Оптимизация диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков

Актуальность проблемы.

В настоящее время туберкулез продолжает оставаться одной из наиболее актуальных медико-биологических и социально-экономических проблем, стоящих перед мировым сообществом. В 1993 году ВОЗ провозгласила туберкулез глобальной опасностью для человечества.

В Российской Федерации заболеваемость населения туберкулезом с начала 90-х годов возросла в 2,5 раза, достигнув в 2008 году 85,1 на 100 000 населения. При этом смертность увеличилась в 2,8 — 3,0 раза (18,4 на 100 000 населения) [63, 181, 203, 258, 263, 274, 241, 255].

Общая эпидемическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае, как и в России, по-прежнему характеризуется как напряженная [274].

Рост лекарственно-резистентных форм туберкулеза ставит новую проблему — разработку методов профилактического лечения лиц контактных и больных, с учетом чувствительности микобактерий туберкулеза у источника инфекции [137, 163, 253].

В последние годы наметилась тенденция к увеличению в популяции числа детей с иммунопатологическими синдромами: нарушением проти-воинфекционной защиты, аллергическим, аутоиммунным, иммунопроли-феративным [85, 114, 259]. Вторичная иммунная недостаточность в 80−90% случаев проявляется в виде синдрома нарушения противоинфекционной защиты [176] с ростом числа детей с рецидивирующими респираторными инфекциями и манифестными формами оппортунистических инфекций [14, 186]. Остается неизученной распространенность и характер клинико-лабораторных проявлений оппортунистических инфекций среди детей и подростков, инфицированных МБТ и больных туберкулезом. Поэтому изучение клинико-эпидемиологических особенностей туберкулеза у детей и подростков в современных условиях, в том числе при сочетании с иммунопатологическими синдромами не вызывает сомнения [163].

Клинические проявления рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, являются несомненным маркером нарушения иммунитета [46, 79, 211, 262]. Доказано, что хроническая вирусная инфекция может вызывать пожизненную иммуносупрессию [46, 64, 81]. Однако характер взаимовлияния туберкулеза и герпесвирусных инфекций до настоящего времени неизвестен, в то время как своевременная диагностика и терапия иммунных нарушений могли бы существенно улучшить прогноз заболевания, особенно, в периоды гормональной перестройки организма у инфицированных МВТ детей старшего возраста и подростков.

В литературе последних лет есть единичные сообщения о состоянии иммунного статуса детей и подростков при туберкулезе, в то время как важной задачей является не только своевременное выявление вторичных иммунных расстройств, но и разработка методов их коррекции [41, 58, 205, 227, 253].

Лечение туберкулеза у детей и подростков требует изучения и совершенствования методов введения химиопрепаратов и современных им-мунокорректоров с максимальной приближенностью к участкам специфического процесса, в частности, методом регионарной лимфотропной химиотерапии [128].

Не до конца изученным остается вопрос о реактогенности вакцины БЦЖ для иммунокомпрометированных детей.

Нуждается в оптимизации профилактика туберкулеза у детей и подростков, инфицированных МБТ. Отсутствуют конструктивные предложения по улучшению методик специфической и патогенетической терапии в условиях детского специализированного санатория. Перечисленные проблемы обосновывают актуальность диссертационного исследования.

Цель исследования.

Изучить современные клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза у детей и подростков, разработать научно-обоснованные мероприятия по оптимизации диагностики, лечения и профилактики с оценкой их эффективности. N.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-эпидемиологическую характеристику туберкулеза у детей и подростков в современных условиях на примере Пермского края.

2. Определить особенности иммунной защиты у детей и подростков, больных туберкулезом и инфицированных микобактериями и установить диагностическую значимость определения цитокина «инициации иммунного ответа» — интерлейкина — 1р.

3. Оценить характер взаимовлияния туберкулеза и оппортунистической инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты.

4. Установить частоту, причины и характер осложнений при вакцинации БЦЖ.

5. Разработать научно-обоснованные методики для оптимизации лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков.

6. Оценить эффективность разработанных методик оптимизации лечебно-реабилитационных и профилактических мероприятий.

Научная новизна.

Дана оценка современной эпидемиологической характеристики и клинических особенностей туберкулеза у детей и подростков в Пермском краепредставлен социальный портрет больного туберкулезом подростка в Пермском крае.

Впервые у детей, инфицированных МВТ и больных с клиническими проявлениями синдрома нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ), установлено нарушение всех звеньев иммунной защитыустановлено диагностическое и прогностическое значение определения степени дисфункции иммунной защиты и установления инфицирования МВТ с помощью цитокина «инициации иммунного ответа» — ИЛ-1р.

Впервые показано, что туберкулез легких у детей старшего возраста и подростков развивается на фоне СНПЗ с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических герпесвирусных инфекций (ВПГ,.

ЦМВИ), хронической патологии JIOP-органов и рецидивирующих инфекций респираторного тракта. Доказана иммунокомпрометированность младших школьников, инфицированных МБТ с нормергической туберкулиновой чувствительностью.

Впервые научно-обоснована и доказана эффективность модифицированной методики лимфотропного введения изониазидакомплексного лечения инфильтративного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков на стационарном этапе с лимфотропным применением иммуно-корректора ронколейкинаультрафиолетового облучения аутокровиу инфицированных МБТ с гиперергической чувствительностью к туберкулину, в условиях специализированного санатория — методики электрофореза туберкулинау инфицированных МБТ дошкольников специализированного ДОУ — комплексного медико-педагогического подхода. ч.

Обосновано выделение новорожденных в группы риска развития осложнений при вакцинации БЦЖ.

Практическая значимость.

Полученные результаты позволяют оптимизировать диагностику туберкулеза, выявлять функциональные особенности иммунной и научно-обоснованные подходы к проведению адекватных противотуберкулезные мероприятия у больных, а также детей и подростков из групп риска. ч.

Установлено значительное повышение концентрации провоспали-тельного цитокина ИЛ-1/3 при инфицировании МБТ, особенно в ассоциации с хронической рецидивирующей ВПГ-инфекцией, что указывает на целесообразность его количественного определения в широкой фтизиатрической и педиатрической практике для оптимизации диагностики инфицирования МБТ детей и подростков. Определение концентрации цитокинов «поддержки клеточного иммунитета» (ИФН-7) и «гуморального иммунного ответа» (ИЛ-4) позволит уточнить особенности дисфункции иммунной системы.

Доказана возможность снижения частоты и тяжести поствакцинальных осложнений при отборе новорожденных с учетом факторов риска и применением у иммунокомпрометированных вакцины БЦЖ-М.

Оптимизация диагностики глубины поражения бронхов при туберкулезе легких методом БАЛ может быть достигнута путем определения количества возврата введенного физраствора и расчета величины нейтро-фильно — макрофагального коэффициента (патент на изобретение № 2 319 961 от 11.10.06 года).

В целях ускорения излечения и сокращения сроков пребывания в стационаре рекомендовано включение в стандартный комплекс лечения больных туберкулезом детей старшего возраста и подростков модифицированной методики лимфотропного введения изониазида, внутривенного или лимфотропного введения иммунокорректора ронколейкина (патент на изобретение № 2 254 872 от 28.01.2004 года), а также УФОАК.

