Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Роль циклических нуклеотидов в реализации эффектов оксида азота (II) на секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания

Диссертация: Роль циклических нуклеотидов в реализации эффектов оксида азота (II) на секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Научно-практическая ценность. Теоретическое значение исследования заключается в расширении представлений о механизмах регуляции работы нервно-мышечного синапса. Полученные экспериментальные данные могут служить основой для понимания возможных взаимодействий N0 с другими медиаторными и гормональными системами и для изучения патогенеза и механизмов заболеваний, сопровождающихся нарушением… Читать ещё >

Роль циклических нуклеотидов в реализации эффектов оксида азота (II) на секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Оксид азота (II) и его физико-химические характеристики
      • 1. 1. 2. Доноры и инактиваторы N
      • 1. 1. 3. Мишени N0 и его эффекты
      • 1. 1. 4. Физиологические функции N
      • 1. 1. 5. Действие N0 на синаптическую передачу
    • 1. 2. Циклические нуклеотиды
      • 1. 2. 1. Аденилатциклазный путь передачи информации
      • 1. 2. 2. Действие цАМФ на нервную систему
      • 1. 2. 3. цАМФ/ПКА в нервно-мышечном синапсе
      • 1. 2. 4. Гуанилатциклазная система передачи сигналов
      • 1. 2. 5. цГМФ и клеточная сигнализация
      • 1. 2. 6. Эффекты цГМФ/ПКС в нервной и мышечной системах
    • 1. 3. Взаимодействие внутриклеточных сигнальных систем
  • 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Объект исследования
    • 2. 2. Растворы и фармакологические вещества
    • 2. 3. Изготовление, заполнение и подведение микроэлектродов
    • 2. 4. Регистрация биопотенциалов
    • 2. 5. Анализ амплитудно-временных параметров потенциала действия нервного окончания
    • 2. 6. Анализ вызванной секреции медиатора
    • 2. 7. Статистическая обработка экспериментальных данных
  • 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Эффекты экзогенных и эндогенных доноров N0 на вызванную секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания лягушки
    • 3. 2. Влияние субстрата для ИО-синтазы — Ь-аргинина на нервно-мышечную передачу лягушки
    • 3. 3. Эффекты N0 на кальциевый ток двигательного нервного окончания
    • 3. 4. Исследование роли гуанилатциклазной системы в эффектах N на секрецию медиатора и ионные токи нерного окончания
    • 3. 5. Исследование роли аденилатциклазной системы в эффектах N0 на секрецию медиатора и ионные токи нервного окончания
    • 3. 6. Исследование роли цГМФ-ингибируемой цАМФ-специфичной фосфодиэстеразы в эффектах N0 на секрецию медиатора и ионные токи нервного окнчания
    • 3. 7. Исследование роли цГМФ-стимулируемой цАМФ-специфичной фосфодиэстеразы в эффектах N0 на секрецию медиатора и ионные токи нервного окончания
    • 3. 8. Исследование роли протеинкиназы, А в эффектах N0 на ионные токи, НО и вызванную секрецию медиатора

Актуальность исследования. Оксид азота (II) (N0) обладает широким спектром биологического действия. Впервые N0 стал рассматриваться в качестве регулятора физиологических процессов после исследований природы релаксирующего фактора, синтезируемого эндотелиоцитами сосудов [Ignarro, 1987, Furchott, 1989, Moneada, 1992]. Впоследствии было показано, что N0 является нейротрансмиттером и нейромодулятором во многих периферических и центральных синапсах, оказывая как ингибирующее, так и активирующее влияние на синаптическую передачу [Bredt, Snyder, 1992; Зефиров, Уразаев, 1999; Меньшиков и др., 2000]. N0 усиливает посттетаническую потенциацию в нейронах гиппокампа и мозжечка, освобождение медиатора из нейронов переднего мозга и стриатума [Shuman, Madison, 1994], уменьшает секрецию медиатора из синаптосом кортикальных нейронов [Lonart et al., 1992; Pan et al., 1996] амплитуду сокращения диафрагмальной мышцы крысы, действуя на пресинаптическом уровне [Stamler, Meissner, 2001], усиливает неквантовое высвобождение медиатора из двигательных нервных окончаний теплокровных [Mukhtarov et al., 1999]. Основным «рецептором» для N0 в различных тканях является растворимая гуанилатциклаза [Arnold et al, 1977], активация которой приводит к повышению внутриклеточной концентрации цГМФ и соответствующих протеинкиназ [Schmidt, Lohmann, 1993; Chao et al., 1997; Andreopoulos, Papapetropoulos, 2000; Hofmann et al., 2000; Schwede et al., 2000; Крутецкая и др., 2003]. Значительная неоднородность эффектов NO, их видои тканеспецифичность предполагает наличие цГМФ-независимых механизмов реализации функций NO.

В нервно-мышечном соединении холоднокровных обнаружена тоническая регуляция освобождения медиатора с помощью NO. Показано, что NO угнетает вызванную секрецию медиатора и модифицирует калиевые каналы нервного окончания [Lindgren, Laird, 1994, Зефиров и др., 1999а, б, Thomas, Robitaille,.

2001]. Внутриклеточные механизмы действия N0 в нервно-мышечном синапсе остаются неизвестными. Предполагается, что в эффектах N0 участвуют не одна, а несколько внутриклеточных сигнальных систем [Thomas, Robitaille, 2001 Яковлев и др., 2002]. Учитывая значительную роль аденилатцикпазной системы в регуляции освобождения медиатора, актуальным является изучение роли как цГМФ-, так и цАМФ-опосредованных систем передачи сигналов в эффектах NO на нервно-мышечный синапс. Исследование внутриклеточных механизмов влияния экзогенного и эндогенного NO на функцию нервно-мышечного синапса позволит выявить основные мишени его действия при модуляции синаптических функций.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования — выяснение внутриклеточных механизмов действия N0 на функционирование нервно-мышечного синапса лягушки.

В соответствие с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить эффекты ряда экзогенных и эндогенных доноров N0 на вызванную секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания.

2. Исследовать роль системы гуанилатциклазы/цГМФ в регуляции ионных токов и секреции медиатора, осуществляемой N0 в нервно-мышечном соединении.

3. Выяснить участие метаболического каскада аденилатциклазы/ цАМФ/протеинкиназы, А в реализации эффектов NO на секрецию медиатора и ионные токи нервного окончания.

4. Установить роль цГМФ-зависимых цАМФ-специфичных фосфордиэстераз в механизме модуляторного действия N0 на секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания лягушки.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гуанилатциклазная и аденилатциклазная внутриклеточные сигнальные системы реализуют эффекты N0 в нервно-мышечном соединении лягушки через изменение активности цГМФ-зависимых фосфодиэстераз.

2. Мишенью N0 в двигательном нервном окончании, опосредующей его эффекты на ионные токи и вызванную секрецию медиатора, является цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А).

Научная новизна. Проведено исследование внутриклеточных механизмов влияния N0 на ионные токи двигательного нервного окончания и секрецию медиатора в нервно-мышечном синапсе лягушки. Впервые установлены внутриклеточные механизмы, опосредующие эффекты N0 на. потенциалзависимый калиевый ток и вызванную секрецию медиатора у холоднокровных. Показано, что повышение внутриклеточной концентрации циклических нуютеотидов (цГМФ и цАМФ) снимает ингибиторное действие N0 на секрецию ацетилхолина и позитивное влияние на потенциалзависимый К±ток. В результате проведенных исследований впервые выявлено участие двух метаболически связанных сигнальных каскадов в эффектах N0: аденилатциклазного и гуанилатциклазного. Предполагается, что изменение концентрации цАМФ и протеинкиназы, А под действием N0 опосредуется через активацию цГМФ-стимулируемой цАМФ-специфичной фосфодиэстеразы. Впервые показано, что N0 ингибирует кальциевые ток двигательного нервного окончания лягушки.

Научно-практическая ценность. Теоретическое значение исследования заключается в расширении представлений о механизмах регуляции работы нервно-мышечного синапса. Полученные экспериментальные данные могут служить основой для понимания возможных взаимодействий N0 с другими медиаторными и гормональными системами и для изучения патогенеза и механизмов заболеваний, сопровождающихся нарушением синаптической функции, а также для целенаправленного синтеза новых фармакологических агентов, модулирующих работу ионных каналов нервного окончания и синаптическую передачу. Результаты исследования представляют практическую ценность для физиологов, биофизиков, биохимиков, фармакологов и нейрохимиков при изучении влияния нейромодуляторов, систем вторичных и газообразных посредников на синаптическую передачу и двигательный аппарат. Полученные данные используются при чтении лекций на кафедрах физиологии человека и животных Казанского государственного университета и нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на научной конференции и школе-семинаре молодых учёных и учителей (Казань, 1999, 2001), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы валеологии и синаптологии» (Набережные Челны, 1999), V Международном конгрессе нейробиологии (Иерусалим, 1999), Всероссийской школе молодых ученых «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, 1999, 2000), XVIII Съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Казань, 2001), Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», (Новосибирск, 2000, 2001), Международной конференции «Функциональная роль монооксида азота и пуринов» (Минск, 2001), Всероссийском научном симпозиуме «Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке» (Казань, 2000, 2001), Конференции молодых ученых «Биологиянаука 21-го века» (Пущино, 2001, 2002), IV Съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), Школе-семинаре «Фармакология синаптической передачи в нервной системе» (Киев, 2002), Международной конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности (Москва, 2003), Международном Симпозиуме «Внутриклеточная регуляция дифференциации и пластичности нейрона» (Москва, 2003), Международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2003), Международной конференции «Медиаторы в формировании нейрональных сетей» (Ля Сиота, Франция, 2003). По теме диссертации опубликовано 23 работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом 130 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы и сокращений. Список цитируемой литературы включает 251 названий, из них 29 отечественных и 221 иностранных авторов. Диссертация содержит 18 рисунков и 2 таблицы.

выводы.

1. Экзогенные (SNP, SNAP), эндогенные (гидроксиламин) доноры оксида азота (II) и субстрат для NO-синтазы — L-аргинин угнетают вызванную секрецию медиатора и активируют потенциалзависимый калиевый ток в двигательном нервном окончании лягушки. SNAP уменьшает амплитуду кальциевого тока двигательного нервного окончания.

