Роль инфекционных и воспалительных факторов в развитии и течении заболевания у больных с острым коронарным синдромом по данным проспективного наблюдения

Гипотеза воспалительной природы атеросклероза впервые была предложена Р. Вирховым более 100 лет назад [245]. Однако лишь в последние два десятилетия получены доказательства важной роли воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза и его клинических проявлений [152]. Становится очевидным, что воспалительные и иммунные механизмы лежат в основе не только инициации и прогрессирования атеросклероза, но и оказывают влияние на разрыв атеросклеротической бляшки (АБ) и на развитие острого коронарного синдрома (ОКС) [258]. Надрыв и разрыв фиброзной капсулы, которая покрывает липидное ядро АБ, с последующим тромбозом, лежит в основе развития ОКС [77].

Морфологической особенностью «нестабильной» АБ является богатое липидами ядро, включающее в значительном количестве пенистые клетки, некротизированные макрофаги и лимфоцитыпокрыта такая бляшка источенной фиброзной капсулой [284]. Процесс дестабилизации АБ напоминает классическую воспалительную реакцию, в которой непосредственное участие принимают эндотелиальные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гладкомышечные клетки (ГМК) [141].

Повреждение эндотелия приводит к повышению проницаемости для лимфоцитов и макрофагов [97]. Макрофаги являются источником повышенного образования матричных металлопротеиназ (ММП) -протеолитических ферментов, разрушающих экстрацеллюлярный матрикс [79]. ГМК, ответственные за синтез коллагена и эластина (основы матрикса), подавляются Т-лимфоцитами, в основном, посредством интерферона. Дисбаланс между разрушением и восстановлением матрикса приводит к истончению фиброзной капсулы и, в конечном счете, ее разрыву.

Активация клеточных механизмов воспаления при ОКС происходит с участием маркеров воспаления — гетерогенной группы веществ, в основном, белковой природы. Маркеры воспаления определяются в периферической крови и отражают воспалительный статус индивидуума. К ним относятся цитокины, молекулы клеточной адгезии (МКА), белки острой фазы.

Локальное воспаление может вызывать продукцию и высвобождение цитокинов — ИЛ-6 и ФНО-а из эндотелиальных клеток, моноцитов, макрофагов и т. д. 83]. Воспалительные цитокины индуцируют повышенную экспрессию МКА [133], которые играют основную роль в трансэндотелиальной миграции лейкоцитов из крови в артериальную интиму. Так, sVCAM-1 играет важную роль в аккумуляции лейкоцитов в субэндотелиальном слое атеромы [209]. Р-селектин экспрессируется активированными эндотелиальными клетками и тромбоцитами, являясь медиатором лейкоцитарной адгезии при воспалении, тромбозе и атеросклерозе [127]. Цитокины способны также индуцировать острофазные реакции, обладая таким образом, не только локальным, но и системным эффектом [266].

В качестве причины системной воспалительной реакции и распространенных нарушениях функции эндотелия при атеросклерозе рассматривается хроническая бактериальная и вирусная инфекция. В роли фактора, ответственного за развитие и обострение ИБС выступает Chlamydia pneumoniae (C.pneumonia) [132], Cytomegalovirus (ЦМВ), Mycoplasma pneumonia (M. pneumonia), Helicobacter pylori, Herpes simplex и т. д. 13,162].

С. pneumonia отводится первостепенная роль в качестве промежуточного звена между воспалением и развитием ИБС и ее осложнений [7]. Доказательствами участия хламидийной инфекции в развитии и прогрессировании ИБС служат серологические исследования с обнаружением повышенных титров AT иммуноглобулинов у больных с разными формами ИБС [72], высокая частота встречаемости С. pneumoniae в атеромах различных участков сосудистого русла [23,54], выявление С. pneumoniae на самых ранних стадиях атерогенеза (утолщение интимы, липидные пятна) [76], выделение жизнеспособных С. pneumoniae из АБ коронарных артерий у пациентов, подвергшихся трансплантации сердца [155].

К моменту начала нашей работы были опубликованы результаты ряда проспективных исследований роли инфекции и маркеров воспаления в качестве предикторов кардиоваскулярных событий [68,71,115,127,241]. Нам представлялось важным не только проверить эти данные на российской популяции, но и провести комплексный анализ влияния инфекционных агентов и маркеров воспаления на прогноз заболевания у больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения.

Цель исследования:

Провести комплексный анализ влияния инфекционных и воспалительных факторов на течение и прогноз заболевания у больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения.

Задачи исследования:

1. Изучить уровень и динамику маркеров воспаления: белков острой фазы (С-РБ, фибриногена), цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а), молекул адгезии (Р — селектина, sVCAM-1) у больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения.

2. Провести сравнительный анализ частоты серопозитивности к С. pneumonia, С. trachomatis и С. psittaci, М. pneumonia и ЦМВ у больных с ОКС (ИМ, НС), хронической ИБС (СС) и в контрольной группе.

3. Определить прогностическое значение инфекционных агентов и маркеров воспаления у больных с ОКС.

4. Провести корреляционный анализ между уровнем серопозитивности к инфекционным агентам и уровнем маркеров воспаления во всех группах больных.