Снижение специфической гиперергии, усиление клеточного иммунного ответа, значительное улучшение состояния здоровья и эффективная профилактика заболевания туберкулезом у инфицированных МБТ детей с гиперчувствительностью к туберкулину осуществляется при туберкулино-терапии методом электрофореза.

Иммунореабилитационные мероприятия, направленные на купирование инфекционного синдрома у детей, инфицированных МБТ, с применением виферона, адаптогена, поливитаминов, санации хронических очагов инфекции, медико-педагогических методик для нормализации нервно-психического статуса позволяют достоверно повысить иммунную защиту, снизить чувствительность к туберкулину и исключить их из группы риска по заболеванию туберкулезом.

Положения, выносимые на защиту 1. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае напряженная вследствие значительного утяжеления клинических форм туберкулеза у детей и подростков. Наиболее распространенной формой среди детей старшего возраста и подростков — инфильтративный туберкулез легких.

Тенденция к увеличению частоты поствакцинальных БЦЖ-осложнений связана с иммунокомпроментированностью новорожденных и их матерей. Социальный портрет больного туберкулезом подростка позволяет оптимизировать медико-педагогическую тактику.

2. Одним из факторов риска инфицирования микобактериями туберкулеза является вторичная иммунная недостаточность. Цитокин «инициации иммунного ответа» является высокоинформативным диагностически надежным показателем, перспективным для определения степени дисфункции иммунной системы, особенно при инфицировании МБТ с гиперергией к туберкулину. Инфильтративный туберкулез легких у детей старшего возраста и подростков развивается на фоне синдрома нарушения противоин-фекционной защиты с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических герпесвирусных инфекций, хронической JIOP-патологии, а также глубоких поражений терминальных бронхиол, что является обоснованием необходимости иммунокорригирующей терапии.

3. Эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков в комплексной терапии повышается при использовании лимфотропного введения изониазида, ронколейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови, способствуя нормализации гематологических и иммунологических показателей, рентгенологической динамики и улучшению качества жизни.

4. Повышение иммунной защиты у инфицированных МБТ детей с гиперчувствительностью к туберкулину в условиях санатория возможно при включении в схему профилактического лечения туберкулинотерапии методом электрофореза. Для повышения эффективности иммунореабилита-ционных мероприятий у дошкольников, инфицированных МБТ, необходимо купирование инфекционного синдрома с применением виферона, адап-тогена, поливитаминов в комплексе с санацией хронических очагов инфекции и медико-педагогическими методиками для нормализации нервно-психического статуса.

Личный вклад автора.

Анализ первичной медицинской документации и материалов официальной статистики. Клиническое обследование детей и подростков с анализом параклинических данных. Разработка новых методов лечения в комплексной этиопатогенетической терапии, их внедрение. Проведение ультрафиолетового облучения крови, лимфотропного введения изониазида и ронколейкина. Назначение и контроль эффективности иммунореабилита-ционных мероприятий в специализированном санатории и ДОУ. Анкетирование. Статистическая обработка материалов.

Внедрение результатов исследования.

Оптимизированные методики диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков внедрены в практическую работу краевого противотуберкулезного клинического диспансера «Фтизиопульмоно-логия», ГУЗ краевого детского санатория для больных туберкулезом «Ирень» (Пермский край, Кунгурский р-н), ГУЗ краевого детского санатория для больных туберкулезом № 7 «Росинка» (г.Соликамск).

Некоторые положения настоящего исследования защищены авторскими свидетельствами на изобретение: № 2 143 223 «Способ дифференциальной диагностики туберкулеза легких» (в соавт.) от 27.12.1999 года- № 2 254 872 «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких» (в соавт.) от 28.01.2004 года, № 2 319 961 «Способ прогнозирования течения туберкулеза легких» от 11.10.06 (в соавт.) — интеллектуальными продуктами, зарегистрированными ФГУП «ВНИЦ" — «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких детей и подростков» № 73 200 400 042 от 12.02.2004 г. и «Способ оптимизации консервативной иммунокорригирующей терапии с применением ронколейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови при туберкулезе у детей и подростков» № 73 200 700 095 от 20.11.2007 г.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедр фтизиопульмонологии и педиатрии ФПК и ППС Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, кафедр фтизиатрии Уральской и Ижевской государственных медицинских академий.

Изданы, методические рекомендации «Туберкулезная интоксикация у детей и подростков», 2000; учебное пособие «Аденопатии средостения в дифференциально-диагностическом аспекте» с грифом УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, 2004.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Международной российско-американской научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства» (Тула, 2004) — II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004) — научно-практической конференции Уральского НИИ Фтизиопульмонологии «Актуальные вопросы мониторинга эпи-дситуации и деятельности противотуберкулезной службы» (Екатеринбург,.

2004) — «Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование: Медико-социальные и экономические проблемы» (Рим,.

2005) — межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулезом» (Пермь, 2005) — научно-практической конференции «Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза» (Саратов, 2005) — выступление на 12 международной выставке «Медицина и образование» (Пермь, 2006) — на XIV Российском национальном научном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007) — VI и VII Российском конгрессе детских инфекционистов (Москва, 2007, 2008) — на IX международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008) — научно-практических конференциях фтизиатров г. Перми и Пермского края в 2003;2009 гг. Апробация работы проведена на межкафедральном заседании сотрудников кафедры фтизиопульмонологии, кафедры пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии, кафедры детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, кафедры детских инфекционных болезней, кафедры педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и научно — координационного совета по педиатрии ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росзд-рава (Протокол № 13 от 22.04.2009).

Объем и структура работы: Диссертационное исследование изложено на 282 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов и 3-х глав собственных исследований: клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей и подростков Пермского края, иммунологическая характеристика туберкулеза у детей и подростков, оптимизация диагностических, противотуберкулезных лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий, заключения, выводов, списка литературы, состоящего из 336 источников литературы, в том числе 281 отечественных и 55 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 55 рисунками, 69 таблицами и 9 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ.

1. Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае характеризуется как напряженная, с большой частотой тяжелых осложненных клинических форм у детей и подростков, с генерализацией, с преобладанием среди детей старшего возраста и подростков впервые выявленной инфильтративной формы в фазе распада (60%), с бактериовыде-лением (59,3%), наличием лекарственной устойчивости МБТ (53,5%). Риск инфицирования МБТ за последние пять лет вырос среди детей в возрасте 7 лет на 2,9%, среди 14-летних — на 2,7%. Проведенное исследование позволило выявить черты портрета современного больного подростка-школьника: неполная малообеспеченная семья, нерегулярное питание, малая жилплощадь, повышенная тревожность, вредные привычки (курение).

2. Клинической особенностью современного течения туберкулеза у детей старшего возраста и подростков является малоили бессимптомное начало (75,9%), при госпитализации в стационар с преобладанием респираторных жалоб над интоксикационными (р=0,014), без физикальных изменений в легких, субфебрилитет (25,5%), ночная потливость (22,8%). Заболевание возникает в 68,3% на фоне контакта, в основном семейного (80,1%), из них в 48,5% на фоне неадекватных профилактических мероприятий.