2. Увеличение концентрации цГМФ в нервном окончании с помощью мембранопроникающих аналогов (дб-цГМФ, 8Вг-цГМФ) и ингибитора цГМФ-специфичной фосфодиэстеразы V снимает действие оксида азота (II) на секрецию медиатора и потенциалозависимый калиевый ток нервного окончания.

3. Снижение синтеза цГМФ путем блокирования растворимой гуанилатциклазы приводит к ослаблению угнетающего действия доноров оксида азота (II) на освобождение медиатора и активирующего действия на потенциалзависимые калиевые каналы нервного окончания.

4. Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ в нервном окончании снимает эффекты оксида азота (II) на секрецию медиатора и потенциалзависимые калиевые каналы.

5. Уменьшение синтеза цАМФ с помощью ингибитора аденилатциклазы не изменяет эффектов оксида азота (II) на вызванное высвобождение медиаторов и потенциалзависимые калиевые токи.

6. Ингибирование фосфодиэстеразы III не влияет на эффекты оксида азота (II) на вызванную секрецию медиатора и потенциалзависимый калиевый ток, что свидетельствует о том, что цГМФ-ингибируемая цАМФ-специфичная фосфодиэстераза не принимает участие в эффектах оксида азота (II) на секрецию медиатора и ионные токи нервного окончания.

7. Ингибирование цГМФ-стимулируемой фосфодиэстеразы II увеличивает вызванную секрецию медиатора и уменьшает амплитуду потенцилзависимого калиевого тока, оказывая эффекты противоположные действию оксида азота (II). В условиях блокирования цГМФ-стимулируемой фосфодиэстеразы II ослабляется угнетающее действие оксида азота (II) на вызванную секрецию и полностью устраняется активирующий эффект оксида азота (II) на потенциалзависимый калиевый ток.

8. Блокирование протеинкиназы, А снимает активирующее действие оксида азота (II) на потенциалзависимые калиевые каналы и ослабляет ингибирующее действие на вызванную секрецию медиатора нервного окончания.

9. Активация гуанилатциклазы оксидом азота (II) и усиление синтеза цГМФприводит к увеличению скорости гидролиза цАМФ цГМФ-стимулируемой фосфодиэстеразой. Таким образом, мишенью действия оксида азота (И) в нервном окончании холоднокровных является цАМФ-зависимая протеинкиназа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Многочисленные гормоны, медиаторы, простагландины и другие биологические активные вещества, а также лекарственные соединения, взаимодействуя со специфическими мембранными и цитоплазматическими рецепторами, оказывают свое регулирующие влияние на функцию клетки л i через систему вторичных посредников (цАМФ, цГМФ, Ca, NO и т. д.) [Кометианин, Микеладзе, 1976; Авдонин, Ткачук, 1994; Ашмарин, Стукалова, 1996: Крутецкая и др., 2003]. N0 является газообразным посредником, участвующим в регуляции целого ряда функций: передачи сигналов в нервной системе, регуляции кровяного давления, в иммунном цитохимическом ответе, в регуляции сердечного ритма и т. д. [Festoff, 1979; Schuman, Madison, 1994; Kelly et. al, 1996; Горен, Maep 1998; Реутов и др., 1998; Меньшиков и др., 2000; Сосунов, 2000]. Показано, что в нервной системе NO не только выполняет роль вторичного посредника в процессах внутриклеточной сигнализации, но также является нейромедиатором, функционально соединяя постсинаптический и пресинаптический нейроны [Bredt, Snyder, 1992; Stampler, Meissner, 2001].

В различных отделах нервной системы NO оказывает как облегчающее, так и ингибирующее влияние на секрецию медиатора. В нейронах гиппокампа и мозжечка NO усиливает посттетаническую потенциацию, увеличивает высвобождение медиатора из нейронов переднего мозга и стриатума, усиливает сокращение диафрагмальной мышцы крысы, вызванное раздражением диафрагмального нерва, действуя на пресинаптическом уровне. В то же время экзогенные доноры NO уменьшают освобождение медиатора из синаптосом кортикальных нейронов, угнетают секрецию медиатора в нервно-мышечном синапсе позвоночных [Lonart et al, 1992; Lindgren, Laird, 1994; Zhu, Lio, 1992; Schuman, Madison, 1994; Brenman et al, 1996; Зефиров и др., 1999; Зефиров, Уразаев, 1999].

Для исследования эффектов NO на нервно-мышечную передачу лягушки мы использовали различные фармакологические агенты: экзогенные (нитропруссид натрия — SNP, S-nitroso-N-acetylpenicillamine — SNAP) и эндогенные (гидроксиламин) доноры N0 и субстрат для NO-синтаз — L-аргинин. Добавление SNP в перфузируемый раствор в концентрации 100 мкМ приводило к снижению вызванной секреции медиатора из нервной терминали. Происходило постепенное снижение амплитуды ТКП, что сопровождалось уменьшением квантового состава ТКП. Ингибиторный эффект SNP проявлялся на 40 мин эксперимента и завершался через 60−70 мин действия вещества.

Другой экзогенный донор NO SNAP в концентрации 100 мкМ не вызывал существенных изменений секреции медиатора. Увеличение концентрации SNAP в растворе Рингера до 250 мкМ приводило к быстрому уменьшению амплитуды и квантового состава ТКП, сравнимого с эффектами SNP. Максимальный эффект наблюдался к 30−40 мин эксперимента. С помощью NO-селективного электрода показано, что 1 мМ SNAP генерирует примерно 0.8 мкМ NO в искусственном растворе морской воды, сходном по составу с раствором Рингера для холоднокровных [Hermann, Erxleben, 2001]. Можно предположить, что 250 мкМ SNAP, использованного в наших экспериментах выделяют такое же количество NO, что и SNP в концентрации 100 мкМ.

Особый интерес представляет то, что в нервно-мышечном препарате теплокровных в отличие от холоднокровных NO усиливает высвобождение неквантового ацетилхолина, не оказывая влияния на квантовое освобождение медиатора [Mukhtarov et al, 1999]. Наши результаты согласуются с ранее полученными данными, в которых доноры NO (SNP, SNAP) обладают выраженным пресинаптическим действием, угнетая выброс квантов медиатора из нервной терминали без изменения размера секретируемых везикул [Lindgren, Laird, 1994] и амплитудно-временных характеристик миниатюрных ТКП [Зефиров и др., 1999; Thomas, Robitaille, 2001].

Синтез N0 осуществляет фермент NO-синтаза, субстратом которой является L-аргинин. Показано, что в поперечно-полосатых мышечных волокнах теплокровных животных экспрессируются нейрональная и эндотелиальная изоформы NO-синтазы [Kobzik L. et al, 1994], а в соме нейронов и в шванновских клетках только нейрональная [Горен, Майер, 1998, Descarries et. al, 1998, Ribera et al, 1998]. В наших экспериментах L-аргинин снижал секрецию медиатора, хотя и в меньшей степени, чем экзогенные доноры N0, что доказывает идентичность действия SNAP, SNP и N0, синтезируемого в клетке. Предположено, что эффекты L-аргинина в отличие от экзогенных доноров NO (SNP и SNAP) зависят от концентрации N0, который контролирует количество активных NO-синтаз, степень их активации и скорость синтеза N0 по типу отрицательной обратной связи [Zhao et al, 1999]. L-аргинин по сравнению SNP и SNAP оказывал менее выраженное воздействие на вызванную секрецию медиатора и потенциалзависимый К±ток НО. Это свидетельствует, что в норме для модуляции синаптической передачи NO-синтаза синтезирует меньшую концентрацию N0, чем мы получаем при использовании экзогенных доноров N0.

В качестве эндогенного источника N0 мы также использовали гидроксиламин мембранопроникающее каталазо-зависимое соединение, наиболее точно имитирующее увеличение внутриклеточного N0 [Горен, Маер 1998; Benjamin 1999]. В нервно-мышечном синапсе лягушки гидроксиламин снижал вызванную секрецию медиатора. Полученные результаты свидетельствуют о том, что в области нервно-мышечного синапса в норме существует собственный механизм для синтеза и процессинга N0. Добавляя субстрат для синтеза N0 — L-аргинин или эндогенный донор N0 -гидроксиламин, мы усиливали процесс образования эндогенного N0, что приводило к появлению эффектов, сходных с теми, которые были получены в результате воздействия экзогенного N0.

В литературе отсутствуют данные о наличии NO-синтазы в двигательном нервном окончании холоднокровных животных. Известно, что N0 может вырабатываться постсинаптической и/или шванновской клеткой и действовать на пресинаптическую мембрану в качестве ретроградного мессенжера [Chao et al, 1997; Descarries et al, 1998; Ribera et al, 1998]. В наших экспериментах добавление гемоглобина приводило к усилению секреции медиатора и уменьшению потенциалзависимого К±тока вследствие связывания N0 в синаптической щели. L-аргинин на фоне действия гемоглобина угнетал вызванную секрецию медиатора и активировал потенциалзависимый К±ток, что свидетельствует о наличии других источников N0 в нервно-мышечном синапсе. NO-синтаза шванновской клетки, по мнению некоторых авторов, активируется только при высокочастотной стимуляции двигательного нерва [Tomas, Robitaille, 2001], поэтому можно предположить, что в нервном окончании существует собственный фермент для синтеза N0.

Процесс освобождения медиатора из двигательного, НО запускается распространяющимся ПД, амплитуда и длительность которого связаны с протеканием ионных токов через мембрану НО. Известно, что двигательная нервная терминаль лягушки имеет значительную протяженность, и форма внеклеточно регистрируемого ответа, НО меняется в зависимости от положения отводящего электрода по ходу терминали [Зефиров, Халилов, 1985]. В проксимальных участках нервной терминали регистрируется ответ, состоящий из первой и третьей положительных и второй отрицательной фаз. 3-я фаза ответа, НО создается, главным образом, выходящими К±токами через кальций-активируемые и потенциалзависимые К±каналы [Mallart, 1985; Зефиров, Халилов, 1987; Зефиров, Ситдикова, 2002]. Поскольку наши эксперименты проводились при низкой внеклеточной концентрации ионов.

2+ + Ca можно считать, что кальций-активируемый Кток, НО сравнительно мал и третья фаза ответа отражала в основном потенциалзависимый К±ток. В наших экспериментах SNP и SNAP увеличивали амплитуду 3-ей фазы, отражающей потенциал зависимый К±ток. На различных препаратах показано, что N0 оказывает как активирующее, так ингибирующее влияние на потеницалзависимые и кальций-активируемые К±каналы [Hermann,.

Л I.

