Сравнительная оценка терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном и их комбинацией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в диагностике и лечении, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений всех заболеваний сердечнососудистой системы (3). На сегодняшний день ХСН является одной из наиболее распространенных причин заболеваемости и смертности, как в большинстве стран мира, так и в России. По данным Фремингемского исследования 23% больных страдают ХСН. В России по результатам исследования ЭПОХА-ХСН так же выявлена высокая распространенность ХСН и составляет 8,9% случаев (2).

Высокая частота встречаемости данной патологии, плохой прогноз и качество жизни определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН (1). Концепция последних двадцати лет предполагает ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), в развитии и прогрессировании декомпенсации сердечной деятельности (18). Поэтому с теоретических позиций блокада нейрогормонов, в частности ангиотензина II выглядит вполне оправданной. Крупные международные исследования показали, что блокада ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — ключевого фермента РААС, ответственного за синтез ангиотензина II, позволяет достичь значительного снижения риска летального исхода (CONSENSUS, SOLVD, ELITE И) (66,76,141). Имеются многочисленные свидетельства преобладания АПФ-зависимого образования ангиотензина II (A-II) при ХСН (136, 158), однако ингибиторы АПФ не всегда оказываются способны адекватно контролировать активность основных компонентов ренин — ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при длительной терапии даже в случае их применения в максимальных дозах (92). В первую очередь это связано с наличием АПФ-независимых путей синтеза A-II.

180), которые не контролируются ИАПФ. Это позволяет надеяться на более полное устранение негативных эффектов A-II при использовании селективных блокаторов рецепторов этого пептида через которые и осуществляются его эффекты, ответственные за патологическое ремоделирование органов-мишеней. В связи с этим исследователями были возложены большие надежды на применение антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) в лечении ХСН. Однако в сравнительных исследованиях АРА не смогли превзойти ИАПФ по влиянию на клинико-функциональные параметры, торможение процессов ремоделирования ЛЖ, активность основных нейрогормональных систем (ELITE И) (141). Это может быть связано с тем, что ингибиторы АПФ имеют уникальный механизм действия, связанный не только с блокадой РААС, но и с замедлением разрушения брадикинина, который обладает вазодилатирующим, антимитогенным, антитромботическим и кардиопротективным действием, до неактивных пептидов (190,191). В связи с этим, комбинированное использование ингибиторов АПФ и АРА для лечения больных с ХСН выглядит вполне обоснованным.

На сегодняшний день был проведен ряд исследований, в которых противопоставлялись эффекты ИАПФ и АРА, или же изучались возможности комбинированного использования данных двух групп препаратов (52, 89,121,141,142). Тем не менее, полученные результаты часто носили противоречивый характер, или же не выявляли очевидных преимуществ того и иного типа нейрогормональной разгрузки. Исследования RESOLVD, Val-HeFT подтвердили эффективность применения АРА в сочетании с ИАПФ в лечении ХСН. Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и АРА не снижала дополнительно риск смерти, но приводила к снижению заболеваемости, уменьшению ремоделирования сердца и достоверному улучшению клинического течения заболевания (26,89,121,141,142). Самое крупное и наиболее адекватно спланированное исследование VALIANT не выявило преимуществ комбинированного применения ИАПФ каптоприла и АРА валсартана у больных с явлениями сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда (139). Кроме того, в крупных исследованиях, о которых идет речь, кроме возможности оценить влияние длительного лечения на конечные точки, что, безусловно, необходимо в эру медицины, основанной на доказательствах, невозможно исследовать механизмы взаимодействия препаратов и ответить на вопросы: «Почему тот или иной вид терапии оказывается неэффективным или бесполезным?». Ответы на подобные вопросы могут быть получены в небольших по объему специально спланированных протоколах. В связи с этим, целью нашего исследования явилось изучение влияния терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинации на клинические и гемодинамические показатели, активность нейрогормонов плазмы, состояние вегетативной нервной системы, а так же возникновение побочных эффектов проводимой терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Провести наблюдение за группой больных ХСН II-III ФК для определения влияния проводимой терапии на клиническое течение, симптоматику, количество госпитализаций.

2. Сравнить влияние терапии квинаприлом, валсартаном и их комбинацией на параметры ремоделирования левого желудочка.

3. Оценить влияние проводимой терапии на уровень нейрогормонов плазмы (норадреналин, адреналин, альдостерон, ангиотензин II, мозговой натрийуретический пептид) у данных пациентов.

4. Изучить влияние проводимой терапии на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.

5. Провести оценку частоты возникновения побочных эффектов при проводимой терапии.

Научная новизна работы:

Впервые проведено прямое сопоставление эффектов длительной терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией у больных с клинически выраженной ХСН.

Показано, что монотерапия ИАПФ квинаприлом и АРА валсартаном одинаково эффективна и безопасна в отношении влияния на клинико-гемодинамический статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных умеренной ХСН. Комбинированное применение ИАПФ квинаприла и АРА валсартана дополнительно не улучшает клинико-гемодинамическое состояние этой категории больных.

