Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Сравнительная клинико-иммунологическая эффективность генно-инженерных биологических препаратов при лечении детей и подростков, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита

Диссертация: Сравнительная клинико-иммунологическая эффективность генно-инженерных биологических препаратов при лечении детей и подростков, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Анализ клинико-иммунологической эффективности ГИБП: этанерцепта, абатацепта, ритуксимаба при лечении детей больных, полиартикулярной формой ЮИА не выявил преимущества их терапевтической активности в отношении друг друга при данном варианте заболевания. При назначении ГИБП на ранних этапах заболевания полиартикулярным вариантом ЮИА эффект у больных был более значимым, что дало основание… Читать ещё >

Сравнительная клинико-иммунологическая эффективность генно-инженерных биологических препаратов при лечении детей и подростков, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА (Обзор литературы)
    • 1. 1. Роль цитокиновой сети в регуляции воспаления при различных вариантах ювенильного идиопатического артрита
    • 1. 2. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного идиопатического артрит
  • Глава II. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
  • Глава. ТП. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ
  • Глава IV. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ПОЛИАРТИКУЛЯРНЫМ ВАРИАНТОМ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТА
  • Глава V. ТЕРАПИЯ ПОЛИАРТИКУЛЯРНОГО ВАРИАНТА ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА У ДЕТЕЙ И
  • ПОДРОСТКОВ

Ювенильный артрит — гетерогенное заболевание с неизвестной этиологией и сложным патогенезом. Несмотря на то, что детали патогенеза ревматоидного артрита остаются неясными, в настоящее время установлено, что заболевание инициирует множество экзо и/или эндогенных активных факторов, которые действуют на фоне генетической предрасположенности, постоянно поддерживая аутоиммунный ответ на компоненты синовиальной оболочки. Многие клеточные популяции, включая моноциты, макрофаги, В и Т клетки, эндотелиальные клетки и фибробласты, принимают участие в поддержании воспалительного процесса. Точный вклад каждого из этих типов клеток в развитие ревматоидного артрита до конца не ясен. Вероятно, заболевание развивается вследствие взаимодействия всех этих клеточных популяций [1].

Осуществление рекрутинга, активации эффекторных функций клеток, участвующих в развитии аутоиммунного воспалительного процесса при ЮИА, невозможно без участия широкого спектра цитокинов [2].

Для изучения патогенеза ЮИА, а также в диагностических и прогностических целях измерение уровня цитокинов производится в синовиальной жидкости и периферической крови [3]. Изучение роли цитокинов в развитии хронического аутоиммунного воспалительного процесса при ЮИА является актуальной задачей в связи с разработкой и применением в терапевтических целях антагонистов их провоспалительного действия — генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [3−5].

Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты».

Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранять необходимое звено в патогенетической цепи. Высокая специфичность антител исключает возможность их влияний на другие физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Это свойство позволяет существенно снизить риск «генерализованной иммуносупрессии» противовоспалительных лекарственных средств — таких, как глюкокортикоиды и цитостатические препараты.

Внедрение ГИБП в клиническую практику позволяет не только купировать симптомы заболевания, но и сдерживать развитие эрозивного процесса в суставах, улучшать функциональный статус и качество жизни пациента, увеличивать продолжительность жизни до популяционного уровня.

Данные литературы о проведении сравнительного анализа влияния генно-инженерных биологических препаратов на течение ювенильного идиопатического артрита, немногочисленны. Эти положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных с этими заболеваниями с использованием новых, наиболее эффективных методов лечения, в том числе генно-инженерных биологических препаратов, а так же прогнозировании побочных эффектов при их применении.

Цель исследования:

Целыо данного исследования явилась сравнительная оценка эффективности и безопасности метотрексата и генно-инженерных биологических препаратов (ритуксимаб, абатацепт, этанерцепт) при лечении полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артритов.

Задачи исследования:

1. Провести анализ состояния клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-1 В, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови у детей и подростков, больных полиартикулярным вариантом ЮИА.

2. Дать оценку клинической и иммунологической эффективности генно-инженерных препаратов (абатацепт, ритуксимаб, этанерцепт) и метотрексата при лечении детей, больных ЮИА.

3. Провести сравнительный анализ нежелательных явлений при лечении метотрексатом и генно-инжененрными прапаратами (абатацепт, ритуксимаб, этанерцепт) детей, больных ЮИА.

Научная новизна: Разработаны критерии целенаправленного включения генно-инженерных биологических препаратов в лечение больных полиартикулярным вариантом ЮИА в зависимости от иммунологического статуса. В ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности генно-инженерных препаратов патогенетического действия, представлены клинические и иммунологические критерии эффективности проводимой терапии полиартикулярного варианта ЮИА. Результаты сравнительных клинико-иммунологических исследований воздействия генно-инженерных препаратов позволят оптимизировать проводимую терапию детей, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита.