Erxleben, 2001]. В нервно-мышечном синапсе лягушки N0 угнетает Caактивируемый К±токи [Зефиров и др., 1999]. Активирующее влияние NO на потенциалзависимый К±ток было показано в скелетных мышцах ракообразных [Hermann, Erxleben, 2001]. Можно предположить, что экзогенный N0 модифицирует работу как потеницал-, так.

Cazактивируемых К±каналов НО, что в зависимости от внутриклеточной концентрации ионов кальция изменяет длительность пресинаптического ПД, величину входящего кальциевого тока и вызванную секрецию медиатора.

Одним из ключевых факторов, определяющих вызванную секрецию медиатора, является поступление ионов кальция в нервную терминаль в ответ на раздражение двигательного нерва [Fatt, Katz, 1952; Birks, Huxley, Katz, 1960; Robitaille, Charton, 1992; Van der Kloot, Molgo, 1994; Зефиров, Черанов, 2000; Балезина, 2002]. Показано, что NO в разных тканях может как активировать, так и ингибировать кальциевые каналы цГМФ-зависимым или цГМФ-независимым образом. В нейронах коры головного мозга мыши NO усиливает кальциевый ток через Lи Р-тип каналов, ингибируя функцию N-тип Caканалов [Han et al, 1998], усиливает потенциалзависимые кальциевые токи в скелетных мышцах ракообразных [Erxleben, Hermann, 2001), активирует N-тип Caканалов в ганглиозных клетках сетчатки [Hirooka et al, 2000]. С другой стороны NO подавляет кальциевые токи в гладкомышечных клетках базиллярной артерии [Tewari, Simard, 1997] и кардиомиоцитах [Gallo et al, 1998] морской свинки, снижает потенциалзависимый Са2±ток в нейронах задних корешков спинного мозга [Kim et al, 2000]. В двигательной нервной терминали лягушки N-тип Са2±каналов располагается вблизи активных зон [Зефиров, Черанов, 2000] и регулирует секрецию медиатора из, НО лягушки [Robitaille et al, 1990; Meir et al, 1999; Балезина, 2002; Зефиров, Ситдикова, 2002]. В наших экспериментах.

SNAP угнетал входящий кальциевый ток НО, регистрируемый методом периневрального отведения, что соответствует данным, полученным с помощью флуоресцентных методов, в которых было показано снижение N0 локальной концентрации ионов Са2+ в НО, не изменяя его общей концентрации [Thomas, Robitaille, 2001].

Можно предположить, что ингибиторные эффекты N0 на вызванную секрецию медиатора могут быть связаны как с изменением длительности ПД через модификацию выходящего К±тока, так и с непосредственным уменьшением величины кальциевого тока.

Метаболические каскады, активируемые гуанилатциклазой (ГЦ) и аденилатциклазой (АЦ) играют важную роль в регуляции активности клеток. Известно, что универсальной мишенью для N0 во многих клетках является фермент растворимая ГЦ [Arnold et al, 1977]. В результате активации ГЦ повышается внутриклеточный уровень цГМФ, что может влиять на ионные каналы [Hofmann et al, 2000, Erxleben, Hermann, 2001], на фосфодиэстеразы II и III или активировать цГМФ-зависимую протеинкиназу [Dretchen et al, 1974; Wildemann, Bicker, 1999bVandecasteele et all, 2001]. Показано, что во многих клетках и тканях цГМФ и его аналоги имитируют действие NO на секрецию медиатора и ионные каналы [Lotshaw, et al, 1986; Arancio et al, 1995; Wang et al, 1995; Mothet et al, 1996; Yermolaieva et al, 2000; Tomas, Robitaille, 2001]. В различных отделах ЦНС NO через активацию цГМФ/цАМФ-зависимые протеинкиназные пути усиливает или тормозит секрецию медиатора [Lonart et al, 1992; Wang et al, 1995, Yawo, 1999]. В нервно-мышечном синапсе лягушки было показано, что ГЦ система опосредует эффекты NO на высвобождение ацетилхолина [Tomas, Robitaille, 2001], но также предположены и другие возможные механизмы его эффекта.

Повышение внутриклеточной концентрации цГМФ в нервной терминали путем добавления его мембранопроникаюших аналогов — дб-цГМФ, 8Вг-цГМФ в наших экспериментах, в отличие от литературных данных, не имитировало эффектов донора NO ни на секрецию медиатора, ни на потенциалзависимый К±ток НО. Возможно, данные аналоги цГМФ (дб, 8Вг) плохо проникают через мембрану, подвергаются частичному гидролизу фосфодиэстеразами и 5'нуклеотидазами и плохо активируют ПК G [Schwede et al, 2000]. Показано, что в некоторых клетках, таких как культура кортикальных нейронов, 8Вг-цГМФ также не имитировал эффектов NO [Pan et al, 1996]. Однако, добавление SNP на фоне повышенной концентрации цГМФ не влияло ни на параметры ионных токов двигательного НО, ни на амплитуду и квантовый состав ТКП в течение всего эксперимента. Кроме того, ингибирование растворимой ГЦ специфическим блокатором — ODQ, частично снимает пресинаптические эффекты донора N0 на вызванную секрецию медиатора и потенциалзависимый К±ток. Таким образом, часть модулирующего эффекта N0 на синаптическую передачу холоднокровных реализуется через метаболические каскады, активируемые цитозольной ГЦ, и повышение концентрации цГМФ в НО.

Известно, что основная роль в регуляции секреции медиатора в нервно-мышечном синапсе принадлежит метаболическим каскадам, активируемым АЦ [Van der Kloot, Molgo, 1994; Goldberg, Singer, 1969; Dretchen et al, 1976; Yewei, Martin, 1997; Bukharaeva et al, 2001; Бухараева и др., 2002], поэтому было предположено, что эффекты NO на вызванную секрецию медиатора могут быть опосредованы через ингибирование АЦ сигнального пути. В наших экспериментах добавление ингибитора АЦ в перфузируемый раствор быстро и достоверно снижало вызванную секрецию медиатора, а 8Вг-цАМФ усиливал выброс медиатора, не изменяя параметров потенциалзависимого К±тока.

Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ снимало угнетающее действие NO на секрецию медиатора и позитивное влияние на потенциалзависимый К±ток двигательного НО, что подтверждает наше предположение об участии системы АЦ в эффектах NO. Возможно, ингибирующее действие NO на вызванную секрецию медиатора опосредуется через уменьшение концентрации цАМФ и цАМФ-зависимых протеинкиназ в клетке, либо N0 непосредственно угнетает активность АЦ. Действительно, имеются литературные данные, свидетельствующие об ингибировании N0 активности VI изоформы АЦ за счет обратимого связывания N0 с цистеиновым остатком, что ведет к снижению скорости образование цАМФ [Тао et al, 1998]. В наших экспериментах на фоне сниженной активности АЦ (часовая перфузия препараты раствором Рингера со специфическим блокатором РСА) N0 угнетал секрецию медиатора и усиливал потенциалзависимый К±ток, в той же степени, что в норме. Следовательно, эффекты NO не связаны с непосредственным изменением активности АЦ.

Внутриклеточная концентрация цАМФ может регулироваться цГМФ-зависимыми фосфодиэстеразами, которые способны переключать или интегрировать различные сигнальные пути в клетке. В некоторых тканях и клетках, таких как сердце, эндокринные железы, тромбоциты и нейроны, активация цГМФ-зависимых фосфодиэстераз (ФДЭ II и III) является предполагаемым цГМФ-зависимым механизмом контроля концентрации цАМФ в цитоплазме клетки [Ruth, 1999; Lucas et al, 2000]. В зависимости от внутриклеточной концентрации цГМФ будут активировать или ингибировать цАМФ-специфичные ФДЭ за счет прямого связывания с цГМФ со специфическим аллостерическим участком фермента [Corbin, Francis, 1999; Mehats et al, 2002]. Показано, что рост концентрации цГМФ (в присутствие доноров N0) приводит к инактивации цГМФ-ингибируемой фосфодиэстеразы и активации цАМФ/ПКА каскада, без участия АЦ [Kelly et al, 1996; Tertyshinikova et al, 1998; Vandecasteele et al, 2001]. Например, в клетках почки активация ГЦ N0 или ингибиторы ФДЭ III (милринон, IBMX) усиливают секрецию ренина, а блокатор ПКА наоборот снимает NO-индуцированную секрецию ренина [Mehats et al, 2002]. Блокирование ФДЭ II.

Л I полностью устраняло ингибиторное действие цГМФ и доноров NO на Caток в миоцитах человека и кардиомиоцитах лягушки, а селективный блокатор ФДЭ III усиливал кальциевый ток, имитируя эффекты цГМФ и N0 [Уапс1еса81ее1е е1 а1,2001].

Было предположено, что эффекты N0 на секрецию медиатора и К±каналы могут опосредоваться изменением концентрации цГМФ с последующей активацией или ингибированием цАМФ-специфичных фосфодиэстераз. По-видимому, конечный эффект N0 будет определяться соотношением концентраций цАМФ и цГМФ. Активация синтеза цГМФ донорами N0 может активировать ФДЭ II, в результате в клетке усиливается гидролиз цАМФ. Для выявления роли цГМФ-зависимых ФДЭ в эффектах N0 использовали специфические блокаторы. Блокатор ФДЭ III милринон не оказывал влияния ни на секрецию медиатора, ни на ионные токи двигательного НО. Эффекты N0 на фоне милринона сохранялись. Селективный блокатор ФДЭ II ЕНЫА усиливал вызванную секрецию медиатора и снижал потенциалзависимый К±ток, оказывая эффекты противоположные действию N0. На фоне ФДЭ II действие N0 на секрецию ацетилхолина и потенциалзависимый К±ток ослаблялось. Полученные данные указывают на важную роль цГМФ-стимулируемой фосфодиэстеразы в механизмах действия N0 в нервно-мышечном соединении лягушки. Можно предположить, что пресинаптические эффекты N0 обусловлены уменьшением концентрации цАМФ в терминали вследствие активации ФДЭ II. Отсутствие эффектов 8Вг-цГМФ и дб-цГМФ на секрецию медиатора и ионные токи двигательного, НО может быть связано с тем, что данные аналоги не связываются с аллостерическим центром ФДЭ II [ТейузЫшкоуа е1 а1, 1998].