3. Инфильтративный туберкулез легких у детей и подростков развивается на фоне синдрома нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ) с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических гер-песвирусных инфекций: в 62,1% случаев на фоне хронической рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, при серопози-тивности у 92,3%- с высоким антителогенезом у 80,8%- серопозитивность к ЦМВИ составляет 92,3%, а анти-ЦМВ-антитела класса G в высоком титре — 88,5% при латентном течении инфекционного процесса (р<0,05). Сочетание с хронической JIOP-патологией (40,7%) и глубоким поражением терминальных бронхиол (13,0%) свидетельствует о выраженных клинических проявлениях нарушения противоинфекционной защиты и прогнозирует возможность неблагоприятного исхода туберкулеза, подтверждая необходимость проведения иммунокорригирующей терапии.

4. При инфицировании микобактериями туберкулеза в три раза чаще встречаются девиантные показатели иммунограмм, свидетельствующие о вторичной иммунной недостаточности в виде значительной активации лимфоцитов и их субпопуляций. Среди больных инфильтративным туберкулезом детей и подростков вторичная иммунная недостаточность определяется у подавляющего большинства (83,4%) и характеризуется существенным снижением показателей клеточного звена иммунитета (74,5%) и напряженностью гуморального (76,6%), что играет немаловажную роль в утяжелении специфического процесса и обосновывает необходимость в целях оптимизации лечебных мероприятий иммунокорригирующей терапии.

5. Изучение концентрации ИЛ-1|3 позволяет утверждать, что цитокин «инициации иммунного ответа» является высокоинформативным, диагностически надежным показателем, перспективным для определения степени дисфункции иммунной защиты и для установления инфицирования МБТ.

6. С 2002 года зарегистрировано повышение показателя частоты поствакцинальных БЦЖ-осложнений (с 28,7 до 58,6 на 100 тыс. вакцинированных). Одна из причин — врожденная вторичная иммунная недостаточность, индуцированная внутриутробными инфекциями. Активная иммунизация детей из групп риска по осложнениям предпочтительна препаратом БЦЖ-М.

7. Регионарная модифицированная лимфотропная терапия изониазидом в сравнении с внутримышечным введением позволяет уже к концу 4-го месяца в 2 раза чаще закрыть полости деструкции (62,5% против 26,1%) (р=0,05) и прекратить бактериовыделение у 86,7% против 45,0% (р=0,03).

8. Включение в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков иммуномодулятора ронколейкина уже к концу 4-го месяца способствует более частому прекращению бакте-риовыделения (88,2% против 45,0% - в ГС), в том числе с ЛУ МБТ (р<0,05), и уменьшению количества пациентов со средней и тяжелой степенями иммунной недостаточности (до 23,3% и 59,5% в ГС), а также развитию незначительных остаточных туберкулезных изменений (48,2% и 24,3% в ГС). При лимфотропном введении не отмечается побочных реакций, сокращается время проведения манипуляции, что положительно сказывается на отношении подростков к лечению.

9. Ультрафиолетовое облучение аутокрови больных туберкулёзом оказывает позитивное влияние на фагоцитарное звено, что выражается в 2 раза более частом прекращении бактериовыделения, способствует дезин-токсикационному эффекту, лучшей переносимости противотуберкулезных препаратов и положительной рентгенологической динамике.

10. Туберкулинотерапия методом электрофореза в комплексном лечении в условиях санатория у детей и подростков позволяет достоверно снизить специфическую гиперергию, усилить клеточный иммунный ответ и значительно улучшить состояние здоровья. Методика отличается хорошей переносимостью.

И. Предложенный комплекс иммунореабилитационных мероприятий у дошкольников, инфицированных МБТ, с применением виферона, адапто-гена, поливитаминов, в комплексе с санацией хронических очагов инфекции и медико-педагогическими методиками для нормализации нервно-психического статуса способствует снижению туберкулиновой чувствительности и исключению их из группы риска по развитию заболевания туберкулезом.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ.

1. Для оптимизации диагностики вторичной иммунной недостаточности (ВИН) у инфицированных МБТ и больных туберкулезом детей и подростков необходимо выявление клинических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной защиты: хронической патологии JTOP-органов, рецидивирующих инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путейхронического лимфаденитарецидивирующей инфекции, вызванной вирусом простого герпесаповторных пневмоний. Особенно важен опрос родителей и детей в отношении инфекции простого герпеса, имеющей отчетливые клинические проявления.

2. С целью диагностики характера иммунных расстройств у инфицированных МБТ и больных туберкулезом детей и подростков в протокол обследования необходимо включать иммунологическое исследование с определением концентрации цитокинов (ИНФ-у и ИЛ-4), позволяющее уточнить функциональные особенности клеточного иммунитета.

3. Для оптимизации дифференциальной диагностики инфицирования МБТ комплекс лабораторных методов целесообразно дополнить определением ИЛ-1(3, показатель концентрации которого 1158,3 пг/мл и более является диагностическим.

4. Для повышения иммунной защиты дошкольников, инфицированных МБТ, и профилактики туберкулеза необходимо проводить иммунореабилитационные мероприятия, направленные на купирование инфекционного синдрома: 10-дневный курс виферона по 150 тыс. ЕД (1 свеча) 2 раза в день, в сочетании с всесезонным иммуномодулятором-адаптогеном — экстрактом элеутерококка по 1 капле на год жизни 1 раз в день утром в течение 1 месяца и дуовитом по 1 драже 1 раз в день после еды в течение одного месяцалицевой точечный массаж, санацию хронических очагов инфекции, с применением медико-педагогических методик: гибкий режим дня с учетом особенностей биоритма, методы правильной организации сна (своевременное проветривание спального помещения, использование фоновой музыки, проведение «просыпательной» гимнастики), рационального питания, а также индивидуального адекватного двигательного режима, физического воспитания и закаливания.

5. У детей с гиперергической реакцией на туберкулин и наличием факторов высокой степени риска по заболеванию туберкулезом для иммунореабилитации в условиях специализированного санатория и снижения высокой чувствительности к туберкулину необходимо применять электрофорез туберкулина.

6. Показаниями для лимфотропного введения изониазида является деструкция легочной ткани, бактериовыделение с лекарственной устойчивостью МБТ.

7. Показаниями для лимфотропного введения иммуномодулятора ронколейкин в комплексную терапию туберкулеза детей и подростков в условиях специализированного стационара являются: наличие деструкции и бактериовыделения, в том числе с лекарственной устойчивостью МБТснижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов в периферической крови, дисбаланс нейтрофильно-макрофагального звена иммунитета.

8. Включение в комплексную терапию туберкулеза детей и подростков ультрафиолетового облучения аутокрови в условиях специализированного стационара показано при бактериовыделении, интоксикации и плохой переносимости противотуберкулезных препаратов.

9. Для выявления факторов риска осложнений вакцинации БЦЖ у новорожденных с нарушением противоинфекционной защиты необходимо обращать внимание на следующие моменты: рождение от матерей с выраженным инфекционным анамнезом (предшествующие выкидыши, хронические урогенитальные инфекции, ОРИ и рецидивы ВПГИ во время беременности, маркеры TORCH-комплекса) — с угрозой прерывания беременности, фетоплацентарной недостаточностью, длительным безводным периодом, зелеными околоплодными водами, патологией плацентыаномалией массы при рождении, TORCH-синдром. Детям с СНПЗ следует применять индивидуальные схемы вакцинации, предпочтительно БЦЖ-М.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В настоящее время туберкулез является одной из наиболее актуальных социально-экономических и медико-биологических проблем, стоящих перед мировым сообществом.