Практическая значимость: Показана необходимость дифференцированного назначения генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от иммунологического статуса детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА, что дает возможность индуцировать клинико-лабораторную ремиссию на ранних этапах заболевания. Наблюдение за состоянием показателей клеточного звена иммунитета и цитокиновых показателей в динамике патологического процесса позволяет оценить эффективность генно-инженерных биологических препаратов в процессе их длительного применения. Рефрактерность к терапии метотрексатом детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА в течение 3 месяцев является показанием к назначению им генно-инженерных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Дисбаланс в системе клеточного и гуморального иммунитета, а также ТЫР-а, 1Ь-16, 1Ь-4, 1Ъ-6, 1Ь-10 в сыворотке крови у детей и подростков, больных ЮИА является основой прогрессирования заболевания.

2. При лечении больных пол партикулярным вариантом ЮИА наиболее эффективными являются ГИБП: этанерцепт, абатацепт, ритуксимаб по сравнению с терапией данного заболевания метотрексатом.

3. Анализ клинико-иммунологической эффективности ГИБП: этанерцепта, абатацепта, ритуксимаба при лечении детей больных, полиартикулярной формой ЮИА не выявил преимущества их терапевтической активности в отношении друг друга при данном варианте заболевания. При назначении ГИБП на ранних этапах заболевания полиартикулярным вариантом ЮИА эффект у больных был более значимым, что дало основание к рекомендации назначения данных препаратов на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1−3 месяцев лечения.

Внедрение результатов исследования.

Материалы исследования и рекомендации по диагностики и лечению полиартикулярного варианта ЮИА у больных внедрены в лечебно-диагностическую работу детского кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора.

Проведен анализ клинического обследования больных с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволило расширить диагностические возможности, тактику лечения полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического полиартрита.

Публикации.

Основные положения диссертации изложены в 9 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ 4 работы.

Апробация работы.

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара 2010, 2011, 2012) — на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара 2011) — на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород 2010,2011) — на XVIII и XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2011, 2012) — на XIV, XV съездах педиатров России (Москва, 2011, 2012).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и иллюстрирована 16 таблицами и 18 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Список использованных источников

включает в себя 200 наименований, из которых 34 отечественных и 166 иностранных авторов.

выводы.

1. В качестве диагностических критериев полиартикулярного варианта ЮИА можно использовать повышение провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 (57,6±4,2), ФНО-а (36,9±1,7), ИЛ-61(1,6±-0,7), а также противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (11,5±2,2) выше уровня контрольной группы больных детей в сыворотке крови как для диагностики, так и для прогноза заболевания.

2. При лечении больных полиартикулярным вариантом ЮИА наиболее эффективными являются ГИБП по сравнению с терапией данного заболевания метотрексатом.

3. Анализ клинической эффективности ГИБП: этанерцепта, абатацепта, ритуксимаба при лечении детей больных, полиартикулярной формой ЮИА не выявил преимущества их терапевтической активности в отношении друг друга при данном варианте заболевания. При назначении ГИБП на ранних этапах заболевания полиартикулярным вариантом ЮИА эффект у больных был более значимым, что дало основание к рекомендации назначения данных препаратов на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1−3 месяцев лечения.

4. Высокая частота гепатотоксичности при лечении детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА метотрексатом требует более тщательного мониторировая печеночных ферментов в процессе их диспансерного наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В качестве диагностических критериев полиартикулярного варианта ЮИА можно использовать снижение провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ФНО-а, ИЛ-6, а также противовоспалительного цитокина ИЛ-10 ниже уровня контрольной группы в сыворотке крови как для диагностики, так и для прогноза заболевания.

2. Показана необходимость дифференцированного назначения генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от иммунологического статуса детей, больных полиартикулярным вариантом ЮНА, что дает возможность индуцировать клинико-лабораторную ремиссию на ранних этапах заболевания.

3. Наблюдение за состоянием показателей клеточного звена иммунитета и цитокиновых показателей в динамике патологического процесса позволяет оценить эффективность генно-инженерных биологических препаратов в процессе их длительного применения.

4. При лечении больных полиартикулярным вариантом ЮИА наиболее эффективными являются ГИБП по сравнению с терапией данного заболевания метотрексатом. Анализ клинической эффективности ГИБП: этанерцепта, абатацепта, ритуксимаба при лечении детей больных, полиартикулярной формой ЮИА не выявил преимущества их терапевтической активности в отношении друг друга при данном варианте заболевания. При назначении ГИБП на ранних этапах заболевания полиартикулярным вариантом ЮИА эффект у больных был более значимым, что дало основание к рекомендации назначения данных препаратов на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1−3 месяцев лечения.