Большинство биологических эффектов цАМФ в клетке опосредуются через активацию ПКА. Показано, что цАМФ-зависимая протеинкиназа участвует в экзоцитозе медиатора, регулирует внутриклеточное содержание кальция, синтез, транспортировку и заполнение везикул в нервной терминалиапёаей, Эге^Ьеп, 1979; Эгус1еп е1 а1, 1988; Уап с1ег К1оо1, Мо^о, 1994; СЬау1з е1 а!1., 1998]. Практически все ионные каналы, включая глутаматный и никотиновый ацетилхолиновый рецептор, фосфорилируются ПКА [Ansanay et al, 1995].

Селективный ингибитор ПКА Н-89 снижал выброс медиатора из нервной терминал и лягушки, что согласуется с литературными данными, и полностью устранял влияние донора N0 на потенциалзависимые К±каналы. Кроме того, эффекты SNAP на вызванную секрецию медиатора в условиях низкой активность цАМФ-зависимой протеинкиназы были менее выражены, чем в контроле. Можно думать, что увеличение потенциалзависимого К±тока под действием N0 связано с уменьшением активности ПКА, а часть эффекта N0 на вызванную секрецию медиатора опосредуется уменьшением внутриклеточной концентрации цАМФ.

Таким образом, используя в качестве фармакологических инструментов ингибиторы и активаторы различных внутриклеточных метаболических цепей, мы выявили последовательную систему пресинаптических внутриклеточных посредников, обеспечивающих реализацию эффектов N0 в нервно-мышечном синапсе. Предполагаемая схема механизмов действия N0 в двигательном, НО представлена на рис. 4.1.

Источниками N0 в нервно-мышечном синапсе являются постсинаптическая клетка, в этом случае N0 действует на пресинаптическую мембрану в качестве ретроградного мессенжера, диффундируя из мышечного волокнашванновской клетки или нервного окончания [Chao et al, 1997; Descarries et al, 1998; Ribera et al, 1998]. В нервной терминали NO активирует растворимую форму ГЦ и усиливает синтез цГМФ. Далее в цепи посредников мы выделяем цГМФ-стимулируемую фосфодиэстеразу (ФДЭ II), активация которой приводит к деградации цАМФ и уменьшению количества активных ПКА. Протеинкиназа, А регулирует секрецию.

Л I медиатора путем фосфорилирования белков Са -, потенциалзависимые и Са2+ -активируемые Кканалов, белков экзоцитоза [Cetiner, Bennett, 1992; Van der Kloot et al, 1994; Ansanay et al, 1995; Chavis et all., 1998; Зефиров, Ситдикова, 2002]. Снижение уровня ПКА при действии N0 приводит к уменьшению вызванного освобождения медиатора. Кроме того, N0 может напрямую модулировать потенциалзависимые К± и Са2-каналы с внешней и внутренней стороны мембраны, НО путем ¿-«-нитрозилирования, через фосфорилирование протеинкиназами канальных субъединиц или синтез свободных форм кислорода [Schwingshackl е1 а1, 2002].

Рис. 4.1. Схематическое изображение механизмов действия N0 в нервно-мышечном синапсе лягушки. NOS — N0 синтаза, [Ca2+]i внутриклеточная концентрация ионов кальция, G — G-белок, АЦ аденилатциклаза, ГЦ — растворимая гуанилатциклаза, ФДЭ II — цГМФ-стимулируемая цАМФ-фосфодиэстераза, ПКА — протеинкиназа Аингибирующее действие- + активирующее действие.