В условиях общей напряженной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Пермском крае наметилась тенденция к увеличению в популяции числа детей с иммунопатологическими синдромами: нарушением противоинфекционной защиты, аллергическим, аутоиммунным, иммунопролифера-тивным. Поэтому изучение особенностей клинического течения туберкулеза у детей и подростков в современных условиях не вызывает сомнения, а выявление клинических синдромов в начальном периоде с целью прогнозирования осложнений и адекватной терапии приобретает особое значение.

Остается неизученной распространенность и характер клинико-лабораторных проявлений оппортунистических инфекций среди детей и подростков, инфицированных МБТ и больных туберкулезом.

Для решения этих задач в 2000;2008 гг. предпринято проспективное исследование, выполненное в административно-промышленном центре Западного Урала г. Перми и Пермском крае. В работе представлены материалы клинико-лабораторного обследования 995 детей и подростков Пермского края в возрасте от 1 месяца до 17 лет.

Анализ общей эпидемической ситуации по туберкулезу в Пермском крае за последние 10 лет, показал, что она по прежнему характеризуется как напряженная, не имеющая в настоящее время тенденции к улучшению. Динамика прироста показателя заболеваемости подростков с 1999 к 2008 году (на 32,6%) свидетельствовала о недостаточности лечебно-профилактических мероприятий в условиях большого резервуара туберкулезной инфекции. Закономерным в этих условиях, явилось увеличение первичного инфицирования детей Пермского края с 1287,6 на 100 тыс. до 1310,7 в 2007; инфициро-ванность МБТ в 2002 г. в возрасте 7 лет составляла — 52,0%, в 14 лет — 58,3%, увеличившись к 2007 году до 54,9% и 61,0% соответственно. Наибольшая заболеваемость туберкулезом зарегистрирована среди детей (51,5%) в возрасте 4−7 лет, их доля увеличилась в 2,7 раза с 1998 года (18,7%) к 2008 году (51,5%) (р<0,05), а также в возрасте до 3 лет, доля которых в общем числе в 1998 году составляла 21,8%, достигнув к 2008 году 28,6% и это наиболее высокий показатель за последние 10 лет. Это свидетельствует о риске развития туберкулеза в этой возрастной группе.

Клинические формы впервые выявленного заболевания стали тяжелее с появлением в последние пять лет случаев генерализованного туберкулеза и летального исхода. Наиболее распространенной формой является инфильтра-тивный туберкулез (62,5%).

Зарегистрирована тенденция ежегодного ухудшения эпидемической ситуации за счёт увеличения не только числа подростков, положительно реагирующих на туберкулин, но и с впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом легких, осложнённым распадом и бактериовыделением, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью МБТ (20,8%).

Наиболее часто распространенные деструктивные формы туберкулеза легких выявлялись при обращении за медицинской помощью (60,0%), чем при профосмотре (17,6%) (р<0,05). При этом до 10,0% подростков в 2008 году уклонились от осмотра.

В связи с преобладающей в структуре туберкулеза органов дыханияинфильтративной формы, изучены ее клинические особенности у 145 детей старшего возраста и подростков, находившихся на лечении в КГЖД «Фти-зиопульмонология». Анализ результатов обследования показал одинаковое количество заболевших обоего пола. У большинства (68,3%) из них имелся семейный контакт (80,1%) (р<0,05). У половины контактных (48,5%) развитию туберкулеза способствовала неэффективность профилактических мероприятий. Инфильтративная форма туберкулеза впервые была выявлена у большинства (96,6%) больных, при профилактическом осмотре в половине случаев (55,2%), при обращении к педиатру — у каждого четвертого (23,4%).

Начальный период заболевания среди больных инфильтративным туберкулезом легких — бессимптомен или постепенен (75,9%). Жалобы респираторного характера преобладали над интоксикационными с отсутствием фи-зикальной картины при перкуссии (83,4%) и аускультации (67,6%), напоминая острые респираторные инфекции, что вызывает диагностические трудности. Опорными симптомами туберкулезной инфекции, по-прежнему, являются неспецифические проявления: субфебрильная (25,5%) и фебрильная (8,3%) температура, слабость, вялость, ночные поты (22,8%) (патогномонич-ный симптом). Характерные гематологические изменения: лейкоцитоз (19,3%), нейтрофилез (35,2%), моноцитоз у (57,9%), лимфопения (32,4%) и увеличение СОЭ (44,8%). Изменения в сыворотке крови у большинства больных: диспротеинемия (90,3%), положительный С-реактивный протеин (28,3%). У половины пациентов инфильтративный туберкулез легких носил ограниченный характер, поражая до 2 сегментов, с распадом легочной ткани (60,0%) малого и среднего размера единичными полостями у 48,9%, с бакте-риовыделением у 59,3% и лекарственной устойчивостью МБТ к химиопрепа-ратам у 33,7% больных. Первичная множественная ЛУ МБТ и полирезистентность встречались в 3,3−7 раз достоверно чаще (/9=0,042−0,001), чем монорезистентность .

Сопутствующие заболевания у больных инфильтративным туберкулезом легких были зарегистрированы у 62,1%. На I ранговом месте у больных инфильтративным туберкулезом легких оказалась хроническая ВПГ-инфекция, данные о которой были выявлены при прицельном сборе анамнеза у 62,1±4,0(%), что отличалось от регионального показателя по Пермскому краю 45,6±2,3(%) (р<0,05) [132]. При этом серопозитивность ВПГ и ЦМВ составила 92,3±5,3(%), против показателей неинфицированных подростков 70,3±5,7(%) и 66,5±5,9(%), соответственно. Особенно значимо, что напряженность антителогенеза против этих оппортунистических герпесвирусных инфекций при инфильтративном туберкулезе легких оказалась значительно выше, чем у здоровых: высокие титры IgG к ВПГ (>1:600) были выявлены в.

80,8%±7,8(%) случаев против 35,7±2,2(%) О<0,05) — к ЦМВ — 88,5±6,4(%) против 15,9±1,7(%) случаев (р<0,05), соответственно. Максимальные же титры IgG к ВПГ зарегистрированы среди больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада (3208,4±221,3).

II место разделили: хроническая патология JIOP-органов (40,7%), рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей (35,2%), повторные пневмонии и бронхиты (30,3%), глубокие поражения терминальных бронхиол (13,0%), а также заболевания желудочно-кишечного тракта (25,5%). Сочетание 2-х и более заболеваний имелось почти у каждого второго ребенка (42,8%).

Выявленное сочетание туберкулеза и ВПГ-инфекции с хронической патологией ЛОР-органов, а также с глубокими поражениями терминальных бронхиол, свидетельствуют о высокой распространенности выраженных клинических проявлений ВИН в виде синдрома нарушения противоинфекционной защиты, что прогнозирует возможность неблагоприятного исхода туберкулеза. При этом показатели периферической крови соответствовали нормативным только у 2,1% больных.

Проведенное исследование показало, что, по-прежнему, профилактиче7 ский осмотр действенен (первичная выявляемость туберкулеза 55,2%). Выявление педиатром четверти больных инфильтративным туберкулезом легких (23,4±3,5%) подтверждает необходимость «стратегии риска» участковой службы.