5. Высокая частота гепатотоксичности при лечении детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА метотрексатом требует более тщательного мониторировая печеночных ферментов в процессе их диспансерного наблюдения.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Е.И., Валиева СИ., Бзарова Т. М. Эффективность и безопасность лечения инфликсимабом у больных ювенильным ревматоидным артритом. Материалы X Конгресса педиатров России. Вопросы современной педиатрии. 2006: 5 (2): 20−30.
  2. ЕМ., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Рук. для врачей, преподавателей, научных сотрудников, /Под общ. ред А. А. Баранова. М: ВЕДИ, 2007- 308 с.
  3. Е. И., Алексеева A.M., Бзарова Т. М. и соавт. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильнош ревматоидного артрита. Вопросы современной педиатрии. 2006- 5 (1): 17−23.
  4. Е. И, Алексеева А. М., Валиева С. И. и соавт. Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита. Вопросы современной педиатрии. 2008- 7:42−54.
  5. Е.С., Шахбазян И. Е. Улыбина О.В. и соавт. Ювенильный ревматоидный артрит. Руководство по детской ревматологии / под ред. H.A. Геппе. Н. С. Подчерняевой, ГА. Лыскиной. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. С. 162−245.
  6. Д.Е., Насонов ЕЛ., Чичасова Н. В., Чемерис H.A. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита. Клин. фарм. Терапия 2005- 1- 72−75.
  7. В.А. Клиническая артрология. Руководство для практических врачей. Самара, 2010 — 620 с.
  8. Козлов Р. С, Якушин С. Б, Насонов Е. Л. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден значит вооружен. Клиническая Микробиологии и антимикробная химиотерапия, 2006, 8:314−324.
  9. Ю.Козлова А.JI., Алексеева Е. И., Валиева СИ. и соавт. Эффективность инфликсимаба у больных ювенильным анкилозирую-щим спондилоартритом. Вопросы современной педиатрии. 2009- 8 (2): 20−26.
  10. П.Кузьмина H.H., Салугина С. О., Никишина И. П. Ювенильный артрит XXI век. Как мы сегодня понимаем терминологические и классификационные критерии? Научно-практическая ревматология. 2006, № 4- с. 86−96.
  11. А. М., Мазуров В. И. Ревматоидный артрит. Современная терапия // Aqua Vitae. 2004. № 1. — С. 12−16.
  12. Г. В., Сигидин Я.Л, Насонов ЕЛ. Применение инфликсимаба у больных ревматоидным артритом в клинической практике (по данным Российского регистра). Тер. архив, 2009, 8, 1−5.
  13. В. И., Лила А. М. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). — СПб.: Мед Масс Медиа, 2004. — 96 с.
  14. ЕЛ. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. Архив 2004−5:5−7
  15. ЕМ. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в 21 век. Клин, медицина 2005−6:8−12
  16. И.П. Ювенильиый артрит. Глава 28 в кн. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. М. ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с. (с.686−710).
  17. Ревматология. Клинические рекомендации. Под редакцией Е. Л. Насонова. Издательство ГЭОТАР-Медиа. 2005- 262 стр.
  18. Д.В., Насонов Е. Л. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида II Науч.-практ. ревматол. — 2001. — № 5. — С. 39 — 45.
  19. Т.М., Алекберова З. С. Антифосфолипидный синдром — уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии // Врач. — 2000. № 9. — С. 6−9.
  20. Я.А., Лукина Г. В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО-2001,118с.
  21. А. С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 2. — С. 16−23.
  22. Е.В. Нарушения коагуляционного гемостаза у детей с системной красной волчанкой // Вестн. НГУ. 2004. — Т. 3, № 2. — С. 6- 10.
  23. О.М., Галушко Е. А. Эрдес Ш. Ф. Распространённость ревматических заболеваний в популяции населения России и США //Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 4. — С. 4−14.
  24. ЗЗ.Чичасова Н. В., Чижова К. А., Иголкина Е. В. и др. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита — Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения // Рус. мед. журн. 2004. — Т. 12, № 2. — С. 124−128.
  25. И.Е., Афонина Е. Ю., Валиева СИ. и др. Эффективность внутрисуставного применения бетаметазона у больных ювенильным ревматоидным артритом// Вопр. соврем, педиатр. — 2006. — Т. 5, № 4. — С. 92 — 95.
  26. Achiron, Miron S., Zeitun I. et al. Cytokine production is increased in multiple sclerosis patients // Eur Cyt Netw, 1998, vol. 9, p. 501.
  27. Anis A, Zhang W, Emeiy P, et al. Work-ielated outcome in early active rheumatoid arthritis: resells from the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008- 67 (Suppl li}:79
  28. AggarwalS., GhilardiN., Xie M.-H., de Sauvage F. J., GurneyA. L. lnterleukin-23 promotes a distinct CD4 T-cell activation state characterized by the production of interleukin-17// J Biol Chem, 2003, vol. 278, p. 1910−1914.