Показать весь текст

Список литературы

  1. П.В., Ткачук В. А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М.: Наука. 1994. — С. 288.
  2. И.П., Стукалова П. В. Нейрохимия. М.:Изд. Института биомедицинской химии РАМН. 1996. — С. 470.
  3. О.П. Роль внутриклеточных кальциевых запасов в нервных терминалях в регуляции секреции медиатора // Успехи физиол. наук. 2002. -Т. 33. № 3. — С. 3−31.
  4. В.Г., Микоян В. Д., Косачев Е. С. Оксид азота и его свойства // Нейрохимия.- 1996.-Т. 13. № 2.-С. 115−120.
  5. Горен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. // Биохимия. 1998. — Т.63. Вып 7. — С. 870−880.
  6. Н.Б. Протеинкиназы: строение, классификация, свойства и биологическая роль // Соросовский образовательный журнал. 2000. — Т.6 № 126.-С.4−12.
  7. А.Л., Ситдикова Г. Ф. Ионные каналы нервного окончания // Успехи физиол. наук. 2002. — Т.ЗЗ. № 4. — С. 3−33.
  8. А.Л., Черанов С. Ю. Молекулярные механизмы квантовой секреции медиатора в синапсе // Успехи физиол. наук. 2000. — Т. 31. № 3. С. 3−22.
  9. АЛ., Халилов И. А. Особенности электрической активности в различных участках нервного окончания лягушки // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1985. — Т. 49. № 1. — С. 7−10.
  10. A.JI., Халилов И. А., Хамитов Х. С. Кальциевые и кальций-активируемые калиевые токи двигательного нервного окончания лягушки // Нейрофизиология. 1987. — Т. 19. № 4. — С. 467−472.
  11. А.Л., Халиуллина P.P., Анучин A.A. Эффекты экзогенного оксида азота на секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1999. — Т. 128. № 8. — С. 144−147.
  12. А.Л., Уразаев А. Х. Функциональная роль оксида азота // Успехи Физиол. Наук. 1999. — Т. 30. № 1. — С. 547−72.
  13. В.В. Методика изготовления «самозаполняющихся» микроэлектродов // Физиол. журнал СССР. 1973. — Т. 59. № 6. — С. 695−696.
  14. Г. Р., О.Г. Лунгина. Ионные каналы, регулируемые циклическими нуклеотидами // Сенсорные системы. 2001. — Т.15. N 4. — С. 275−287.
  15. М.А. Современные представления о механизме квантового освобождения медиатора из моторных нервных окончаний скелетной мышцы // Успехи физиологических наук. 1972. — Т.З. № 3. — С. 22−63.
  16. П.А., Микеладзе Д. Г. О роли циклической аденозинмонофосфатной кислоты в мембранных процессах нервной ткани // Циклические нуклеотиды. М.: Наука. 1976. — С. 80−91.
  17. Н.И. Ионные механизмы трансмембранного тока вызванного инъекцией цАМФ в идентифицированные нейроны виноградной улитки // Нейрофизиология. 1980. — Т12. № 5. — С. 526−532.
  18. П.Г. Микроэлектродная техника // Киев: Наукова думка. 1960. -С. 175.
  19. З.И., Лебедев О.Е, Курилова Л. С. Механизмы внутриклеточной сигнализации // Монография. Спб.: Изд-во С.Петер. Унта.-2003.-С. 208.
  20. Г. Ф. Биоментрия. М.: Наука. 1984. — С. 351.
  21. O.E., Крутецкая З. И. Механизмы трансмембранной передачи сигналов в клетках // Изд-во С.Петерб. Ун-та. 1994. — С. 75
  22. Е.А., Мишина С. В., Шкловский Н. А. Ионные токи через мембрану нейронов при инъекции цАМФ у Aplysia // Биофизика. 1988. — Т. 27. — № 3. — С. 4−15.
  23. Е.Б., Зенков Н. К. Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000. — Т.65. вып 4. — С. 485−503.
  24. В.П., Сорокина Е. Г., Охотин В. Е., Косицин Н. С. Циклические превращения NO в организме млекопитающих. М.: Наука. 1998. — С.159.
  25. А.А. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный журнал. 2000. — Т.6. № 12.
  26. Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М.: Мир. 1989. — С. 656.
  27. Я.Х., Саатов Т. С., Халиков С. К., Исаев Э. И., Гайнудинов М. Х. Циклические нуклеотиды и регуляция клеточного метаболизма. Изд-во «Фан».- 1983.-С. 240.
  28. Ф. Нейрохимия. Основы и принципы. М.: Мир. — 1990. — С. 383.
  29. А.В., Ситдикова Г. Ф., Зефиров AJL Роль циклических нуклеотидов в реализации эффектов оксида азота (II) на секрецию медиатора и электрогенез двигательного нервного окончания // Доклады Академии Наук. 2002. — Т.382. № 2/3. — С. 273−276.
  30. Abdel-Latif АА. Cross talk between cyclic nucleotides and polyphosphoinositide hydrolysis, protein kinases, and contraction in smooth muscle // Exp Biol Med. 2001. — V. 226. № 3, p. 153−163.
  31. Adachi S., Nagao Т., Fukuda H. cAMP analog activates Na+ dependent inward current in dissocated frog motoneurons // Brain Res. — 1992. — V. 573. — № 2. — P. 349−352.
  32. Ambiel CR., Alves-Do-Prado W. Neuromuscular facilitation and blockade induced by L-arginine and nitric oxide in the rat isolated diaphragm // Gen Pharmacology. 1997. — V. 28. № 5. p.789−794.
  33. Andric SA., Kostic TS., Tomi M., et al. Dependence of soluble guanylyl cyclase activity on calcium signaling in pituitary cell // J. Biol. Chem. 2001. — V. 276.-P. 844−849.
  34. Ansanay H., Dumuis A., Sebben M. et al, cAMP-dependent long-lasting inhibition of a K+ current mammalian neurons // PNAS 1995. — V. 92. — P. 66 356 639.
  35. Arancio O., Kandel, E.R., and Hawkins, R.D. Activity-dependent long-term enhancement of transmitter release by presynaptic 3,5-cyclic GMP in cultured hippocampus neurons // Nature. 1995. — V. 376. — P. 74−80.
  36. Armour J.A., Smith F.M., Losier A.M., Ellenberger H.H., Hopking D.A. Modulation of intrinsic cardiac neuronal activity by nitric oxide donors induces cardiodynamic changes // Am. J. Physiol. 1995. — V. 268. — P. 403−413.
  37. Arnold W.P., Millal C.K., Katsuki S., Murad F. Nitric oxide activates guanylate cyclase and increases guanosine 3', 5'-cyclic monophosphate levels in various tissue preparations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. — V. 74. — P. 3203−3207.
  38. Ashman G., Lipton R., Melicow M., Price T. Isolation of adenosine 35'-monophosphate and guanosine S'^-monophosphate from rat urine // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1963. — V. 11. — P.330−334.
  39. Balligang J.-L., Kelly R.A., Marsden P. A. et al. Control of cardiac muscle cell function by an endogenous nitric oxide signalling system // Proc. Natl. Acad. Sci .USA. 1993. — V. 90. — P. 347−351.
  40. Beard, M.B. et al. The unique N-terminal domain of the cAMP phosphodiesterase PDE4D4 allows for interaction with specific SH3 domains // FEBS Lett. 1999. — V. 460. — P. 173−177.
  41. Benjamin G. Nitric oxide and thiol groups // Biochimica et Biophysica Acta 1999.-V. 1411. -P.323−333
  42. Birks R., Huxley H.E., Katz B. The fine structure of neuromuscular junction // J. Physiol.Lond. 1960. — V. 150. — P. 134−144.
  43. Bloom TJ. Cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes expressed in mouse skeletal muscle // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002. — V. 80. № 12. — P. 1132−35.
  44. Bloomer S. Blockade by cAMP of native sodium channels of adult rat skeletal muscle fibers //APJ. 1998. — V. 275 № 6. — P. C1465-C1472.
  45. Bolotina VM., Najibi S., Palacino JJ., Pagano PJ., Cohen RA., Nitric oxide directly activates calcium-dependent potassium channels in vascular smooth muscle // Nature. 1994. — V. 368. — P. 850−853.
  46. Bouron A. Modulation of spontaneous quantal release of neurotransmitters in the hippocampus // Progress in Neurobiology. 2001. — V. 63. — P. 613−635.
  47. Braissant O., Gotoh T., Loup M. et al. L-arginine uptake, the citrulline-NO cycle and arginase II in the rat brain: an in situ hybridization study // Mol Brain Res. 1999. — V. 70. № 2. — P. 231−241.
  48. Braissant O., Henry H., Loup M. et al Endogenous synthesis and transport of creatine in the rat brain: an in situ hybridization study // C. Molecular Brain Research. 2001. V. 86. — P. 193−201.
  49. Branisteanu DD., Popescu LM., Branisteanu DD., Haulica ID. Cyclic GMP and protein kinase G inhibit the quantal transmitter release induced by protein kinase // C. Molecular Brain Research. 1988. — V. 4. — P. 263−266.
  50. Braun T., Dods RF. Development of a Mn2±sensetive, soluble adenilate cyclase in rat testis // PNAS. 1975. — V. 72. — P. 1097−1101.
  51. Bredt DS., Snider SH. Nitric oxide, a novel neuronal messenger // Neuron. -1992. V. 8. № 1. — P. 3−11.
  52. Brenman JE., Chao DS., Gee SH., et al. Interaction of nitric oxide synthase with the postsynaptic density protein PSD-95 // Cell. 1996. — V. 84. — P. 757−767.
  53. Briggs CA. Potentiation of nicotinic transmission in the rat superior cervical sympathetic ganglion: effects of cGMP and nitric oxides generation // Brain Res. -1992.-V. 573.-N1.-P. 136−146.
  54. Brune B., Lapetina EG. Activation cytosolic ADP-ribosyltransferase by nitric oxide generation agent // J. Bio. Chem. 1989. — V. 265. — P. 8455−58.
  55. Busse R., Fleming I., Schini V.B. The role of nitric oxide in phisiology and pathophysiology // Heidelberg: Springer 1995. — P. 37−50.
  56. Campbell D., Stampler JS., Strauss H. Redox modulation of L-type calcium channels in ferret ventricular myocytes dual mechanism regulation by nitric oxide and S-nitrosothiols //J. Gen. Physiology. — 1996. — V. 108. — P. 277−293.
  57. Castellano M.A., D. Rojas-Diaz, F. Martin et al. Opposite effects of low and high doses of arginine on glutamate -induced nitric oxide formation in rat substantia nigra // Neurosci Lett. 2001. — V. 314. — P. 127−130.
  58. Cetiner M., Bennett MR. Nitric oxide modulation of calcium activated potassium channels in parasympathic neurons of cultured avian ciliary ganglia // Pros. Aust. Physiol. Pharmocol. Soc. 1992. — V. 23. — P. 192−206.
  59. Chao DS., Silvagno F. Xia H., Cornwell TL., Lincoln TM., Bredt DS. Nitric oxide synthase and cyclic GMP-dependent protein kinase concentrated at the neuromuscular endplate // Neuroscience 1997. — V 76. -№ 3. — P. 665−72.
  60. Chao AC., Sauvage FJ., Dong, Y.-J., Wagner JA., Goeddel DV., Gardner P. Activation of intestinal CFTR CI 2 channel by heat-stable enterotoxin and guanylin via cAMP-dependent protein kinase // J. EMBO. 1994. — V. 13. — P. 1065−72.
  61. Chavis P., Mollard P., Bockaert J., Manzoni O. Visualization of cyclic AMP-regulated presynaptic activity at cerebellar granule cells // Neuron. 1998. — V.20. № 4.-P.773−81.
  62. Chen C., Regehr WG. The mechanism of cAMP-mediated enhancement at a cerebellar synapse // J. Neurosci. 1997. — V. 17. -№ 22. — P. 8687−94.
  63. Chesnais JM., Fischmeister R., Mry PF. Positive and negative inotropic effects of NO donors in atrial and ventricular fibers of the frog heart // J. Physiology. 1999. — V. 518. -№ 2. — P. 449−461.
  64. Cheung US., Shayan AJ., Atwood HL. Drosophila larva neuromuscular junction’s responses to reduction of cAMP in the nervous system // J. Neurobiol. -1999.-V. 40. № 1.-P. 1−13.