Проведенное анкетирование в условиях противотуберкулёзного диспансера и санатория, позволило создать современный портрет больного туберкулезом подростка: он учится, хочет продолжать учебу, из неполной малообеспеченной семьи (44,4%), питается нерегулярно (20,0%), проживает на малой жилплощади (63,2%), тревожен, имеет девиантное поведение, вредные привычки — курит (55,1%) — а болезнь воспринимает как обычную, при этом доверяя врачу. Результаты опроса убеждают в необходимости усиления медико-педагогической работы по формированию здорового образа жизни, с повышением роли и ответственности родителей. Немаловажным является усиление качества мероприятий, направленных на профилактику вредных привычек, необходимость в проведении работы по гигиеническому воспитанию, с привлечением средств массовой информации. Полная реабилитация больных возможна лишь только с привлечением профессиональных психологов.

Иммунологический профиль младших школьников с клиническими проявлениями СНПЗ неинфицированных МБТ представлял собой: лейкопению (100,0%), абсолютную эозинопению (91,1%), нейтропению (82,2%) — мо-ноцитопению (48,7%) — лимфоцитопению -(77,8%) — снижение процента фагоцитоза (48,9%) — повышение IgA (60%) — снижение IgG (86,6%) — увеличение IgE (62,0%).

Инфицирование МБТ младших школьников с СНПЗ, вызывало Т-лимфоцитопению у каждого второго. При этом отклонение параметров Е-РОК активных лимфоцитов от нормы встречалось достоверно в 2,6 раза чаще, чем у неинфицированных МБТ (50,0% против 19,5%) (р<0,05). Фагоцитарный индекс чаще определялся сниженным у ИМБТ (р=0,02).

Снижение трех и более параметров иммунограмм одновременно отмечалось достоверно чаще у ИМБТ с СНПЗ (50,0%), чем у неинфицированных с СНПЗ (р=0,01).

Изучение корреляционной связи у детей ИМБТ с высоким антителоге-незом к ВПГ определило сильное влияние CD8+ на концентрацию ИЛ-1/3 (г=-0,96- р=0,043). Углубленное исследование состояния клеточного звена иммунитета (фенотипирование лимфоцитов) у лиц с клиническими проявлениями СНПЗ, инфицированных МБТ, подтвердило, что они имеют более выраженную супрессию иммунной защиты, чем неинфицированные МБТ.

При сочетании инфицирования МБТ и серопозитивности к ВПГ установлено достоверное снижение Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4+) и В-лимфоцитов (CD20). Среди ИМБТ детей при серопозитивности к ВПГ инфекции доля сниженных показателей CD4+ и CD8+ достоверно больше, чем у серонегативных (р<0,05).

У иммунокомпрометированных детей ИМБТ с нормергией к туберкулину концентрация ИНФ-7 оказалась в 8 раз выше показателя здоровых (р= 0,01). Это свидетельствовало о напряженности функции клеточного иммунитета — активации Thl лимфоцитов, а изучение корреляционных связей между показателями ИФН-7 и ИЛ-4 в группе ИМБТ определило прямую отрицательную связь средней силы (г= -0,34, р=0,015). Таким образом, у инфицированных МБТ был выявлен цитокиновый дисбаланс.

Доказанная иммунокомпрометированность младших школьников, инфицированных МБТ с нормергической туберкулиновой чувствительностью, явилась обоснованием необходимости проведения иммунокорригирующей терапии.

При изучении содержания цитокина «инициации иммунного ответа» -ИЛ-1(3 в сыворотке крови младших школьников получены доказательства его высокой информативности для определения инфицирования микобактериями туберкулеза. Диагностический уровень ИЛ-1Р составляет 1158±313,3 пг/мл. Между содержанием ИЛ-1(3 и степенью иммунной недостаточности выявлена прямая корреляционная связь средней силы (г=0,591- р<0,05). Инфицирование МБТ в сочетании с хронической ВПГ инфекцией способствует наибольшей «агрессии» ИЛ-1/3.

С повышением чувствительности к туберкулину до гиперергии увеличивалось количество пациентов с лимфопенией (66,7%), абсолютной Т-лимфоцитопенией (53,3%) — гипериммуноглобулинемией М (86,%) и G (13,3%) — снижением фагоцитарного индекса и резким повышением содержания ИЛ-1(3.

Это подтверждает необходимость иммунокорригирующей терапии при нарастании чувствительности к туберкулину с последующей иммунореаби-литацией.

Иммунологический профиль у детей старшего возраста и подростков, больных инфильтративным туберкулезом легких, представлял собой: моно-цитоз (57,9%) — нейтрофилез (35,2%) — абсолютную лимфопению (32,4%) — достоверное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов у подавляющего большинства больныхповышение О-клеток и Е-РОК активных клеток в половине случаев. Признаки патологических адаптивных реакций выявлялись у каждого третьего больного.

Сплошное обследование 407 детей в возрасте от 3 до 6 лет из детских дошкольных учреждений выявило распространенность совокупных клинических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной защиты: среди дошкольников, инфицированных МБТ, — 61,1±3,4 (%), НМБТ — 44,9±3,5(%) (р=0,002). Хроническая JIOP-патология среди ИМБТ установлена в 61,1±3,4% случаев против 39,8±3,5% у неинфицированных МБТ (р=0,001) — с хроническим подчелюстным лимфаденитом — у 48,8±3,4% против 33,2±3,2% (р=0,001) — рецидивирующие заболевания респираторного тракта у 53,1±3,4% против 25,0±3,1% (р"=0,001) — хроническая рецидивирующая ВПГ-инфекция у 36,1±3,4% против 14,8±2,6% (р=0,001) соответственно.

В результате мониторинга групп организованных дошкольников г. Перми, инфицированных МБТ, выявлена низкая работоспособность и повышенная утомляемость в периоде адаптации у каждого третьего ребенка. Медико-педагогические мероприятия: рациональный гибкий режим дня, организация полноценного сна и питания в ДОУ, оптимальная двигательная активность, гигиеническое воспитание семьи в отношении здорового образа жизни — способствовали здоровьесбережению инфицированных МБТ детей, маркером которого явилось снижение порога утомляемости на 15,0%.

В целях неспецифической иммунопрофилактики у детей из специализированного ДОУ для инфицированных МБТ в сентябреоктябре и марте-апреле применялся 10 дневный курс виферона по 150 тыс. ЕД (1 свеча) 2 раза в день в сочетании с всесезонным иммуномодулятором — адаптогеном экстрактом элеутерококка по 1 капле на год жизни 1 раз в день, утром и дуовитом по 1 драже 1 раз в день после еды в течение одного месяца. Одновременно проводился лицевой точечный массаж. В группе сравнения 24 детям им-мунореабилитационные мероприятия не проводились. Химиопрофилактика изониазидом была проведена 46,8% детям: 26 (33,8%) по поводу раннего периода туберкулезной инфекции (РППТИ), 10 (12,3%) — при нарастании чувствительности к туберкулину.

Оценка клинической эффективности иммунореабилитации проведенная через год на основании информации, предоставленной медицинскими работниками детских учреждений, показала, что после 2 указанных курсов лечения заболеваемость снизилась в 1,5 разачисло случаев острых заболеваний уменьшилось с 1,74 до 1 эпизодадоля детей с рецидивами ВПГ-инфекции снизилась с 35,1% до 11,7% (р=0,001) — с патологией JIOP-органов с 58,4% до 26% (/?=0,001) — число детей, не болевших ни разу, повысилось с 12,9% до 29,9% (р=0,018). В ГС частота эпизодов не изменилась.