  29. Aggamal ft, Manadan A, Foliyedalh A. et al. Study of etanercept in patients at high risk for mycobacterial tuberculosis infections. J.Rheumatol., 2009,36,914−917.
  30. Ahmed Z., GvericD., Pryce G. etal. Myelin/axonal pathology in interleukin-12 induced serial relapses of experimental allergic encephalomyelitis in the Lewis rat//Am J Pathol., 2001, vol. 158, p. 2127−2138.
  31. Alonso-Ruiz A F. joan Jl, Ansuategui Eetal. Tumor neciosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systemic review and metaanalysis of etiicacy and safety. BMC musculoskeletal disorders 2008:9:52
  32. Balashov К. E., Comabelia M., Ohashi T. et al. Defective regulation of IFN-y and 1L-12 by endogenous IL-10 in progressive multiple sclerosis // Neurology, 2000, vol. 55, p. 192−198.
  33. BaranziniS. E., Elfstrom C, Chang S.-Y., ButunoiC, Murrey R., HiguchiR., OksenberJ. R. Transcriptional analysis of multiple sclerosis brain lesions reveals a complex pattern of cytokine expression // J Immunol, 2000, vol. 165, p. 6576−6582.
  34. Batten M., Li J., Yi S., Kljavin N. M. etal. lnterleukin-27 limits autoimmune encephalomyelitis by suppressing the development of interleukin-17 producing T-ceils //Nature Immunology, 2006- Advance online publication, p. 1−8.
  35. BecherB., DurellB. G., Noele R. J. 11−23 produced by CNS-resident cells controls T-cell encephalitogenici-ty during the effector phase of experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Clinical invest., 2003, vol. 112(8), p. 1186−1191.
  36. BecherB., DurellB. G., Noelle R. J. Experimental autoimmune encephalitis and inflammation in the absence of interleukin-12//J. Clin. Invest., 2002, vol. 110, p. 493 497.
  37. Bettelli E. et al. Reciprocal developmewntal pathways for the generations of pathogenic effector Thl7 and regulatory T-cells //Nature, 2006, vol. 441, p. 235−238.
  38. Bisaga G. N. Kalinina N. M., Akimov S. B., Davidova N. I. Immunopathogenic differences in remitting and progradient multiple sclerosis // Immunologia (Rus), 2000, vol.3, p. 41−43.
  39. Blanco-Jeres C, Plaza J. F., Masjuan J., Orensanz L. M., Alvares-Cermeno J. C. Increased levels of IL-15 mRNA in relapsing-remitting multiple sclerosis attacks//J Neiuroimmunol, 2002, vol. 128, p. 90−94.
  40. Bongioanni P., Lombardo F., Moscato G. et al. T-cell interleukin-6 receptor binding in interferon-be-ta-1 b-treated multiple sclerosis patients // Eur J Neurol, 2000, vol. 7, p. 647−653.
  41. Campbell L L, StalderA. K, Pagenstecher Y. A. A., Asensio V. C Transgenic models to study the actions of cytokines in the CNS//Neuroimmunomodulation, 1998, vol. 5, p. 126−135.
  42. Cannella B., Raine C S. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions //Ann Neurol, 1995, vol. 37, p. 424−435.
  43. ChabotS., YongV. W. Interferon beta-lb increases interieukin-10 in a model of T-cell-microglia interaction //Neurology, 2000, vol. 55, p. 1497−1505.
  44. ChenX., Oppenheim J. J., Wincler-PickettR. T. etal. Glucocorticoid amplifies IL-2-depndent expansion of functional FoxP3+ CD4+ CD25* T regulatory cells in vivo and enhances their capicity to supress EAE //Eur J Immunol, 2006, vol. 36, 2139−2149.
  45. Chitnis T., Najafian, Benou C, Salama A. D» Grusby M. J., Sayegh M. H., Khoury S. J. Effect of targeted disruption of STAT4 and STAT6 on the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis // J Clin Invest, 2001, vol. 108, p. 739 747.
  46. Chofflon R. S., Juillard C Tumor necrosis factor production capacity in multiple sclerosis // Eur Cyt Netw, 1997, vol. 8, p. 253−257.
  47. Constantinesku C. S., Tani M., Ransohoff R. M. Astrocytes as antigen-presenting cells: expression of IL-12/IL-23 //J Neurochem, 2005, vol. 95,331−340.
  48. Cua D. J., CherlockJ., Chen Y., Murphy C. A. etal. lnterleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain // Nature, 2003, vol. 421 (6924), p. 744−748.
  49. Eijnden S. V., GorielyS., De Wit D. etal. 11−23 up-regulates IL-10 and induces IL-17 synthesis by polyclo-nally activated naive T-cells in human // Eur. J Immunol., 2005, vol. 35(2), p. 469−475.
  50. EspejoC, PenkowaM., Saez-Torresl., Hidalgo J., Garcia A., MontalbanX., Martinez-CaceresE. M. Inter-feron-gamma regulates oxidative stress during experimental autoimmune encephalomyelitis // Exp Neurol, 2002, vol. 177, p. 21−31.
  51. H. P. 1L-6 deficient mice resist myelin oligodendrocyte glycoprotein induced autoimmune encephalomyelitis // Eur J Immunol, 1998, vol. 28, p. 21 782 187.
  52. Eugster H. P., Frei K., Bachmann R., Lassman H., Fontana A. Severity of symptoms and demyelination in MOG-induced EAE depends on TNFR1 // Eur J Immunol, 1999, vol. 29, p. 626−632.