  65. Coldberg AL, Singer JJ. Evidence for the role cyclic AMP in neuromuscular transmission // Proc. Natl. Acad. Sci. 1969. — V. 64. — P. 131−141.
  66. Cooper CE. Nitric oxide and iron proteins // Biochimica et Biophysica Acta. -1999.-V. 1411.-P. 290−309.
  67. Corbin JD and Francis SH. Cyclic Gmp phosphodiesterase-5: Target of sildenafil // J. Biol Chem. 1999. — V. 274. — P. 13 729−32.
  68. Cornwell TL., Arnold E., Boerth NJ., Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP // Am. J. Physiol. 1994. — V. 267. — P. C1405-C1413.
  69. Dell’Acqua ML., Scott JD. Protein kinase A anchoring // J. Biol. Chem. -1997.-V. 272.-P. 12 881−84.
  70. Denninger JW., Marietta MA. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway // Biochimica et Biophysica Acta. 1999. — V. 1411. — P. 334−350.
  71. Desaphy J., De Luca A., Conte Camerino D. Blockade by cAMP of native sodium channels of adult rat skeletal muscle fibers // AVP. 1998. — V. 275. Issue 6. — P. C1465-C1472.
  72. Descarries LM., Cai S., Robitaille R. Localization and characterization of nitric oxide synthase at the frog neuromuscular junction. // J. Neurocytology 1998. V. 27. — P. 829−840.
  73. Dickinson. NT., Jang, EK., Haslam, RJ. Activation of cGMP-stimulated phosphodiesterase by nitroprusside limits cAMP accumulation in human platelets: effects on platelet aggregation // J. Biochem. 1997. — V. 323. — P. 371−377.
  74. Dimmeler S., Brune B. Characterization of a nitric oxide-catalyzed ADP-ribosylation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase // Eur.J.Biochem. -1992.-V. 210.-P. 305−310.
  75. , D., & Alger, BE. Cyclic GMP depresses hippocampal Ca 21 current through a mechanism independent of cGMP-dependent protein kinase // Neuron. -1988, — V. 1.- P. 693−699.
  76. Dretchen K.L., Standaert F.G., et al. Evidence for a prejunctional role of cyclic nycleotides in neuromuscular transmission // Nature. 1976. — V. 264.- P. 89−81.
  77. Dryden WF., Singh YN., Gordon T., Lazarenko G. Pharmagological elevation of cAMP and transmitter release at the mouse neuromuscular junction // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1988. — V. 66. № 3. — P. 207−212.
  78. Eccles J.C. The physiology of synapses // Springer-Verlag, Berlin GottingenHeidelberg. 1963. — P. 369.
  79. Eitle E., Wang H., Harris JP. Inhibition of proximal tubular fluid absorption by nitric oxide and atrial natriuretic peptide in rat kidney // AJP. 1998. — V. 274. № 4.-P. 1075−1080.
  80. El-Husseini AE.- Bladen C.- Williams JA.- Reiner PB.- Vincent SR. Nitric oxide regulates cyclic GMP-dependent protein kinase phosphorylation in rat brain // J. Neurochem. 1998. — V. 71. № 2. — P. 676−83.
  81. Erxleben C., Hermann A. Nitric oxide augments voltage-activated calcium currents of crustacea (Idotea baltica) skeletal muscle // Neurosciensce Letters. -2001.-V. 300.-P. 133−139.
  82. Essayan D.M. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors and immunomodulation // Biochem Pharmacol. 1999. — V. 57. — P. 965−973.
  83. Eu JP., Stampler JS., Meissner G. Sun J., Xu L., The skeletal calcium release channel: coupled O2 sensor and NO signaling functions // Cell. 2000. — V. 102. -P.499−509
  84. Ewald D., Eckert R. cAMP enchences Ca dependent potassium current in Aplysia neurons // Cellular and molecular Neurobiol. — 1983. — V. 3. № 4. — P. 1847.
  85. Fatt P., Katz B. Spontaneous subtheshold activity at motor nerve endings // J.Physiol.Lond. 1952. — V. 117.-P. 109.
  86. Feron O., Beihassen L., Kobzic L. et al. Endothelial nitric oxide synthase targeting to caveolae. Specific interactions with caveolin isoforms in cardiac myocytes and endothelial cells // J.Biol.Chem. 1996. — V. 271. — P. 22 810−22 814.
  87. Festoff B.W. Role of cyclic nucleotides in skeletal muscle metabolism // Current Top. Nerve and Muscle Res. Eds.: Aguayo A.J., Karpati G. AmsterdamOxford: Elsevier. 1979. — P. 61−72.
  88. Francis SH., Corbin JD. Structure of cyclic nucleotide dependent protein kinases // Annu Rev. Physiology. 1994. — V. 56. — P.237−272.
  89. Furchott RF., Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cell in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. — V. 288. -P. 373−376.
  90. Gallo MP., Ghigo D., Bosia A., Alloatti G., Costamagna C., Penna C., Levi RC. Modulation of guinea-pig cardic L-type calcium current by nitric oxide synthase inhibitor//?Physiology. 1998. — V. 508. — P. 639−651.
  91. Garthawaite J. Neural nitric oxide signaling // Trends Neuroscience. 1995. -V. 43.-P. 51−56.
  92. Garthwaite J. Nitric oxide from L-arginine: A bioregulatory system // Amsterdam: Excerpta medica. 1990. — P. 138−155.
  93. Garthwaite J., Boulton CL. Nitric oxide signaling in central nervous system // Annu. Rev. Physiology. 1995. — V. 57. — P. 683−706.
  94. Garthwaite J.E., Southam C.L., Boulton E.B. et al. Potent and selective inhibition of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase by lH-(l, 2,4)-oxidiazolo (4,3-a)-quinoxalin-l-one // Molec.Pharmacol. -19.95. V. 48. — P. 184−188.
  95. Gaston B. Nitric oxide and thiol groups // Biochimica et Biophysica Acta. -1999.-V. 1411.-P. 323−333.
  96. Gilad GM, Wollam Y, Iaina A et al Metabolism of agmatine into urea but not into nitric oxide in rat brain // Neuroreport. 1996. — V. 7. — P. 1730−1732.
  97. Goldberg AL, Singer JJ. Evidece for the role of cyclic AMP in neuromuscular transmission// PNAS USA. 1969. — V. 64. — P. 131−141.
  98. Gross WL., Bak MI., Ingwall J.S. et al. Nitric oxide inhibits creanine kinase and regulates rat heart contractrile reserve // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. -V. 93. — P. 5604−5609.
  99. Gustafsson LE., Wiklund CU., Persson MG., Moncada S. Modulation of autonomic neuroeffector transmission by nitric oxide in guienea ilum // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1990. -V. 173. — P. 106−110.
  100. Hallen K., Olgart C., Gustafsson LE., Wiklund NP., Modulation of neuronal nitric oxide release by soluble guanyly cyclase in guinea pig colon // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001. — V.280. — P. 1130−34.
  101. Han X., kobzik L., Severson D., Shimoni Y. Characteristics of nitric oxide -mediated cholinergic modulation of calcium current in rabbit sino-atrial node // J. Phusiology 1998. — V. 509. № 3. — P. 741−54.
  102. Hanoune J., Pouille Y., Tzavara E., Shen T., Lipskaya L. Adenylyl cyclase: structure, regulation and function in an enzyme superfamily // Molecular and Cellur Endocrinology. 1997. — V. 128. — P.179−194.
  103. Hardman J., Sutherland E. Guanylycyclase, an enzyme catalyzing the formation of guanosH^'^-monophosphate from guanosine triphosphate // J. Biol. Chem. 1969. — V! 244. — P.6363−6370.
  104. Hebeiss K., Kilbinger H., Nitric oxide sensitive guanylyl cyclase inhibits acetylcholine release and excitatory motor transmission in guinea-pig ileum // Neuroscience. — 1998. — V. 82. № 2. — P.623−29.
  105. Henningsson R, Aim P, Lindstrom E Chronic blockade of NO synthase paradoxically increases islet NO production and modulates islet hormone release // Am J. Physiol Endocrinol Metab. 2000. — V. 279. № 1. — P. 95−107.
  106. Hermann A., Erxleben C. Nitric oxide activates voltage-dependent potassium currents of crustacea skeletal muscle // Nitric oxide: Biology and Chemistry. -2001.-V. 5. № 4.-P. 361−369,
  107. Hindley, S., Juurlink, B.H.J., Gysbers, J.W., Middlemiss, P.J., Herman, M.A.R, and Rathbone, M.P. Nitric oxide donors enhance neurotrophin-inducedneurite outgrowth through a cGMP dependent mechanism // J. Neurosci. Res. -1997.-V. 47.-P.427−439.
  108. Hofmann F., Ammendola A., Schlossmann J. Rising behind NO: cGMP-dependent protein kinases // J. Cell Science. 2000. — V. 113. — P. 1671−1676.
  109. Hirooka K., Kourennyi DE., Barmes S. Calcium channel activation facilitated by nitric oxide in retinal anglion cell // J. Neurophysiology. 2000. — V. 83. — P. 198−206.
  110. Izzo AA., Mascolo N., Capasso F. effects of selective phosphodiesterase inhibition on synaptic transmission in the guinea-pig ileum // Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacology. 1998. — V. 357. № 5. — P. 677−81.
  111. Jenkins D.C., Charles I.D., Thomsen L.L. et al. Roles of nitric oxide in tumor growth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. — V. 92. № 10. — P. 4392−4396.
  112. Jiang, H., Colbran, J. L., Francis, S. H., & Corbin, J. D. Direct evidence for cross-activation of cGMP-dependent protein kinase by cAMP in pig coronary arteries //J. Biol Chem. 1992. — V. 267. — P. 1015−1019.
  113. Jindrova, H. Vertebrate phototransduction: activation, recovery, and adaptation // Physiol. Res. 1998. — V. 47. — P. 155−168.
  114. Kaneko S., Akaike A., Satoh M. Differential regulation of N- and Q-type Ca2+ channel by cyclic nucleotides and G-protein // Life Sci. 1998. — V. 62. № 17. — P. 1543−1547.
  115. Kashapova L.A., Moshkov D.A., Bezgina E.N. Active zone and plasticity of motor nerve terminals // Restor.Neurology. 1991. — V. 5. — Plasticity of Motoneuron.Connec. — P. 163−173.
  116. Katz B., Miledi R. Modification of transmitter release by electrical interference with motor nerve ending// Proc.Roy.Soc. 1967. — V. B167. № 1006. -P. 1−7.
  117. Kawano H., Daikoki S., Shibasaki T. CRF-containing neuron systems in the rat hypothalamus: retrograde tracing and immunohistochemical studies // J.Comp.Neurol. 1988. — V. 272. — P. 260−268.
  118. Keilbach A., Ruth P., Hofmann F. Detection of cGMP-dependent protein kinases isozyme by specific antibodies // Eur. J. Biochem. 1992. — V. 208. — P. 467−473.
  119. Keller JN., Hanni KB., Mattson MP., Markesbery WR. Cyclic nucleotides attenuate lipid peroxidation-mediated neuron toxin // Neuroreport. 1998. — V. 9. № 16.-P. 1−4.
  120. Kelly RA, Balligand JL, Smith TW. Nitric oxide and cardiac function // Circulation Res. 1996. — V. 79. — P. 363−380.
  121. Kim SJ., Song SK., Kim J. Inhibitory effects of nitric oxide on voltage-dependent calcium currents in rat dorsal root ganglion cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. — V. 271. -P.509−514.
  122. Klein M., Camardo J.&Kandel ER. Involvement of cAMP-dependent protein kinase in phosphorylation ionic channel // PNAS. 1982. — V. 79. — P. 5713−17.
  123. Klink M, Swierzko A, Sulowska Z. Nitric oxide generation from hydroxylamine in the presence of neutrophils and in the cell-free system // APMIS. 2001. — V. 109.-P. 493−9.