Подтвержден наиболее стойкий эффект комбинированного применения ИАПФ и АРА в отношении блокады ряда нейрогормонов РААС. Показано, что длительная терапия ИАПФ квинаприлом сопровождается наиболее выраженным снижением уровня норадреналина.

Выявлено, что ИАПФ квинаприл обладает максимальным действием на параметры вариабельности ритма сердца.

Описан суточный профиль артериального давления (АД) у больных умеренной ХСН на фоне 3-х и 6-месячной терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией. Показано, что комбинированное применение АРА и ИАПФ обладает наиболее выраженным гипотензивным эффектом. Выявлено, что валсартан нормализует степень снижения ночного давления, однако индекс времени гипотонии в ночное время возрастает. А терапия квинаприлом наиболее активна в отношении вариабельности АД.

Показано, что монотерапия ИАПФ, АРА обладает равной безопасностью при лечении больных с клинически выраженной ХСН.

Практическая значимость:

Показана возможность эффективного и безопасного применения ИАПФ квинаприла, АРА валсартана у больных с умеренной ХСН. Однако, дополнительных преимуществ комбинированное применение квинаприла и валсартана в отношении функционального класса (ФК) ХСН, толерантности к физической нагрузке, качества жизни и ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) у данной категории больных не имеет.

Показана наибольшая эффективность квинаприла в отношении активности симпато-адреналовой системы (САС), выражающейся в достоверном снижении уровня норадреналина и улучшении параметров суточной вариабельности ритма сердца (ВРС) и вариабельности АД.

Показано, что комбинированное применение ИАПФ квинаприла и АРА валсартана обладает наибольшим гипотензивным эффектом по данным суточного мониторирования АД, однако данный эффект у больных с ХСН не может расцениваться как положительный ввиду роста индекса времени гипотоний.

Выводы:

1. Длительная терапия ИАПФ квинаприлом и АРА валсартаном улучшает клиническое и функциональное состояние больных ХСН, хотя можно отметить достоверно более выраженный прирост толерантности к физической нагрузке и снижение ФК ХСН, при использовании ИАПФ квинаприла. Комбинированное применение квинаприла и валсартана по сравнению с монотерапией квинаприлом или валсартаном дополнительно не влияет на клинико-функциональный статус больных с умеренной ХСН.

2. Длительная терапия ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном блокирует процессы ремоделирования ЛЖ, что выражается в уменьшении полости левого желудочка и повышении его сократимости. Комбинированное применение ИАПФ квинаприла и АРА валсартана не имеет достоверных преимуществ перед монотерапией квинаприлом и валсартаном в отношении влияния на параметры ремоделирования ЛЖ у больных с умеренной ХСН.

3. На терапии квинаприлом эффект «ускользания» синтеза альдостерона и «реактивации» образования АН наблюдается через 6 месяцев лечения, в то время как терапия АРА валсартаном и комбинацией с ИАПФ квинаприлом обладает наиболее стойким в отношении длительной блокады основных компонентов РААС.

4. Применение ИАПФ квинаприла является предпочтительным режимом влияния на активность САС, параметры суточной ВРС и вариабельность АД по сравнению с валсартаном и комбинацией квинаприла и валсартана у больных ХСН.

5. Одним из основных недостатков длительного комбинированного применения ИАПФ квинаприла и АРА валсартана является наиболее выраженный гипотензивный эффект, который сопровождается ростом индекса времени гипотонии при отсутствии значимого влияния на параметры вариабельности АД у больных с умеренной ХСН.

6. Длительное применение ИАПФ квинаприла как в виде монотерапии, так и в комбинации с АРА валсартаном сопровождается ростом СКФ у больных с умеренной ХСН. Ни один из вариантов проводимого лечения не приводил к ухудшению функции почек.

Практические рекомендации:

1. Оптимальным способом лечения больных с умеренно выраженной ХСН остается применение ИАПФ (квинаприла), обладающего положительным влиянием на клиническое состояние, профиль нейрогормонов и оптимально нормализующего параметры вариабельности ритма сердца и.

АД.

2. Использование АРА валсартана лишь незначительно уступает ИАПФ по степени улучшения клинического состояния пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности и хорошо переносится. Однако использование валсартана сопровождается худшим влиянием на профиль нейрогормонов САС, суточную вариабельность ритма сердца и артериального давления, что делает валсартан препаратом «второго ряда» в лечении ХСН.

3. Комбинация ИАПФ квинапила и АРА валсартана не имеет преимуществ по сравнению с монотерапией каждым из препаратов, хуже переносится, вызывает большее число эпизодов гипотонии, что может приводить к снижению перфузионного давления, и не может быть рекомендована к широкому клиническому применению.

4. Применение метода суточного мониторирования АД в процессе лечения больных с ХСН современными нейрогормональными модуляторами позволяет своевременно выявить эпизоды гипотонии.

5. Отсутствие преимуществ комбинации ИАПФ квинаприла и АРА валсартана по сравнению с монотерапией ИАПФ или АРА делает ее применение нецелесообразной и с фармако-экономической точки зрения.