверки направляется руководителю аккредитованной организации, второй остается в деле Росздравнадзора или территориального органа Росздравнадзор. При выявлении нарушений инспекция направляет в организацию предписание об устранении нарушений с указанием сроков проведения подобных мероприятий, лиц, ответственных за их устранение и списком выявленных нарушений.

Таким образом, Федеральной службой в течении четырем лет (2005 — 2009 г. г.) было проведено 156 инспекций организации в 42 городах России. Были выявлены нарушения в 60% проведенных проверках. Но меры ответственности, которую несет организация при выявлении нарушений, очень слабо описаны в российском законодательстве. Так, в пункте 6 статьи 39 Федерального закона № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» прописано, что ответственность за нарушение правил проведения клинических исследований, а также фальсификацию результатов исследования организации должны нести в соответствии с законодательством Российской Федерации. Более подробная информация о мерах ответственности отсутствует. В пункте 1.19 приказа Министерства здравоохранения России от 19.06.2003 № 266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» говорится о приостановлении клинического исследования и отзыве выданного разрешения до полного устранения выявленных нарушений при выявлении несоответствий проведения клинических исследований законодательству, настоящим Правилам и протоколу клинического исследования. Т. е. описывается высшая мера наказания. Таким образом, в российском законодательстве отсутствуют градация ответственности за нарушение правил проведения клинических исследований, разработанная классификация нарушений, отдельные меры ответственности за определенные нарушения.

Кроме того, яркими пробелами в законодательстве являются вопросы публично-правового регулирования проведения клинических исследований, такие как отмена государственной регистрации, при выявлении фальсифицированных результатов клинических исследований при выявлении систематических нарушений; также, к таким вопросам относятся возможность приостановки или аннулирования аккредитации медицинской организации при повторяющихся нарушениях правил проведения клинических исследований. Еще одним таким вопросом является снятие с должности главного исследователя и исключения из реестра исследователей при систематическом выявлении грубых нарушений в его действиях при проведении исследований.

Хочется сказать более подробно о редакции 31.12.2014 года Федерального закона № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации», об этой редакции уже упоминалось выше. Кроме разделения процесса регистрации лекарственных средств и проведения клинических исследований в данной редакции вводятся другие важные изменения в сфере клинических исследований. К ним относится признание результатов международных исследований при регистрации орфанных препаратов. К сожалению, данная мера распространяется только на этот вид лекарственных средств, а не на все препараты. Т. е. проведение локальных клинических исследований для регистрации лекарственных средств с обязательным участием российских пациентов остается в силе, хотя уже сейчас дискуссии о необходимости отмены такой меры возобновились, поскольку проведение подобных исследований — это трата времени и сил на повторное получение никому не нужной и не несущей научной ценности информации. [21,22].

Следующим изменением, которое было внесено с принятием этой редакции закона, является отмена обязательного требования проведения исследований «терапевтической эквивалентности» для дженериков, для которых невозможно провести исследований биоэквивалентности из-за их лекарственной формы (инъекционные препараты, газовая форма, мази и другие). Данная норма отменяет введенное в 2010 году требование о предоставлении результатов клинических исследований для всех препаратов, для дженериков было достаточно проведения исследования на биоэквивалентность. Такое исследование проводится производителем в следующем виде: компания-производитель набирает около ста участников и что-то смотрит. Норма об отмене обязательного требования по проведению исследований биоэквивалентности для большинства лекарственных форм джененриков вступает в силу с 1 января 2016 года.

Кроме того, с введением последней редакции закона № 323-ФЗ отпала необходимость проведения обязательных собственных доклинических исследований для дженериков и комбинированных препаратов. Данная мера вступает в силу с первого января следующего года (01.01.2016). 21,22].

Еще одним изменением в требованиях в сфере клинических исследований является уменьшение срока обязательного опыта участия в клинических исследованиях для назначения на должность главного исследователя. Так до принятия этой версии закона врач должен был иметь пять лет опыта, теперь этот срок сократился до трех лет. Это изменение позволит привлечь в данную сферу новых сотрудников и, упростит проведение исследований на региональном уровне.

Также, хочется отметить, что в процессе принятия последних изменений удалось избежать возникновения следующих угроз для сферы клинических исследований: введения обязательного требования проведения фармацевтической экспертизы образцов лекарственных средств на этапе получения разрешения на проведение клинических исследований, угроза увеличения сроков рассмотрения заявления на получение разрешения для проведения клинических исследований (с 41 дня до 70 рабочих дней), ограничение числа участников в неинтервенционных исследованиях до 10% от всех пациентов, у которых диагностировано заболевание, участвующее в исследовании, введение термина «препарат сравнения» для регистрации дженериков (как reference product в Директиве EC 2001/83/ЕС), но могла возникнуть проблема с существованием формального запрета на использование в исследованиях незарегистрированных лекарственных препаратов сравнения, и последняя возможная угроза при принятии поправок к данному закону — это предложение введения требования о обязательном прохождении процедуры подтверждения соответствия производственных площадок российским требованиям GMP. Предполагалось, что российские производители пройдут эту инспекцию при получении лицензии на производство, а зарубежные площадки пройдут подобную проверку до 1 января 2017 года. Подобные проверки должны были бы производиться силами российских инспекторов.

Введение

подобных мер могло привести практически к полной остановке проведения клинических исследований в России, как зарубежными производителями, так и российскими. [21,22].

Принятие последних изменений в Федеральный закон № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» решил далеко не все проблемы этой области. Например, проблемы в области страхования при проведении клинических исследований не были урегулированы. Также не изменилась система аккредитации клинических организаций. Таким образом, принятие данные изменения урегулировали некоторые пробелы в этой области, но решение многих проблем в данной сфере все еще остается открытым.