  124. Kobayashi H. Role of cyclic nycleotides in the synaptic transmission in sympathetic ganglia of rabbits // Comp. Biochem. Physiol. -1982. V. 72. № 2. -P. 197−202.
  125. Kobzik L., Reid M.B., Bredt D.S., Stampler J.S. Nitric oxide in skeletal muscle // Nature. 1994. — V. 372. — P. 545−548.
  126. Kojda G., Kottenberg K., Noak E. Inhibition of nitric oxide synthase and soluble guanylyl cyclase induced cardiodepressive effects in normal rat hearts // European Journal of Pharmocology. 1997. — V. 334. — P.181−190.
  127. , P., & Lincoln, T. M. Phosphorylation of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor: cyclic GMP-dependent protein kinase mediates cAMP and cGMP dependent phosphorylation in the intact rat aorta // J. Biol Chem. 1996. -V. 271.-P. 21 933−38.
  128. Ml.Kosonen O., Kankaanranta H., Lahde M., Vuorinen P., Ylitalo P., MoiLanen E. Nitric oxide releasing oxatriazole derivatives inhibit human lymphocyte proliferation by GMP-independent mechanism // J. Pharm. Exp. Ther. — 1998. V. 286. № 1. — P.215−20.
  129. Krupinski J., Coussen F., Bakalayr HA. et al. Adenylyl cyclase amino acid sequence: Possible channel- or transporter-like structure // Science. 1989. — V. 244.-P. 1558−1564.
  130. Kurtz A., Gotz KH., Hamann M., Wagner C. Stimulation of rennin secretion by nitric oxide is mediated by phosphodiesterase 3 // PNAS USA 1998. — V. 95. № 8. — P. 4743−47.
  131. Latorre R., Oberhauser A., Labarca P., Alvarez O. Varieties of calcium-activated potassium channels // Annu.Rev.Physiol. 1989. — V. 51. — P. 385−399.
  132. Lei S.Z., Pan Z.-H., Aggarwal S.K. et al. Effect of nitric oxide production on the redox modulatory site of the NMDA receptor-channel complex // Neuron. -1992.-V. 8.-P. 1087−1099.
  133. Lei, S., Jackson, M.F., Jia, Z., Roder, J., Bai, D., Orser, B.A., and MacDonald, J.F. Cyclic GMP-dependent feedback inhibition of AMPA receptors is independent of PKG // Nat. Neurosci. 2000. — V. 3. — P. 559−565.
  134. Lincoln TM, Komalavilas P, Boerth NJ, MacMillan-Crow LA and Cornwell TL. cGMP signaling through cAMP- and cGMP-dependent protein kinases // Adv Pharmacol. 1995. — V. 34. — P. 305−322.
  135. Lindgren S.A., Laird M.W. Nitroprusside inhibits neurotransmitter release at the frog neuromuscular junction // NeuroReport. 1994. — V. 5. № 16. — P. 22 052 208.
  136. Liu X., Miller MS., Joshi MS., Thomas DD., Lancaster JR. Accelerated reaction of nitric oxide with O2 within the hydrophobic interior of biological membranes // PNAS USA. 1998. — V. 95. № 5. — P. 2175−79.
  137. Lonart G., Wang J., Johnson K.M. Nitric oxide induces neurotransmitter release from hippocampal slices // Eur.J.Pharmacol. 1992. — V. 220. — P. 271−272.
  138. Lotshaw DP, Levitan ES, Levitan IB. Fine tuning of neuronal electrical activity: modulation of several ion channels by intracellular messengers in a single identified nerve cell // J. Exp Biol. 1986. — V. 124. — P. 307−322.
  139. Lucas KA., Pitary GM., Park J. et al. Guanylyl cyclase and signaling by cyclic GMP // Pharmocol. Rev. 2000. — V. 52. — P. 375−413.
  140. MacFarland, RT., Zelus, BD., & Beavo, JA. High concentrations of a cGMP-stimulated phosphodiesterase mediate ANP-induced decreases in cAMP and steroidogenesis in adrenal glomerulosa cells // J. Biol Chem. 1991. — V. 266. — P. 136−142.
  141. Machado JD., Segura F., Brioso MA., Borges R. Nitric Oxide Modulates a Late Step of Exocytosis // J. Biol Chem. 2000. — V. 275. № 75. — P. 20 274−86.
  142. Mallart A. Electric currents flow inside perineurial sheaths of mouse motor nerves //J. Physiology. 1985. — V. 368. — P. 565−575.
  143. Mallart A. Studies on the ionic properties of presynaptic membranes // Neuromuscular Junction. Amst.etc., — 1989. — P. 161−170.
  144. Manganiello, V.C. and Degerman, E. Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs): diverse regulators of cyclic nucleotide signals and inviting molecular targets for novel therapeutic agents // Thromb. Haemost. 1999. — V. 82. — P. 407 411.
  145. McAllister-Lucas LM, Sonnenburg WK, Kadlecek A. et al. The structure of a bovine lung cGMP-binding, cGMP-specific phosphodiesterase deduced from a cDNA clone // J. Biol Chem. 1993. — V. 268. — P. 22 863−22 873.
  146. McLean DL, Sillar KT. The distribution of NADPH-diaphorase-labelled interferon’s and the role of nitric oxide in the swimming system of Xenopus laevis larvae //J. Exp Biol. 2000. — V. 203. — P. 705−713.
  147. McVey M., Hill J., Howlett A., Klein C. Adenylyl cyclase, a coincidence detector for nitric oxide // J. Biol. Chem. 1999. — V. 274. № 27. — P. 1 888 718 892.
  148. Meffert MK, Premack BA, Schulman H. Nitric oxide stimulates Ca2±independent synaptic vesicle release // Neuron. 1994. — V. 12. № 6. — P. 12 351 244.
  149. Meir A., Ginsburg S., Butkevich A., et al. Ion channels in presynaptic nerve terminals and control of transmitter release // Physiological Review. 1999. V. 79. № 3. — P.1019−1088.
  150. Mehats C., Andersen CB., Filopanti M., Jin S-LJ. and Conti M. Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in endocrine cell signaling // TRENDS in Endocrinology & Metabolism. 2002. — V. 13. № 1. — P. 29−35.
  151. Menshikova EV., Cheong E., Salama G. Low N-ethylmaleimide concentration activate ryanodine receptors by a reversible interaction? Not an alkylation of critical thiols // J. Biologycal Chemistry. 2000. — V. 275. № 47. — P. 3 677 536 780.
  152. Meszaros L.G., Minarovic I., Zahradnikova A. Inhibition of the skeletal muscle ryanodine receptor calcium release channel by nitric oxide // FEBS Lett. -1996.-V. 380.-P. 49−52.
  153. Michel T., Feron O., Nitric oxide synthases: Which, Where, How and Why? // J.Clin. Invest. 1997. — V. 100. № 9. — P. 2146−2152.
  154. Miller JP. The chemical modification of cyclic nucleotides // Annu. Rep. Med Chem. 1977. — V. 11. — P. 291−300.
  155. Miller R.J. Voltage-sensitive Ca channels // J.Biol.Chem. 1990. — V. 267. -P. 1403−1406.
  156. Mittal CK., Braughler JM., Ichhihara K., Mirad F. Synthesis of cAMP by guanylate cyclase: a new pathway for its formation // Biochim. Biophys Acta. -1979.-V. 585.-P. 333−342.
  157. Mohan P., Sys S.U., Brutsaert D.L. Positive inotropic effect of nitric oxide in myocardium // Int.J.Cardiol. 1995. — V. 50. № 3. — P. 233−237.
  158. Mori M, Gotoh T Regulation of nitric oxide production by arginine metabolic enzymes // Biochem Biophys Res Commun. 2000. — V. 275. — P. 715−719.
  159. Mothet JP., Fossier P., Tauc L., Baux G. Opposite action of nitric oxide on cholinergic synapses: Which pathways? // PNAS USA. 1996. — V. 93. — P. 87 218 726.
  160. Mukhtarov M.R., Vyskocel F., Urazaev A.Kh., E.E.Nikolsky. Non-Quantal Acetylcholine Release in Increased After Nitric Oxide Synthase Inhibition // Physiol.Res. 1999 — № 48 — P. 315−317.
  161. Nakamura H, Yada T, Saheki T et al. L-argininosuccinate modulates L-glutamate response in acutely isolated cerebellar neurons of immature rat // Brain Res. 1991.-V. 25.-P. 312−315.
  162. Nara M, Dhulipala PD, Ji GJ, Kamasani UR, Wang YX, Matalon S, Kotlikoff MI. Guanylyl cyclase stimulatory coupling to K (Ca) channels // Am J. Physiol Cell Physiol. 2000. V. 279. № 6. — P. 1938−1945.
  163. Nathanson J. A Cyclic nucleotides and nervous system function // Physoil. Review. 1977. — V. 57. — P. 157−206.
  164. Olgart C, Gustafsson LE, Wiklund NP. Evidence for nonvesicular nitric oxide release evoked by nerve activation // Eur J. Neurosci. 2000. — V. 12. -№ 4. — P. 1303−1309.
  165. Pan ZH., Segal MM. And Lipton S. Nitric oxide-related species inhibit evoked neurotransmission but enhance spontaneous miniature synaptic currents in central neuronal cultures // PNAS. 1996. — V. 93. — P. 15 423−15 428.
  166. Parkinson SJ, Jovanovic A, Jovanovic S, Wagner F, Terzic A and Waldman SA. Regulation of nitric oxide-responsive recombinant soluble guanylyl cyclase by calcium // Biochemistry. 1999. — V. 38. — P. 6441−6448.
  167. Pinilla L., Tena-Sempere M., Aguilar E. Nitric oxide stimulates growth hormone secretion in vitro through a calcium- and cyclic guanisine monophosphate mechanism // Horm. Research. 1999. — V. 51. № 5. — P. 242−247.
  168. Porter VA., Bonev AD., Knot HJ et al. Frequency modulation of Ca2+ sparks is involved in regulation of arterial diameter by cyclic nucleotides // Am. J. Physiology. 1998. — V. 274. № 5. — P. C1346-C1355.
  169. Prast H., Phillipu A. Nitric oxide releases acetylcholine in the basal forebrain // Eur.J.Pharmacol. 1992. — V. 216. — P. 139−140.
  170. Rashatwar S.S., Cornwell T.L., Lincoln T.M. Effects of 8-bromo-cGMP on Ca2+ levels in vascular smooth muscle cells: possible regulation of Ca2±ATPase by cGMP-dependent protein kinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. — V. 84. — P. 5685−5689.
  171. Reddy R., Smith S., Wayman G., Wu Z., Storm DR., Voltage-sensitive adenylyl cyclase in cultured neurons // J. Biol. Chem. 1995. — V. 270. — P. 1 434 014 346.
  172. Redman RS., Silinsky EM., On the simultaneous electrophysiological measurement of neurotransmitter release and perineural calcium currents from frogmotor nerve ending // Journal of Neurosciense methods. 1995. — V. 57. — P. 151 159.
  173. Reid M.B. Reactive oxygen and nitric oxide in skeletal muscle // News in Physiol.Sci. 1996. — V. 11. — P. 114−119.
  174. Renganathan M., Cummnis TR., Waxman SG. Nitric oxide blocks fast, slow and persistent Na+channels in C-type DRG neurons by S-nitrosylation // J. Neurophysiology. -2002. V. 87. № 2. — P.761−775.
  175. Repaske D. R., Corbin J. G., Conti M. and Goy M. F. A cyclic GMP stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase gene is highly expressed in the limbic system of rat brain // Neuroscience. 1993. — V. 56. — P. 673−686.
  176. Rettori V., Gimeno M., Lyson K., McCann SM., Nitric oxide mediates norepinephrine-induced prostaglandin E2 release from the hypothalamus // PNAS. 1992. — V. 89.-P. 11 543−11 546.
  177. Rivet-Bastide M., Vandecasteele G., Benardeau A., et al. cGMP-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase regulates the basal calcium current in human atrial myocytes. // Clin. Invest. 1997. — V. 99. № 11. — P. 2710−2718.
  178. Robitaille R., Adler EM., Charlton MP. Strategic location of calium channels at transmitter release sites of frog neuromuscular synapses // Neuron. 1990. — V. 5.-P. 773−779.
  179. Robitaille R., Charton MP. Presynaptic calcium signals and transmitter release are modulated by calcium-activated potassium channels // J. Neurosci. 1992. — V. 12.-P. 297−305.