  53. FassbenderK., RagoschkeA., Rossol S., Schwartz A. etal. Increased release of IL-12p40 in MS: association with intracerebral inflammation//Neurology, 1998, vol. 51, p. 753−756.
  54. Femstein G. Z, WangX., Barone F. C. IL-1 RA production in central nervous system in multiple sclerosis // Multiple sclerosis, 1998, vol. 4, p. 313.
  55. Ferber I. A., Brocke S., Taylor-Edwards C et al. Mice with disrupted IFN-y gene are susceptible to the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis//! Immunol, 1996, vol. 156, p. 5−7.
  56. Fillatreau S., Sweenie C H., McGeachy M. J., Gray D., Anderton S. M. B-cells regulate autoimmunity by provision of IL-10 // Nature Immunol, 2002, vol. 3, p. 944 950.
  57. Frei K., Eugaster H.-P., Bopst M., Constantinesku C S., Lavi E., Fontana A. Tumor necrosis factor a and lymphotoxin a are not required for induction of acute experimental autoimmune encephalitis // J Exp Med, 1997, vol. 185, p. 2177−2182.
  58. Furlan R., Brambilia E., Ruffini F., Poliani P. L, Marconi P. C, Bergami A.,
  59. Furtado G., Currotto de Lafaille M., Kutchukhidze N., Lafaille J. lnterleukin-2 signalling is required for CD-4 regulatory T-cell function // J Exp Med, 2002, vol. 196, p. 851−857.
  60. Genovese MC, Becker J-C, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid refractory to tumor necrosis factor? inhibition. New Engl J Med 2005- 353:1144−1123.
  61. GoldsbergR., ZoharY., Wildbaum G. etal. Supression of engoing experimental autoimmune encephalomyelitis by neutralizing the function of the p28 sbunit of IL27 //J. Immunol., 2004, vol. 173 (10), p. 6465−6471.
  62. Gusev E. I. Neurology and neurosergery // Medicina M. (Rus), 2000.
  63. Gutcher I., Urich ?., Walter K., Prim M., Becher B. Interleukin 18-independent engagement of interleu-kin-18 receptor-a is required for autoimmune inflammation // Nature Immunology, 2006, vol. 7(9), p. 946−953.
  64. Haggiag S., ChebatJ., Revel M. Induction of myeline gene expression in cell culture by IL-6Receptor-IL-6 chimera // Multiple sclerosis, 1999, vol. 5, p. 53−59.
  65. HartB. A, BrokH. P. M., Remarque E. Suppression of ongoing diseaqse in a nonhuman primate model of multiple sclerosis by a human-anti-human IL-12p40 antibody//! Immunol., 2005, vol. 175, p. 4761−4768.
  66. Haviv R., Stein R. Neuronal expression of TNFR// JNeurosci Res, 1998, vol. 52, p. 380−389.
  67. Hoeve M. A., Savage N. D., de Boer T. et at. Divergent effects of IL-12 and IL-23 on the production of IL-17 by human T-cells // Eur. J. Immunol., 2006, vol. 36(3), p. 661−670.
  68. Homelf G, SchmeiirgH, MoebiusD, Foeidvaril. Blicacy of etaneicept in active refractory juvenile spondyiarthiopathy: prospective open study of 40 patients abstract. Arthritis Rheum. 2004−50 Suppl 9: S91.
  69. German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2004−63:1638−44.
  70. Huang C, Nazarian R., Lee J., Espinosa-JefferyA., VellisJ. Tumor necrosis factor modulates transcription of myelin basic protein gene through nuclear factor kappa B in a human oligodendroglioma cell line // Int J Neurosci, 2002, vol. 20, p. 289.
  71. Inoges S" Merino J., Bandres E. et at. Cytokine flow cytometry differentiates the clinical status of multiple sclerosis patients//Clin Exp Immunol, 1999, vol. 115, p. 521−535.
  72. Jurewicz A., Matysiak M., WalczakA. etal. Signal transduction pathways in glial cells after TNF stimulation // Multiple sclerosis 1999, vol. 5, p. 24−31.
  73. KahlK. G., Kruse N., Falter H., Weiss H., Rieckmann P. Expression of TNF-a and IFN-y mRNA in blood cells correlates with depression scores during an acute attack in patients with multiple sclerosis // Psychoneuroendocrinol, 2000, vol. 6, p. 671−681.
  74. Kalashnikova A. A., Kalinina N. M., Bisaga G. N., Davidova N. M. Variation of immune status in patients with multiple sclerosis depends on activity and form disease // J Allergii and immunology (Rus), 2001, vol. 2, p. 274−275.
  75. Kalinina N. M., Solnceva O., Bisaga G., Golovkin V. TNF-a, IL-1 B, IL-2 & apoptosis in patients with multiple sclerosis//Eur Cytokine Netw, 1998, vol. 9, p. 501−502.
  76. Kami A., KoldzicD. N. Bharanidharan P., KhouryS. J., WeinerH. L. IL-18 is linked to raised IFN-gamma in multiple sclerosis and is induced by activated CD4+ cells via CD40-CD40L interactions // J Neuroimmunol, 2002, vol. 125, p. 134−140.
  77. KaserA., KaserS., KaneiderN. G lnterleukin-18 attacts plasmocytoid dendritic cells (DC2s) and promotes Thl inducnion by DC2s through IL-18 receptor expression // Blood, 2004, vol. 103, 648−655.
  78. Kassiotis G., Pasparakis M., Kollias G., ProbertL. TNF accelerates the onset but does not alter the incidence and severity of myelin basic protein-induced experimental autoimmune encephalomyelitis // Eur J Immunol, 1999, vol. 29, p. 774 780.