С учетом высокой эффективности проведенной иммунореабилитации с применением доступных для семьи препаратов такие курсы проводились детям до перевода в школу. Обученные родители продолжали применять их на протяжении обучения и в младших классах. Катамнез составил от 2 (96,1%) до 5 (62,3%) лет. Развития туберкулеза у детей в ОГ, а также нарастания туберкулиновой чувствительности зарегистрировано не было. В ГС имела место гиперчувствительность к туберкулину в 8,3%. Проведенные иммунореа-билитационные мероприятия у дошкольников, инфицированных МБТ, позволяют достоверно повысить иммунную защиту, снизить чувствительность к туберкулину и исключить их из группы риска по заболеванию туберкулезом.

Иммунореабилитационные мероприятия детям из группы повышенного риска — с гиперергией к туберкулину в условиях санатория были проведены с применением электрофореза туберкулина с изучением отдаленных результатов. В отличие от подкожного введения, электрофорез туберкулина имеет ряд преимуществ — безболезненность, создание депо вещества в коже в активной ионизированной форме.

Все пациенты получали превентивное лечение двумя противотуберкулезными препаратами (изониазид и пиразинамид) с учетом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в течение 3 месяцев. У всех обследуемых до и после лечения определялась чувствительность к туберкулину, а также в отдаленном периоде через 1, 2 и 4 года.

При поступлении чувствительность к туберкулину по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л в группах не отличалась, составив в ОГ — 18,43±0,35 мм, в ГС -18,32±0,4 мм (р>0,05). Через один год после лечения в ОГ реакция на туберкулин достоверно снижалась (13,35±0,6 мм) против ГС (15,22±0,45 мм) (р<0,05), а через 2 года также (11,13±0,47 мм) и (14,0±0,65 мм) соответственно (р<0,003). Результаты туберкулинотерапии методом ЭФ в ОГ были оценены в катамнезе через 4 года у 25,0% пациентов, чувствительность имела стойкую нормергическую реакцию (12,4±0,63 мм), случаев заболевания туберкулезом среди них не зарегистрировано. Среди детей ГС сохранялась выраженная туберкулиновая чувствительность.

Проведена оценка влияния электрофореза туберкулина в условиях санатория у школьников 10−14 лет, инфицированных микобактериями туберкулеза с гиперергией к туберкулину (VI Б группа ДУ, приказ МЗ РФ № 109 от 21.03.2003 г.) на иммунную систему с определением отдельных цитокинов. Эффективность лечения оценивалась в динамике через 6 месяцев.

Сравнительный анализ оценки цитокинов показал, что ЭФТ не оказывал влияния на содержание концентрации ИЛ-4 (р>0,05), уровень ИФН-у достоверно повышался с 4,5±0,94 до 6,12±0,42 (р-0,049, парный Вилкоксо-на), в результате чего его содержание приблизилось к нормативным показателям у 63,6% пациентов ОГ, что не зарегистрировано в ГС.

При проведении химиотерапии и электрофореза туберкулина наблюдалось уменьшение уровня общего IgE (в ОГ — с 213,5±54,7 до 56,36±16,5 МЕ/мл (р<0,05), в ГС с 232,02±42,2 до 192,175±64,2 МЕ/мл (р>0,05)), что свидетельствовало о снижении аллергизации пациентов, получавших комбинированное лечение. Обратная корреляционная связь средней силы установлена между содержанием ИФН-у и IgE у пациентов, получавших электрофорез туберкулина (г=-0,49, р<0,05).

При изучении туберкулиновой чувствительности уже через полгода констатировано ее достоверное снижение в ОГ до 12,55±0,69 мм, в ГС -15,11±0,88 мм О<0,05).

Установлено, что применение ЭФТ способствовало снижению влияния туберкулезной инфекции на иммунный ответ в виде восстановления цитоки-нового баланса, что подтверждалось повышением содержания в крови ИФН-у (?>=0,049), снижением уровня IgE (р<0,05) и туберкулиновой чувствительности (р<0,05).

В рандомизированном исследовании в отношении детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких в комплексном лечении применялось модифицированное введение изониазида (объект 4, группа I). При лимфотропном введении изониазида лабораторная эффективность заключалась в нормализации абсолютного количества лимфоцитов определяемая у большинства (70,4%) (при поступлении у 44,4%) — абсолютного количества нейтрофилов у 85,2% (при поступлении у 25,9%) (р=0,01). В иммунологическом статусе, как и предполагалось, достоверных изменений не получено: в процессе лечения количество Т-лимфоцитов достоверно не отличалось, при нормализации этого показателя у 62,9%, в ГС — 59,5%.

Регионарная лимфотропная терапия изониазидом в сравнении с внутримышечным введением позволила уже к концу 4-го месяца увеличить долю пациентов с закрытием полостей деструкции в 2 раза (р=0,051), а также достоверно чаще прекратить бактериовыделение (р=0,03). При выписке из стационара бактериовыделение сохранялось у одного (6,7%) больного из I группы в связи с самовольным уходом из стационара, прерыванием лечения и возобновлением контакта с больным выделяющим, ЛУ МБТ.

Больные (74,1%), которым в комплексной терапии назначалось лимфо-тропное введение изониазида (группа I), были переведены в III группу ДУ через 17,6±1,36 месяца. Клиническое излечение с незначительными остаточными туберкулезными изменениями зарегистрировано у 51,9% пациентов ОГ (14/27) достоверно чаще, чем в ГС — 24,3% (р=0,037, z).

В исследовании «опыт-контроль» в отношении детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких применялся ронко-лейкин (объект 4 — ОГ): IIA — 30 пациентов, при лечении которых помимо традиционной терапии использовали модифицированный метод лимфотропного введения ронколейкина, и ИБ — 26 пациентов, получавших его внутривенно.

Уже через 2 месяца от начала лечения было получено достоверное подтверждение клинической эффективности ронколейкина: симптомы интоксикации полностью исчезли у 2/3 (66,7%) пациентов с лимфотропным применением ронколейкина против 35,1% в ГС (р<0,05), что, по-видимому, связано с улучшением транспортной и дренажной функции лимфатической системы, обеспечивающей быструю детоксикацию (уже через два месяца) — получено достоверно частое прекращение бактериовыделения к 4-му месяцу лечения у 88,9% человек из IIA группы, у 87,5% - из ПБ против 45,0% в ГС О<0,05) — среди больных с лекарственной устойчивостью МБТ к химиопрепаратам применение ронколейкина сопровождалось более быстрым прекращением бактериовыделения (1,94±0,44 месяца), чем в ГС (4,33±0,84 месяца) (р<0,05) — уменьшилась в 2,8 раза частота рецидивов хронической ВПГ-инфекции при отсутствии эпизодов в первые 3 месяца после терапии, что косвенно свидетельствовало о восстановлении иммунной защиты и было подтверждено иммунологическими методами диагностики.

Лабораторная эффективность непосредственных результатов с применением ронколейкина через 2 месяца проявлялась в следующем: в IIА группе СОЭ нормализовалась у 86,6% против 48,6% в ГС (р<0,05). Во ПБ группе и ГС различий не получено.