  180. Russwurm M., Behernds S., Hertneck C., Koesling D. Functional properties of a naturally occurring isoform of guanylyl cyclase // Biochem. 1998. — V. 335. -P.124−130.
  181. Ruth P. Cyclic GMP-dependent protein kinases: understanding in vivo functions by gene targeting // Pharmacol. Ther. 1999. — V. 82. № 2−3. — P. 355 372.
  182. Sadhu K., Hensley K., Florio V. A. and Wolda S. Differential expression of the cyclic GMP- stimulated phosphodiesterase PDE 2A in human venous and capillary endothelial cells // J. Histochem. Cytochem. 1999. — V. 47. — P.895−905.
  183. Schenk PW., Snaar-Jagalska BE., Signal perception and transduction: the role of protein kinases // Biochimica et Biophysica Acta. 1999. — V. 1449. — P. l-24.
  184. Schmidt HH., Lohmann SM., Walter N. The nitric oxide and cGMP signal transduction system: regulation and mechanism of action // Biochem. Biophys Acta- 1993 -V. 1178. -P.153−175.
  185. Schuman E.M., Madison P.V. Nitric oxide: Physiology, pathophsiology and pharmacology // Pharmacol.Rev. -1991. V. 43. — P. 1709−1715.
  186. Schuman EM., Madison DV. Nitric oxide and synaptic function // Annu. Rev Neurosci- 1994.-V. 17. P.153−183
  187. Schwarz R., Diem R., Dun NJ., Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves // Circulation Research. 1997. — V. 81. — P.60−68.
  188. Schwede F., Maronde E., Genieser HG., Jastorff B. Cyclic nucleotide analogs as biochemical tools and prospective drugs // Pharmocology and Therapeutics. -2000.-V. 87.-P. 199−226.
  189. Schweighofer N. and Ferriol G. Diffusion of nitric oxide can facilitate cerebellar learning: A simulation study // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000. — V. 97. № 19. .p. 10 661−10 665.
  190. Schwingshackl A., Moqbel R., Duszyk M. Nitric oxide activates ATP-dependent K+ channels in human eosinophils // J. Leukoc. Biology 2002. — V. 71. № 5.-P.807−12.
  191. Scott TRD., Bennett MR. The effect of nitric oxide on the efficacy of synaptic transmission through the chick ciliary’s ganglion // Br. J. Pharmacology. 1993. -V. 23. — P.123−129.
  192. Shugar D. Cyclic nucleotide analogs as biochemical tools and prospective drugs // Pharmocology and Thearapeutics. 2000. — V. 87. — P. 199−226.
  193. Snider BJ., Choi J., Turetsky DM., Canzoniero LM., Sensi SL. et al. Nitric oxide reduces Ca2+ and Zn2+ influx through voltage-gate Ca2+ channels and reduces Zn2+ neurotoxicity // Neuroscience 2000. — V. 100. № 3. — P.651−661.
  194. Snyder S.H. Nitric oxide, a novel neuronal messenger // Neuron. 1992. — V. 8i.-p. 3-H.
  195. Sonnenburg W. K., Mullaney P. J. and Beavo J. A. Molecular cloning of a cyclic GMP-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase cDNA. Identication and distribution of isozyme variants // J. Biol. Chem. 1991 — V. 266. — P. 1 765 517 661.
  196. Sonnenburg, WK., Beavo, JA. Cyclic GMP and regulation of cyclic nucleotide hydrolysis // Adv Pharmacol 1994. — V. 26. — P. 87−114.
  197. Stampler JS., Meissner G. Physiology of nitric oxide in skeletal muscle // Physiology Rev. 2001 — V. 81. № 1 — P.209−237.
  198. Standaert FG, Dretchen KL. Cyclic nucleotides and neuromuscular transmission // Fed Proc. 1979 — V.38. № 8. — P.2183−2192.
  199. Stanfield P.R. Tetraethylammonium ions and the potassium permeability of excitable cells // Rew.Physiol.Biochem.Pharm. 1983. — V. 97. — P. 1−67.
  200. Sutherland E.W., Rail I.W. Fractionation and characterization of a cyclic adenine ribonucleotide formed by tissue particles // Biol. Chem. 1958. — V. 232. -P. 1077−1059.
  201. Taira J, Misik V, Riesz P. Nitric oxide formation from hydroxylamine by myoglobin and hydrogen peroxide // Biochim Biophys Acta. 1997. — V. 1336. -№ 3. — P.502−508.
  202. Tao YP., Najafi L., Shipley S., Howlett A., Klein C. Effects of nitric oxide on adenylyl cyclase stimulation in N18TG2 neuroblastoma cells // J. Pharmacology and Experimntal Therapeutics. 1998. — V. 286. — № 1. — P.298−304.
  203. Tertyshnikova S., Yan X., Fein A. cGMP inhibits IP3-induced Ca2+ release in intact rat megakaryocytes via cGMP- and cAMP-dependent protein kinases // J. Physiology. 1998. — V. 512. № 1. — P.89−96.
  204. Tewari K., Simard JM. Sodium nitroprusside and cGMP decrease Ca channel availability in basilar artery smooth muscule cells // Pflugers Arch. 1997. -V. 433. № 3. .p. 304−311.
  205. Tomas S, Robitaille R. Differetial frequency-dependent regulation of transmitter release by endogenous nitric oxide at the amphibian neuromuscular synapse //J. Neurosciensce 2001 — V. 21. № 4. — P. 1087−1095.
  206. Trujillo M., Alvrez G., Peluffo B., Freeman G., Rad R., Xanthine oxidase-mediated decomposition of S-nitrosothiols // J. Biol. Chem. 1998. — V. 273. — P. 7828−7834.
  207. Ujiie K., Hogarth L., Danziger R. et al. Homologous and heterologus desensitization of a gyanylyl cyclase-linked nitric oxide receptor in cultured rat medulla interstitial cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994 — V. 270. — P.761−767.
  208. Urushitani M, Inoue R, Nakamizo T, Sawada H, Shibasaki H, Shimohama S. Neuroprotective effect of cyclic GMP against radical-induced toxicity in cultured spinal motor neurons // J. Neurosci. Res. 2000. — V. 61. № 4. — P. 443−448.
  209. Valirie A. P., Adrian D.B., Harm J.K., et al, Frequency modulation of Ca2+ sparks is involved in regulation of arterial diameter by cyclic nucleotides // AJP. -1998. V. 274. № 5. — P. 1346−1355.
  210. Van der Kloot W., Molgo J. Quantal acetylcholine release at the vertebrate neuromuscular junction // Physiol. Rev. 1994. — V. 74. № 4. — P. 899−991.
  211. Vandecasteele G., Verde I., Rucker-Martin C. et al. Cyclic GMP regulation of the L-type Ca channel current in human atrial myocytes // J. Physiology 2001. -V. 533.-P. 329−340.
  212. Wang T., Xie Z., Lu B. Nitric oxide mediates activity-dependent synaptic supression at developing activity-dependent synaptic supression at developing neuromuscular synapses //Nature. 1995. — V. 374. — P. 262−266.
  213. Wei JY, Jin X, Cohen ED, Daw NW, Barnstable CJ. cGMP-induced presynaptic depression and postsynaptic facilitation at glutamatergic synapses in visual cortex // Brain Res. 2002. — V. 927. № 1 — P. 42−54.
  214. Weiner C.P., Lizasoain I., Baylis S.A. et al. Induction of calcium-dependent nitric oxide synthase by sex hormones // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. — V. 91.-P. 5212−5216.
  215. Wexler ME., Stanton PK., and Nawy S. Nitric oxide depresses GABAa receptor function via coactivation of cGMP-Dependent kinase and phosphodiesterase //Neuroscience 1998. — V. 18. № 7. — P.2342−2349
  216. White RE, Lee AB, Shcherbatko AD, Lincoln TM, Schonbrunn A, Armstrong DL. Potassium channel stimulation by natriuretic peptides through cGMP-dependent dephosphorylation // Nature 1993. — V. 361. №. 6409. — P.263−66.
  217. Wildemann B., Bicker G. Development expression of nitric oxide/cGMP synthesizing in the nervous system of Drosophila melanogaste // J. Neurobiol. -1999a.-V. 38. № 1.-P. 1−15.
  218. Wildemann B., Bicker G. Nitric oxide and cGMP induced vesicle release at Drosophila neuromuscular junction // J. Neurobiol. 1999b. — V. 39. № 3. — P. 337 346.
  219. Wolin M.S., Wood K.S., Ignarro L.J. Guanylate cyclase from bovine lung. A kinetic analysis of the regulation of unpurified soluble enzyme by protoporphyrin IX, heme and nitrosyl-heme // J.Biol.Chem. 1982. — V. 257. — P. 11 312−11 320.
  220. Woody CD. If cyclic GMP is a neuronal second messenger what is the message? // J. Neurophys. 1974. — V. 36. — P. l 104−1116.
  221. Woody CD., Bartfai T., Gruen E&Nairn AC. Intracellular injection of cGMP-dependent protein kinases result in increased input resistance in neurons of the mammalian motor cortex // Braim Research. 1986. — V. 386. — P.379−385.
  222. Wu SY., Dun SL., Forsterman U., Dun NJ. Nitric oxide and excitatory postsynaptic currents in immature rat sympathetic preganglionic neurons in vivo H Neuroscience. 1997. — V. 79. № 1. — P. 237−245.
  223. Wyatt TA, Lincoln TM. and Pryzwansky KB. Vimentin is transiently colocolized with and phosphorylated by cyclic G-dependent protein kinase in formyl-peptide-stimulated neutrophils // J. Biol. Chem. 1991. — V. 266. -P.21 274−21 280.
  224. Yawo H. Involvement of cGMP-dependent protein kinase in adrenergic potentiation of transmitter release from the calyx-type presynaptic terminal // J. Neuroscience. 1999. — V. 19. № 13. — P. 5293−5300.
  225. Yermolaieva O., Brot N., Weissbach H., Heinemann SH., Hoshi T. Reactive oxygen species and nitric oxide mediate plasticity of neuronal calcium signaling // PNAS USA. 2000. — V. 97. № 1. — P.448−453.
  226. Yewei L.I., Martin F Regulation Ca2+ handling by phosphorylation status in mouse fast- and slow-twitch skeletal muscle fibers // AJP. 1997. — V. 227. — P. 840−880.
  227. Yoshihara M., Suzuki K., Kidokoro Y. Two independent pathways mediated by cAMP and protein kinase a enhance spontaneous transmitter release at Drosophila neuromuscular junctions // The Journal of Neuroscience. 2000. — V. 20. № 22.-P.8315−8322.
  228. Yu H, Olshevskaya E, Duda T, Seno K, Hayashi F, Sharma RK, Dizhoor AM and Yamazaki A. Activation of retinal guanylyl cyclase-1 by Ca21-binding proteins involves its dimerization // J. Biol Chem. 1999. — V. 274. — P. 1 554 715 555.
  229. Yuan S.Y., Bornstein J.C., Furness J.B. Pharmacological evidence that nitric oxide may be a retrograde messenger the enteric nervous system // Br. J.Pharmacol. 1995. — V. 114. № 2. — P. 428−432.
  230. Zani B.M., Grassi F., Molinaro M., Monaco L., Eusebi F. cAMP regulates the life time of acetylcholine-activated channels in cultured myotubes // Biocem. Biophys. Res. Commun. 1986. — V. 140. № 1. — P. 243−249.
  231. Zhao Y., Brandish P.E., Ballou D.P., Marietta M.A., A molecular basis for nitric oxide sensing by soluble guanylate cyclase // Biochemistry 1999. — V. 96. № 26.-P. 14 753−58.
  232. Zhu X.Z., Luo L.G. Effect of nitroprusside (nitric oxide) on endogenous dopamine release from rat striatal slices // J.Neurochem. 1992. — V. 4. — P. 932 935.
  233. Zorumsky C.F., Izumi Y. Nitric oxide and hippocampal synaptic plasticity // Biochem. Pharmacol. 1993. — V. 46. — P. 777−785.
  234. Zsombok A., Schrofner S., Hermann A., Kerschbaum H.H. Nitric oxide increases excitability by depressing a calcium activated potassium current in snail neurons // Neurosci. Lett. 2000. — V. 295. № 3. — P.85−88.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!