Научная новизна Впервые в отечественной практике проведен комплексный анализ влияния инфекционных и воспалительных факторов на течение и прогноз заболевания у больных ОКС по данным однолетнего наблюдения. Выявлено наличие более высокого уровня серопозитивности по хламидийной, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекции в группах больных с разными формами ИБС в сравнении с контролем, что может свидетельствовать о связи инфекционного фактора и риска развития ИБС. Впервые на российской популяции исследован интегральный показательсуммарный титр антител к микроорганизмам (инфекционное бремя) и воспалительное бремя, а также выявлены достоверные отличия в уровне вышеуказанных показателей у больных с ОКС в сравнении со стабильной стенокардией и контролем.

Установлено, что показатели острофазового ответа претерпевают схожие динамические изменения в группах ИМ и НС: их уровень повышен при поступлении больного в стационар, достигает пика к моменту выписки и постепенно снижается через два месяца и к концу года.

Выявлено, что уровень молекул клеточной адгезии (sVCAM-1 и Р-селектин) достигает максимальных значений в группе СС, предполагая их роль в патогенезе хронической ИБС. Основным триггером для активизации МКА являются воспалительные цитокины, которые, согласно нашим данным, при ХИБС увеличиваются незначительно. Причина изолированного повышения МКА при СС независимо от воспалительных факторов представляется не совсем ясной и требует дополнительного изучения.

Не обнаружено достоверной корреляции между серопозитивностью к C. pneumonia, С. trachomatis, С. psittaci, Cytomegalovirus и M. pneumonia и системным воспалительным ответом у больных ИБС.

Практическая значимость Определение уровня белков острой фазы, цитокинов и инфекционных агентов в комплексе с другими клиническими данными могут быть использованы для прогноза заболевания у больных ОКС. В качестве признака, свидетельствующего о неблагоприятном прогнозе у больных с ИМ, может служить: повышенный суммарный титр AT к микроорганизмам, повышенный уровень фибриногена при поступлении в стационар и через два месяца. При НС предикторами оказались: повышенный суммарный титр AT к микроорганизмам, повышенный уровень фибриногена и ИЛ-6 при поступлении в стационар, повышенный С-РБ при выписке и ФНО-а через два месяца. Выявленная связь между уровнем острофазовых белков и цитокинов с прогнозом, свидетельствует о целесообразности определения уровня маркеров воспаления у больных ОКС.

Публикации. По теме диссертации опубликована одна статья (А.Б. Басинкевич, Р. М. Шахнович, В. Р. Мартынова и соавт. «Роль хламидийной, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекций в развитии ишемической болезни сердца» Кардиология, том 11, стр. 4−9, 2003), одна статья и два тезиса приняты в печать. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний», Москва 2003 г., на симпозиуме «Роль инфекции и воспаления при заболеваниях сердца и легких», США, Орландо 2003 г. и на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы кардиологии», Москва, 2005.

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописи и состоит из введения, четырех глав (обзор, материалы и методы, результаты и обсуждения), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 28 отечественных и 268 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, девятью рисунками и 10 диаграммами.

Выводы:

1. Повышенный уровень серопозитивности к Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia и Cytomegalovirus указывает на роль хламидийной, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекции в развитии ИБС и ОКС.

2. Влияние инфекционного фактора на развитие ИБС и ОКС, возможно, неспецифично, так как различия по суммарному титру между группами больных с разными формами ИБС и контролем более значительны, чем различия по любому из изучаемых микроорганизмов в отдельности.

3. Уровень белков острой фазы и цитокинов достоверно выше у больных с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в сравнении с больными стабильной стенокардией и контролем, что свидетельствует об общей воспалительной реакции в организме при ОКС.

4. Воспалительная реакция при ОКС (согласно усредненным данным, не учитывающим индивидуальную динамику маркеров воспаления, в частности, при повторных эпизодах ишемии) претерпевает динамические изменения: максимальный уровень — в острый период (до двух недель), снижение в подостром периоде (до 2 месяцев) и достижение нормализация уровня через 1 год.

5. У больных стабильной стенокардией уровень молекул клеточной адгезии был достоверно выше, чем у больных ОКС и группы контроля, что говорит о важной роли молекул клеточной адгезии в патогенезе хронической ИБС.

6. Степень повышения уровня ряда маркеров воспаления и инфекционных факторов ассоциирована с повышенным риском неблагоприятных коронарных событий у больных ОКС. Предикторами неблагоприятного прогноза у больных с инфарктом миокарда являются: повышенный суммарный титр антител к микроорганизмам, повышенный уровень фибриногена при поступлении в стационар и через 2 месяца наблюдения. При нестабильной стенокардии предикторами неблагоприятного исхода являются: повышенный суммарный титр антител к микроорганизмам, повышенный уровень фибриногена при поступлении и С — реактивного белка при выписке, повышенный уровень интерлейкина-6 при поступлении и фактора некроза опухоли — а через 2 месяца.

7. Не обнаружено достоверной корреляции между серопозитивностью к Chlamydia pneumonia, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Cytomegalovirus и Mycoplasma pneumonia и системным воспалительным ответом у больных ИБС.

Практические рекомендации:

1. У больных с нестабильной стенокардией с целью стратификации риска развития неблагоприятных исходов целесообразно определение уровня С-РБ при выписке из стационара и ИЛ-6 в момент поступления.