  79. Klein R. S., Izikson L., Means T. etal. IFN-inducible protein 10/CXC chemokine ligand 10-independent induction of experimental autoimmune encephalomyelitis//!. Immunol, 2004, vol. 172(1), p. 550−559.
  80. Kiareskog L, Moreiand L.W., Cohen S.B. etal. The safety and efficacy of over seven years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. Ann.Rheum.Dis., 2005, 64, suppl. ll! 410.
  81. KoehlerN. K, Genain C. P., GiesserB., HauserS. L. The human T-cell response to myelin oligodendrocyte glycoprotein: a multiple sclerosis family-based study // J Immunol, 2002, vol. 168, p. 5920−5927.
  82. Kotzin BL The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005- 32 (Suppl 73): 14−18.
  83. Kouwenhoven M., Teleshova JI/., Ozenci V. etal. Monocytes in multiple sclerosis: phenotype and cytokine proflle//J Neuroimmun, 2001, vol. 112, p. 197−205.
  84. Krakowski M., Owens T. Interferon-y confers resistance to experimental allergic encephalomyelitis // Eur J Immunol, 1996, vol. 26, p. 1641−1646.
  85. KrausJ., Fischer O., Kuehne B. S. etal. Diurnal changes of common immunological markers in the serum of MS patients and healthy donors —preliminary results //Abstract of the XVII world congress of neurology. — London, 2001, vol. 187, suppl. 1, p. 273.
  86. Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann Rheum Dis 2003:62:245−7.
  87. Langrish C. L, Chen Y., Bluminschein etal. IL-23 drives a pathogenicT-cell population that induces autoimmune inflammation IIJ Exp Med, 2005, vol. 201, 233 240.
  88. Li J., Gran B., Zhang G. X., RostamiA. etal. 11−27 subunits and its receptor (WSX-1) mRNAs are markedly up-regulated in inflammatory cells in the CNS during experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neurol Sci., 2005, vol. 232 (1−2), p. 3−9.
  89. LIJ., GranD., Zhang G.X., Ventura E. S. etal. Differential expression and regulation of IL-23 and IL-12 subunits and receptors in adult mouse microglia // J Neurol Sci, 2003, vol. 215, p. 95−103.
  90. Lindberg R. Matrix metalloproteinases in the brain tissue and CSF of MS // J Neurol Sci, 2001, vol. 187: suppl. 1, p. 262−269.preliminary results //Abstract of the XVII world congress of neurology. — London, 2001, vol. 187, suppl. 1, p. 273.
  91. Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann Rheum Dis 2003:62:245−7.
  92. Langrish C. L, Chen Y., Bluminschein etal. IL-23 drives a pathogenicT-cell population that induces autoimmune inflammation IIJ Exp Med, 2005, vol. 201, 233 240.
  93. LIJ., Gran B., Zhang G. X., RostamiA. etal. 11−27 subunits and its receptor (WSX-1) mRNAs are markedly up-regulated in inflammatory cells in the CNS during experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neurol Sci., 2005, vol. 232 (1−2), p. 3−9.
  94. LIJ., GranD., Zhang G.X., Ventura E. S. etal. Differential expression and regulation of IL-23 and IL-12 subunits and receptors in adult mouse microglia // J Neurol Sci, 2003, vol. 215, p. 95−103.
  95. Lin W., Kemper A., Dupree J. L. etal. Interferon-gamma inhibits CNS remyelination through a process modulated by endoplasmic reticulum stress // Brain, 2006, vol. 129, p. 1306−1318.
  96. Lindberg R. Matrix metalloproteinases in the brain tissue and CSF of MS // J Neurol Sci, 2001, vol. 187: suppl. 1, p. 262−269.
  97. McQuatler J. L., Darwich R., Ewing C. Onuki M., Kay T., Hamilton J., Reid H., Bernard C Granulocyte macrophage colony-stimulating factor: a new putative therapeutic target in multiple sclerosis // J Exp Med, 2001, vol. 194, p. 873−881.
  98. Mekala D. J., A1HR. S., Geiger T. L. Il-10-Dependent suppression of experimental allergic encephalomyelitis by Th2-differentiated, anti-TCR redirected T lymphocytes// J. Immunol., 2005, vol. 174, p. 3789−3797.
  99. Miron S., Zeitun I., Barak Y. etal. TNF-a and IL-6 serum levels as markers of relapse detection in multiple sclerosis patients // Eur. Cytokine Netw, 1998, vol. 9, p. 337−340.
  100. Miura M., Zhu H., Rotello R., Hartweig E. A, Yuan J. Induction of apoptosis in fibroblasts by IL-1 (3 converting enzyme, a mammalian homolog of the C elegans cell death gene ced-3 // Cell, 1993, vol. 75, p. 653−658.
  101. Moreland LW, Weinblatt ME, Keystone EC, Kremer JM, Martin RW, Schiff MH, et al. Etanercept treatment in adults with established rheumatoid arthritis: 7 years of clinical experience. J Rheumatol 2006−33:854−61.
  102. G., Raikwar H. P., Rajasingh J., Bright J. J. 1,25 Dihydrooxyvitamin-D3 modulates Jak-STAT pathway in IL-12/IFN-y axis leading to Thl response in experimental allergic encephalomyelitis // J Neurosci Res, 2006, vol. 83 (7), p. 12 991 309.
  103. Nakamura Y. Regulating factors for microiglial activation // Biol Pharm Bull, 2002, vol. 25, p. 945−953.