Иммунологическая эффективность при лимфотропном введении ронколейкина характеризовалась: достоверным повышением абсолютного количества Т-лимфоцитов (с 1206,3±159,2 до 1587,8±134,5) с нормализацией у 63,3% пациентов (р<0,05) — у 73,1% больных при внутривенном введении количество Т-лимфоцитов увеличилось с 1147,2±115,3 до 1592,2±113,7 (р<0,05), в ГС их число сохранялось пониженнымповышением индекса стимуляции НСТ-теста во IIA — с 1,81 ±0,17 до 2,28+0,15 (р<0,05), во ПБ группес 1,78+0,17 до 2,2+0,21 и в ГС — с 1,80+0,38 до 1,87+0,18 без тенденциидостоверно снижалась концентрация IgG — во 2А с 13,5+0,9 до 11,12+0,34 г/л, во ПБ с 13,47+0,73 до 11,46+0,4 г/л (р<0,05), в ГС она оставалась повышенной (с 13,15+0,78 до 12,29+0,62 г/л) — кроме того, уменьшалась концентрация IgE в 2А группе с 208,85+48,69 до 107,97+27,7г/л с нормализацией у 43,5%, во ПБ с 203,33+37,17 до 102,65+32,43 г/л у 33,3%, в ГС снижения не произошло (с 201,33+35,46 до 191,18+52,42 г/л), его уровень оставался повышенным у большинства 64,7%.

Интерлейкиновый профиль у детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких характеризовался снижением цито-кина «поддержки клеточного иммунитета» ИФН-7 У 55,9%, повышением у 13,6% (р<0,05) — цитокин «гуморального иммунного ответа» ИЛ-4 — достоверным снижением у 49,2%, что свидетельствовало об иммунном дисбалансе.

Через 2 месяца лечения у пациентов с применением ронколейкина отсутствовали девиантные показатели ИФН-7 (при неизмененном среднем количестве от 10,57+1,9 до 10,85+1,9 пг/мл) с нормализацией ИЛ-4 (с 2,45±0,21 до 2,76+0,25 пг/мл), что свидетельствовало о восстановлении иммунного баланса. В ГС определялось достоверное снижение цитокина ИФН-7 (с 10,57±1,90 до 6,65+1,2 пг/мл, р<0,05) при сохраняющемся уровне ИЛ-4, который был достоверно ниже показателей здоровых лиц (1,91+0,21 пг/мл, р<0,05), что свидетельствовало о нарастании иммунной недостаточности у большей половины пациентов (59,5%).

Оптимизированное лечение привело к уменьшению количества пациентов со II и III степенями иммунной недостаточности в 2,4 раза (с 69,7 до 28,6%) (р<0,05). В ГС не отмечено уменьшения числа больных с ВИН (45,959,5%).

Отдаленные результаты лечения инфильтративного туберкулеза легких у подростков выявлялись после окончания основного курса с помощью разработанной «Анкеты изучения отдаленных результатов» в сроки наблюдения от 2 до 5 лет. Количество переведенных в ШБ группу ДУ при лечении ронко-лейкином было достоверно больше, чем в ГС: IIA — 93,3%, НБ — 73,1%- в ГС — 59,5% (р<0,05). Незначительные остаточные туберкулезные изменения зарегистрированы у достоверно большего числа больных (48,2%) основной группы (с применением ронколейкина) по сравнению с ГС — 24,3% (р<0,05). Умеренно выраженные и выраженные остаточные изменения наблюдались с одинаковой частотой (р>0,05).

Отсутствие эффекта в группе сравнения имело место у 6 (16,2%) больных, а в основной группе только у одного (3,8%) по причине недисциплинированности при приеме препаратов (р<0,05, z).

Прогрессирование специфического процесса на фоне оптимизированного лечения было зарегистрировано только у одного (3,8%) больного с внутривенным введением ронколейкина на фоне двустороннего распространенного процесса, протекающего на фоне множественной лекарственной устойчивости, в группе сравнения — у 5 (13,5%).

Длительность стационарного этапа в группе с лимфотропным введением ронколейкина составила 184,32±17,26 дня, что на 14,6 дня меньше продолжительности в ГС и на 4,7 дня — при внутривенном введении ронколейкина.

Средняя продолжительность основного курса до перевода в П1Б ГДУ среди пациентов, получавших ронколейкин лимфотропным методом, также была короче на 3,5 месяца, составив 13,69±1,84 месяца (р=0,035), чем среди больных в группах с внутривенным введением (14,75±3,37 месяца) и с традиционным лечением (на 4,59 месяца — 18,28±1,21).

Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии ронколейкина на течение специфического воспалительного процесса, способствующем более быстрой инволюции патологических изменений, что ведет к сокращению сроков пребывания в стационаре, уменьшению дозы препарата в 2 раза, что при сокращении временных затрат труда медицинского персонала сопровождается существенной экономической эффективностью.

С целью изучения клинической эффективности УФОАК группы формировались методом случайного отбора. УФОАК в комплексной терапии было проведено 25 больным (объект 4, группа III). Сопутствующие заболевания были зарегистрированы у 60,0% ОГ и у 51,4% ГС.

Уже через 2 месяца от начала лечения было получено достоверное подтверждение клинической эффективности УФОАК: симптомы интоксикации полностью исчезли у 80,0% пациентов ОГ против 35,1% ГС (р<0,01). У всех пациентов с обострением сопутствующих заболеваний (язвенной болезни желудка и ДНК, гастрита, хр. пиелонефрита) регистрировалось также заметное уменьшение клинических проявлений.

Через 3 месяца лечения прекращение бактериовыделения, в том числе и в случаях с ЛУ МБТ, в ОГ произошло у 70,6±11,0% пациентов. В это же время в ГС этот показатель оказался достоверно в 2,0 раза ниже — 35,0±10,2% (7/20) (р<0,05). По-видимому, это связано как с прямым бактерицидным воздействием ультрафиолетовых лучей, так и с активизацией энергообмена в тканях и трофики, что косвенно может оказывать влияние на антимикробную резистентность организма [13, 35]. Повышение бактерицидной активности крови может объясняться инактивацией биосинтетического аппарата и фотоэлектрическим воздействием на клетку, обнаруживаемым уже через 12—24 часа после облучения [306]. Раннее прекращение бактериовыделения у пациентов уменьшало эпидемическую опасность, улучшало социальную адаптацию, а также способствовало раннему переводу на стационаросберегающие технологии — «дневной стационар», санаторное лечение.

Достоверная лабораторная эффективность непосредственных результатов с применением УФОАК через 2 месяца заключалась в снижении СОЭ с 21,0±4,4 до 9,64±1,6 мм/ч (р=0,02) только в основной группе. В ГС достоверного снижения СОЭ не получено (р>0,05). ЛИИ в пределах нормальных величин определялся в 76,0% случаев (0,6±0,1) в ОГ, в 32,4% - в ГС (0,35±1,5) 0=0,02).

После курса УФОАК трое из четырех больных с непереносимостью всех противотуберкулезных препаратов смогли продолжить стандартную специфическую терапию, в то время как у всех шестерых пациентов из ГС пришлось отказаться от ее применения.

Как предполагалось, УФОАК значительного влияния на динамику лимфоцитов и их субпопуляции не оказывает. Однако если при инфильтратив-ном туберкулезе в фазе распада после традиционной схемы лечения показатель Т-активных лимфоцитов у 83,3% находился на нижней границе нормы, то после УФОАК их абсолютное число у 45,5% стало повышенным, что свидетельствовало об активации клеточного иммунитета.

После проведения УФОАК зарегистрировано достоверное снижение IgE (с 191,2±32,1 до 89,37±21,40 МЕ/мл,/?<0,05), что не отмечалось в ГС.

