Асимметричный синтез энантиомерно обогащённых дигидропиранонов

В курсовой работе описывается асимметричный синтез энантиомерно обогащённых дигидропиранонов. Продукты получаются в два этапа:

1. Прямая альдольная конденсация, которая катализирована медью (I).

2. Внутримолекулярная реакция Михаэля, которая катализирована серебром (I).

Этот простой метод совместим с ароматическими и алифатическими субстратами, а также обеспечивает отличную хемоселективность в мягких условиях реакции.

Метод каталитического асимметричного синтеза дигидропиранонов

Этот метод требует дополнительных действий при подготовке диенов диоксида кремния, а стереоселективныый синтез мультизамещенных диенов диоксида кремния обычно сложен.

Принимая во внимание тот факт, что еноляты, выделенные из инонов, находятся в одинаковом окисленном состоянии, как диены, было предположено, что последовательность реакций — каталитическая прямая альдольная конденсация инонов и внутримолекулярная окси-реакция Михаэля, поможет получить энантиомерно обогащенные дигидропираноны. Эта последовательность реакций может сохранять атомы и требовать меньше действий для получения дигидропиранонов.

Несмотря на высокую синтетическую полезность продуктов, на сегодняшний день было только три сообщения о прямых каталитических энантиоселективных альдольных реакциях между альдегидами и инонами.

Чтобы усилить процесс синтеза дигидропиранона, катализаторы должны стимулировать альдольные и Михаэля этапы при достаточно мягких условиях.

Есть три основных преимущества использования мягких металлических катализаторов в этом процессе:

Во-первых, взаимодействие этих катализаторов с основанием способствует депротонированию инонов, даже в присутствии алифатических альдегидов при слабых щелочных условиях.

Во-вторых, промежуточный металлический альдолят стабилизируется благодаря дополнительному р-металл взаимодействию, обеспечивая замедление нежелательной первоначальной альдольной реакции.

В-третьих, взаимодействие активирует связь C=C и способствует внутримолекулярной реакции Михаэля при нестандартных условиях. M1 и M2 могут быть одинаковыми (предпочтительно) либо различными металлами.

Cхема № 1. Метод каталитического асимметричного синтеза дигидропиранонов

Подбор условий для асимметричной альдольной реакции алифатического альдегида, катализируемой алкоксидом меди

Основываясь на предыдущих результатах, стали изучать асимметричную альдольную примесь 3-гексин-2-(2а) и изобутилальдегид (1а), используя комплексы алкоксидили феноксид фосфина (М1 =Сu) как катализаторы. Начальный скрининг показал, что катализатор, взятый из CuPF6, Li (OC6H4-p-OMe) и ® — 5,5-бис-4,4-би-1,3-бензодиоксол при 200С, дал многообещающие результаты, предоставляя 84% выхода вещества 30% энантиомерного избытка (позиция 1).

Понижение температуры до -30 °C (позиция 2) или использование дополнительных 15% молекулярной массы p MeO C6H4OH (pКа, в ДМSO = 19.1, позиция 3) значительно улучшило энантиоселективность, хотя выход вещества 3aa был средним. Эффекты медного источника были незначительны, хотя использование CuCl04 вместо CuPF6 немного улучшило выход вещества, не изменяя энантиоселективности (позиция 4).

Чтобы еще больше увеличить выход вещества, стали использовать больше базового катализатора, который содержит трифторэтилат. Как ожидалось, выход вещества был выше 86%, но энантиомерный избыток упал до 33% (позиция 5). Дополнительный спирт был добавлен, чтобы предотвратить первичную альдольную реакцию, уменьшая концентрации металлического альдолята (позиция 6). Наблюдалось улучшение в энантиоселективности до 81%.

Наконец, были получены оптимальные результаты: 3 моль % медного катализатора и 40 моль% TFE при — 400С дали 96% выхода продукта и 88% этантиомерного избытка, используя меньше базового катализатора CuOCH (CF3)2 (позиция 8).

Таблица № 1. Подбор условий для асимметричной альдольной реакции алифатического альдегида, катализируемой алкоксидом меди

Подбор условий для асимметричной альдольной реакции ароматического альдегида, катализируемой алкоксидом меди

асимметричный альдегид дигидропиранон катализатор Ароматические альдегиды — еще более сложные субстраты. Оптимизированные условия для алифатических альдегидов были неблагоприятны для бензальдегида (позиции 1 и 2).

Используя 2 экв. TFE и 5 моль % катализатора, продукт 3еa был получен со 100% выходом и с 93% энантиомерным избытком (позиция 3).

Оптимальные исследования, представленные на слайдах 3 и 4, продемонстрировали решающую роль катализатора (чтобы продвигать альдольную реакцию) и количества спирта (чтобы сдерживать первичную альдольную реакцию).

Таблица № 2. Подбор условий для асимметричной альдольной реакции ароматического альдегида, катализируемой алкоксидом меди

Последовательная каталитическая альдольная окси-реакция Михаэля алифатического альдегида

Используя очищенный альдольный продукт 3аа, выделили AgOTf и AuCl как превосходные катализаторы. Скорость реакции значительно увеличилась под микроволновыми условиями (100°С, 1 час). CuOTf также способствовал окси-реакции Михаэля, но скорость реакции была ниже, чем с AgOTf и AuCl.

Оптимизированные условия для альдегидной реакции и окси-реакции Михаэля затем были объединены для последовательного синтеза дигидропиранона.

Схема № 2. Последовательная каталитическая альдольная окси-реакция Михаэля алифатического альдегида

Последовательная каталитическая альдольная окси-реакция Михаэля ароматического альдегида

Окси-реакция Михаэля, катализированная AgOTf, используя сырье 3еа, при комнатной температуре давала 4еа с 99% выходом и 91% энантиомерным избытком.

Схема № 3. Последовательная каталитическая альдольная окси-реакция Михаэля ароматического альдегида

Каталитический асимметричный синтез дигидропиранонов из альдегидов и инонов

Этот метод был применим и к алифатическим, и ароматическим альдегидам. Необходимо отметить, что реакция была эффективна с линейным альдегидом, что допускает самоконденсацию (позиция 4). Также реакция идёт с кетонами и эфирами (позиция 11 и 12).

Таким образом, был разработан легкий и универсальный каталитический асимметричный метод синтеза энантиомерно обогащенных дигидропиранонов.

Таблица № 3. Каталитический асимметричный синтез дигидропиранонов из альдегидов и инонов

Заключение

Данный метод заслуживает внимания, благодаря синтетической ценности продуктов, широкому выбору основных элементов (металлов), лёгкому проведению эксперимента при мягких условиях и прекрасной хомоселективности.

Процесс включает две последовательные реакции с неустойчивыми промежуточными продуктами, полученными из инонов. Три главные характеристики хирального Сu-сопряженного катализатора благоприятно сказались на успехе реакций:

1) алкин сродство, ведущее к хемоселективной енолизации,

2) подбираемая валентность через алкосиды,

3) возможность доступа к протонным агентам, которые нужны для подавления первичной альдольной реакции.