  104. Navicas V., He B., Link J. et al. Augmented expression of TNF-a and lymphotoxin in mononuclear cells in MS and optic neuritis // Brain, 1996, vol. 119, p. 213−220.
  105. Nicoletti F., Patti F., Cocuzza C, Zaccone P. et al. Elevated serum levels of IL-12 in chronic progressive multiple sclerosis // J. Neuroimmunol, 1996, vol. 70, p. 87−89.
  106. Perez-Vicente J. A., Minguela A., Alvares-Lopez M. R. et al. Th2 cytokine patterns in multiple sclerosis // Eur J1 mmunol, 1996, vol. 3, p. 40−47.→I-U:il
  107. Poehlau D., Rieks M., Alberti T. etal. Th-1 and Th-2 type cytokine producing peripheral blood mononuclear cells of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis //Multiple sclerosis, 1997, vol. 2, p. 313−320.
  108. Raine C S., Bonetti B., Cannella B. Multiple sclerosis: expression of molecules of the tumor necrosis factor ligand and receptor families in relationship to demyelinated plaque // Rev Neurol (Paris), 1998, vol. 154, p. 577−585.
  109. Rieckmann P., Albrecht M., Kitze B. Cytokine mRNA levels in mononuclear blood cells from patients with multiple sclerosis // Neurology, 1994, vol. 44, p. 15 231 528.
  110. Rose-John S., Man P., FicherM. etal. IL-6 and soluble IL-6 receptor are potent stimulators of hematopoietic and neuronal cells in vitro and in vivo // Eur Cyt Netw, 1998, vol. 9, p. 328−336.
  111. Schif-ZuckS., WestermannJ., NetzerN. etal. Targeted overexpression of IL-18 binding protein at the central nervous system overrides fexibility in functional polarization of antigen-specific Th2 cells // J. Immunol., 2005, vol. 174, p. 43 074 315.
  112. SchneiderH., ProssiF., BalschunD. etal. A neuromodulatory role of interleukin-1 p in hippocampus//Proc Natl Acad Sci USA, 1998, vol. 95, p. 7778−7783.
  113. Schonrock L. M., Galowski G., Rruck W. IL-6 expression in early multiple sclerosis lesions // Multiple sclerosis, 1999, vol. 5, p. 4−8.
  114. Segal B. M, Cross A. H. FasL track to apoptosis in multiple sclerosis: TNF receptor may suppress or potentiate CNS demyelination // Neurology, 2000, vol. 55, p. 906−907.
  115. Segal B. M., DwyerB. K., Shevach E. M. An interleukin (IL)-10/lL12 immunoregulatory circuit controls susceptibility to autoimmune disease//J Exp Med, 1998, vol. 187 (4), p. 537−546.
  116. Sellebjerg F., Bendtzen K., Christiansen M., Frederiksen J. Cytokines and soluble IL-4 receptor in patients with acute optic neuritis and multiple sclerosis // Eur J Neurol, 1996, vol. 3 suppl: 31.
  117. Sellebjerg F., Christiansen M., Nielsen P. M. Cytokines and apoptosis in patients with multiple sclerosis // Multiple Sclerosis, 1998, vol. 4, p. 475−479.
  118. Shi F. D., Takeda K., Akira S. etal. IL-18 directs autoreactive T-cells and promotes autodestruction in the central nervous system via induction of IFN-y by NK cells // Multiple Sclerosis, 2000, vol. 165, p. 3099−3104.
  119. Shi F.-D., Takeda K., Akira S., Sarvetnick N., Ljunggren H.-G. IL-18 directs autoreactive T-cells and promotes autodestruction in the central nervous system via induction of IFN-y by NK-cells // J Immunol, 2000, vol. 165, p. 3099−3104.
  120. ShrikantP., Benveniste E. N. The central nervous system as an immune competent organ: role of glial cells in antigen presentation//! Immunol, 1996, vol. 156, p. 1819−1822.
  121. Sindic C J., Van Laere V., Monteyne P. Cytokine mRNA expression in CSF and peripheral blood mononuclear cells in multiple sclerosis // Multiple sclerosis, 1997, vol. 3, p. 32−39.
  122. Sipe K. J., Srisawasdi D., Dantzer R., Kelley K. W., Weyhenmeyer J. A. An endogenous 55 kDa TNF receptor mediates cell death in neural cell line // Brain Res Mol Brain Res, 1998, vol. 38, p. 222−232.
  123. Smith j. A Thompson DJS, Vnhitcup SM, et ai. A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etaneicept lor the ireatment of uveitis associated with juvemie idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005- 53:18−23.
  124. Smith V. R, Van PraetJ.T., Vandooren B. R. et al. Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathologic^ study. Ann. Rheum. Dis. 2008.
  125. Smitten A., Simon T, Qi K. et al. Hospitalized infections in the Abatacept RA cliniczl development program: an epidemiological assessment with > 10,000 person-years of exposure. Arthr Rheum 2008−58:Iss.9(Suppl.), poster 12.
  126. Sonobe Y., Yamatal., Kawanokuchi J. etal. Production of IL27 and other IL-12 family cytokines by microglia and their subpopulations// Brain Research, 2005, vol. 1040, p. 202−207.
  127. SpulerS., Yousry T, SchellerA. etal. Multiple sclerosis: prospective analysis of TNF-a and 55kDa TNF receptor in CSF and serum in correlation with clinical and MRT activity // Neuroimmunol., 1996, vol. 66, p. 57−64.