Эффективность УФОАК доказана отсутствием влияния на ИЛ-4 (с 2,25±0,39 до 2,76±0,43 пг/мл, р>0,05) и достоверным повышением ИНФ-у (с 5,84±1,06 до 15,9±3,89 пг/мл, р<0,05), свидетельствовавшими об активации клеточных факторов (Thl-лимфоцитов) иммунитета.

Более заметное влияние УФОАК проявилось в отношении фагоцитарного звена иммунной защиты в достоверном снижении показателя незавершенного фагоцитоза ФЧ с 1,47±0,14 до 1,04±0,16 (р<0,05). После комбинированной терапии НСТ-тест нормализовался у 56,0±9,9% пациентов, по сравнению с 10,8±5,8% в ГС (р<0,05). Улучшение функциональной активности ней-трофилов оценивали по изменению индекса стимуляции нейтрофилов, который в ОГ повысился с 1,6±0,19 до 2,3±0,28 (р<0,05), а в ГС остался на прежнем уровне (от 1,80±0,38 до 1,87±-0,18,р>0,05).

Безопасность УФОАК подтверждена хорошей переносимостью всеми больными, отсутствием реакций и осложнений, зарегистрированными в первичной медицинской документации.

Были определены показания к назначению УФОАК в комплексе с этио-тропной терапией: плохая переносимость химиотерапии, обострение сопутствующих заболеваний и наличие вторичной иммунной недостаточности.

Наиболее доказанным методом специфической профилактики туберкулеза является активная иммунизация. Также доказано, что иммунная система здорового ребенка готова к вакцинации уже с момента рождения, а готовность к контакту с возбудителем туберкулеза зависит от своевременности проведения и эффективности. Недостатком вакцинации БЦЖ является развитие побочных реакций и осложнений, нередко превышающих частоту заболеваемости туберкулезом среди детского населения. Заболеваемость туберкулезом детей в 2008 году в Пермском крае составила 8,2 на 100 ООО детского населения, частота осложнений иммунизации БЦЖ-вакциной — 56,6 на 100 000 вакцинированных.

На материале Пермского края за период с 1995 по 2008 гг. изучена частота поствакцинальных осложнений, их структура, и особенности развития на фоне изменения календаря прививок, сузившего число противопоказаний (приказ № 324 МЗ РФ 1995 г.). В это время зарегистрировано повышение частоты осложнений (с 4,65 на 100 000 в 1995 году до 16,4 на 100 000 — 1996) в 3,5 раза (/?<0,05).

В структуре осложнений превалировали регионарные лимфадениты (57,4%), холодный абсцесс (14,8%) и оститы (7,7%). Регионарные лимфадениты регистрировались через 1−3 месяца после вакцинации (156 случаев) — после ревакцинации — 7. Холодный абсцесс имел место у 37 детей через 1−2 месяца после вакцинациипосле ревакцинации — 5 наблюдений. Оститы различной локализации наблюдались через 12−32 месяцев только после вакцинации у 22 новорожденных. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев осложнения наблюдались после вакцинации, проведенном в акушерском стационаре.

С изменением тактики активной иммунизации с 2002 года в РФ (приказа № 229 МЗ РФ), вакцинация БЦЖ является уже вторым профилактическим мероприятием после вакцинации против гепатита В. В это время также зарегистрировано повышение частоты осложнений до 56,6 на 100 ООО вакцинированных за 2008 год.

Изучение осложнений в сравнительном плане проведено за два периода: I — за 2000 — 2002 гг. (частота осложнений 32,7 на 100 000) — II — за 20 032 005 гг. (104,3 на 100 000), когда стала вводится противогепатитная вакцина. Результаты клинического анализа показали увеличение частоты БЦЖ-осложнений.

Если в I периоде осложнения II и III категории не регистрировались, то во II периоде распространенность БЦЖ-оститов после вакцинации составила 5,7 случаев на 100 000, с колебаниями от 3,9 до 28,2 на 100 000. Один случай генерализованной БЦЖ-инфекции, ассоциированной с рецидивирующей ВПГ-инфекцией внутриутробного происхождения на фоне вторичной иммунной недостаточности, имел летальный исход.

Несмотря на высокое качество отечественной вакцины БЦЖ, в условиях вторичной иммунной недостаточности вакцинальный штамм БЦЖ может становиться «парадоксальным возбудителем», как и оппортунистическая инфекция вплоть до развития генерализованной формы (сепсис Ландузи).

Анализ частоты осложнений в зависимости от бактериальной нагрузки на организм ребенка позволил установить, что после иммунизации вакциной БЦЖ осложнения развивались чаще (0,0102±0,002%), чем после БЦЖ-М (р<0,001), а при применении вакцины против гепатита В и БЦЖ осложнения регистрируются также чаще, чем при сочетании ее с БЦЖ-М-вакциной (р<0,05).

Каждый случай осложнения вакцинации против туберкулеза анализировался группой экспертов: фтизиатром, педиатром, эпидемиологом. Экспертная оценка установила, что в 14,3% случаев имело место нарушение техники вакцинации. Главной причиной была вторичная иммунная недостаточность, ассоциированная с внутриутробным инфицированием. Выводы сделаны на основании следующих фактов: если среди 100 «практически здоровых» новорожденных распространенность наиболее значимых факторов риска внутриутробного инфицирования (мертворождение, угроза прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода, хронические урогенитальные инфекции) составила 70,0%, то среди 212 детей с БЦЖ-осложнениями — 98,1% (р<0,001). При этом у всех матерей имелся отягощенный инфекционный фон: хроническая урогенитальная патология — 78,8%, хронические экстрагенитальные инфекции — 24,1%, повторные ОРИ — 34,0%. Если среди здоровых новорожденных проявления TORCH-синдрома были зарегистрированы в 34% случаев, то у детей с осложнениями — в 98,4% (р<0,001).

На основании вышеизложенного к группе риска по осложнению вакцинации БЦЖ следует относить новорожденных с вторичной иммунной недостаточностью, рожденных от матерей с выраженным инфекционным анамнезом (СНПЗ). Профилактика осложнений заключается в правильном отборе на вакцинацию при квалифицированном анализе перинатальных факторов риска.

Результатом всей выполненной работы явилось определение современных клинико-эпидемиологических особенностей туберкулеза у детей и подростков и разработка научно-обоснованных мероприятий по оптимизации диагностики, лечения и профилактики заболевания. Во-вторых, сформирована концепция негативного взаимовлияния туберкулеза и оппортунистических инфекций при широкой распространенности ВИН у больных и инфицированных МБТ, то есть, обоснована необходимость иммунотерапии, иммуно-реабилитации и иммунопрофилактики. В-третьих, была внедрена оптимизированная система научно-обоснованных мероприятий с доказанным высоким эффектом для детей различных возрастных групп.

Неспецифическая иммунопрофилактика при инфицировании МБТ, включающая комплекс мероприятий, таких как: применение виферона, адап-тогена, поливитаминов, санации хронических очагов инфекциииспользование медико-педагогических методик для нормализации нервно-психического статусаиммунореабилитация в специализированном санатории с применением электрофореза туберкулинаоптимизированные методы лечения больных туберкулезом с иммунотерапией ронколейкином и УФОАК — может быть рекомендована для использования в широкой фтизиатрической и педиатрической практике.