  128. Steinman L Multiple sclerosis: a coordinated imunological attack against myelin in the central nervous system // Cell, 1996, vol. 85, p. 299−302.
  129. Steinman L Multiple sclerosis: two-stage disease //Nature Immunol, 2001, vol. 2, p. 762−764.
  130. Steinman L Some misconceptions about understanding autoimmunity through experiments with knockouts // J Exp Med, 1997, vol. 185, p. 2039−2046.
  131. Sternberg E. M. Neural-immune interaction in health and disease // J Clin Invest, 1997, vol. 100, p. 2641−2647.
  132. Sutton C, BreretonC, Keoogh B. et al. A crucial role for interleukin (IL)-l in the induction of lL-17-producing T-cells that mediate autoimmune encephalomyelitis // J. Exp. Med., 2006, vol. 203, p. 1685−1691.
  133. W. ?., van Deursen J. M., Yamamoto K., Tripp R. A., Sarawar S. R., Carson R. T et al. Requirement for STAT4 in interleukin- 12-mediated responses of natural killer and T-cells //Nature, 1996, vol. 382(6587), p. 171−174.
  134. Trinchiery G., Pflanz S., Kastelein R. A. The IL-12 family of heterodimeric cytokines: new players in the regulation of T-cell responses// Immunity., 2003, vol. 19, p. 641−644.
  135. Van Vollenchoven RF., Emery P., Binham CO. et al. Long-term safety of Rituximab: long-term follow-up ofthe RA clinical trials and retreatment population. Arthr Rheum 2009−60(Suppl. 10):S730 (abstr.1952).
  136. Vaknin-Dembinsky A., Balashov K., Weiner H. L. IL-23 is increased in dendritic cells in multiple sclerosis and down-regulation of IL-23 by antisense oligos increases dendritic cell IL-10 production // J. Immunol., 2006, vol. 176(12), p. 7768−7774.
  137. Van Boxel-Dezaire A., HoffS., SmitsM. etal. Role of IL-10 and IL-12 in progression of multiple sclerosis// Multiple sclerosis, 1999, vol. 5, p. 17−24.
  138. Van Boxel-Dezaire. Differences in cytokine expression between relapsing-remitting and SP multiple sclerosis patients // Multiple sclerosis, 1997, vol. 2, p. 3440.
  139. Van der Heijde D,: Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007- 56: 3928−39.
  140. Veldhoen M., Hocking R. J., Atkins C. J. etal. TGF-B in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T-cells // Immunity, 2006, vol. 24, p. 179−189.
  141. Villarino A. V. et al. IL-27 limits IL-2 production during Thl differentiation // J. Immunol., 2006, vol. 176, p. 237−247.
  142. VillarinoA. V., HuangE., HunterC.A. Understanding the pro-and antiinflammatory properties of IL-27//J. Immunol., 2004, vol. 173, p. 715−720.
  143. WangX., Chen M., WandingerK. P. etal. IFN-p-lb inhibits IL-12 production in peripheral blood mononuclear cells in an IL-10-dependent mechanism: relevance to IFN-p-lb therapeutic effects in multiple sclerosis //J. Immunol., 2000, vol. 165, p. 548 557.
  144. Wang Z, Hong J., Sun W., Yu G. et al. Role of IFN-gamma in induction of Foxp3 and conversion of CD4+CD25″ T-cells to CD4+ Tregs // J Clin Invest., 2006, vol. 116(9), p. 2434−2441.
  145. Weinblatt M., Schiff M., Goldman A. et al. Selective costimuiation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial //Ann. Rheum. Dis.—2007. —V. 66. — R 228−234.
  146. Weisman M. H, Durez P., Hallegua D. et al. Reduction of inflammatory biomarker response by abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2006.—V. 33.—R 2162−2166.
  147. Westhovens R, Robles M., Ximenes A.D. et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognosis factors. Ann Rheum Dis 2009- 5 Jan, online, DoklO. l 136/ard.2008.101 121.
  148. Westhovens R., KremerJ., Moreland L et al. Durable impact on disease activity and consistent safety through 5 years in abatacept-treated RA patients background methotrexate FRI0171. // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — V. 67, Suppl. П. — R 341.
  149. Wheeler R. D., ZehntnerS. P., Kelly L. M. Elevated interferon-gamma expression in the CNS of tumor necrosis factor receptor 1-deficient mice with experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunology, 2006, vol. 118, p. 527−538.
  150. Wilkinson N., Jackson G., Gardner-Medwin J. Biologic therapies for juvenile arthritis // Arch. Dis. Child.—2003. — V. 88, № 3.—R186−191.
  151. Yokota Sh., Miyamae T., Imagawa T. etal Ttierapeutic efficacy of humanized anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthr Rheum., 2005, 52, 818−25.
  152. Yoshizaki K., Matsuda T., Nishimoto N., et al. Pathogenic significance of interleukin-6 (IL-6/BSF2) in Castlemans disease. Blood, 1989, 74,1360−7.
  153. ZhangG.X., YuS., GranB. etal. Role of IL-12 receptor B1 in regulation of T-cell response by APC in experimental autoimmune encephalomyelitis//!. Immunol., 2003, vol. 171, p. 4485−4492.j 1191 &
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!