Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной

Диссертация: Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Нарушения функций головного мозга продолжают оставаться острой медико-социальной проблемой современного общества. В основе значительного числа церебральных заболеваний лежат факторы сосудистого ге-неза, а сами заболевания сопровождаются утратой работоспособности, ин-валидизацией и смертностью. Медленно прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения с развитием локальных изменений ткани… Читать ещё >

Разработка и фармакотехнологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. Современное состояние исследований в области таб-летированных лекарственных форм (обзор литературы) 1.1 .Характеристика фармакологических свойств циннаризина и янтарной кислоты. Ю
    • 1. 2. Таблетки композитного состава: номенклатура, особенности технологии
    • 1. 3. Значение вспомогательных веществ, используемых при производстве таблеток. 25 1.3.1. Современные способы покрытия таблеток оболочками. Экспериментальная часть
  • Глава 2. Объекты и методы исследования
    • 2. 1. Объекты исследования
    • 2. 2. Методы исследования
  • Глава 3. Обоснование целесообразности использования композиции: циннаризин — кислота янтарная
    • 3. 1. Скрининговые фармакологические исследования сочетания циннаризина и кислоты янтарной при совместном применении
    • 3. 2. Определение компонентов смеси методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. (ВЭЖХ)
    • 3. 3. Определение физико-химической совместимости компонентов смеси циннаризин- кислота янтарная
  • Выводы по главе
  • Глава 4. Разработка состава таблеток, содержащих композицию циннаризин — кислота янтарная

4.1. Исследования по созданию таблеток, покрытых оболочкой двух-компонентной смеси 57 4.1.1 Изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций и их смеси 57 4.1.2. Исследование по выбору состава и режима нанесения покрытия.

4.2. Разработка технологической схемы получения таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

4.3. Изучение кинетики растворения таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

4.4. Исследование гигроскопичности таблеточной смеси, таблеток-ядер и таблеток, покрытых оболочкой

4.5. Сравнительные фармакологические исследования таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых оболочкой. 83

Выводы по главе

Глава 5. Разработка норм качества для полученных таблеток

5.1. Определение показателей качества.

5.2. Качественные реакции.

5.3. Количественное определение циннаризина и кислоты янтарной.

5.4.Микробиологические исследования. 98 5.4.1. Определение микробиологической чистоты

5.5. Разработка фармакопейной статьи предприятия на полученные таблетки покрытые оболочкой.

5.6. Определение срока годности разработанных таблеток циннаризина с кислотой янтарной.

Выводы по главе

Актуальность темы

.

Нарушения функций головного мозга продолжают оставаться острой медико-социальной проблемой современного общества. В основе значительного числа церебральных заболеваний лежат факторы сосудистого ге-неза, а сами заболевания сопровождаются утратой работоспособности, ин-валидизацией и смертностью. Медленно прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения с развитием локальных изменений ткани мозга приводит к нарушениям соотношения между кровоснабжением и потребностями мозга в кислороде и энергетическому некрозу нервных клеток. При лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения, кроме традиционного способа коррекции вазоактивными веществами в комплексе с фибринолитическими и антиагрегантными средствами, целесообразно использовать комплекс лекарственных препаратов, способных корригировать энергетический обмен и стабилизировать клеточные и субклеточные мембраны — антигипоксанты и антиоксиданты. Наиболее часты такие сочетания с янтарной кислотой, которая является внутриклеточным метаболитом, способным обеспечить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии. К таким лекарственным препаратам относятся, например Цитофлавин и Мексидол. Однако таких композиций не так много, поэтому поиски по разработке состава и технологии комплексных лекарственных средств по-прежнему актуальны.

Поэтому было решено использовать композицию циннаризин-кислота янтарная в общепринятых дозировках в расчете, что это должно оказать положительное влияние на фармакотерапевтический эффект, поскольку в этом случае потенцируются основные направления действия циннаризина и янтарной кислоты. Тем более, что такого сочетания в практике фармации пока не было.

Цель и задачи исследования

.

Целью настоящего исследования является разработка научно обоснованного способа таблетирования предложенной композиции циннаризина и кислоты янтарной, выбор способа и состава покрытия таблеток-ядер и стандартизация предложенного лекарственного препарата.

Целью настоящего исследования является разработка научно обоснованного способа таблетирования предложенной композиции циннаризина и кислоты янтарной, выбор способа и состава покрытия таблеток-ядер и стандартизация предложенного лекарственного средства.

В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:

• провести фармакологический скрининг композиции циннаризинкислота янтарная;

• изучить фармацевтическую совместимость компонентов между собой;

• изучить физико-химические и технологические свойства компонентов, входящих в состав композиции;

• экспериментально обосновать состав вспомогательных веществ и оптимальную технологию таблетирования смеси лекарственных веществ;

• разработать состав и условия нанесения пленочного кишечнораствори-мого покрытия на таблетки;

• разработать методики качественного и количественного анализа компонентов предложенных таблеток;

• определить сроки годности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой;

• на основании полученных результатов разработать нормативную документацию на предложенное таблетированное лекарственное средство.

Научная новизна. Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональный состав и оптимальная технология таблетиро-ванного лекарственного средства, предложена оптимальная технологическая схема на основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанций, входящих в лекарственное средство, определены режимы грануляции и прессования. Разработаны состав и технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой. Установлены необходимые нормы качества и проведены сравнительные фармакологические исследования с целью выяснения эффективности собственно композиции и лекарственной формы.

С учетом данных проведенного ВЭЖХ-анализа при хранении смеси установлена фармацевтическая совместимость компонентов выбранного сочетания.

Найдены оптимальные условия анализа компонентов смеси для проведения постадийного контроля в ходе технологического процесса и готовой продукции с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Практическая значимость результатов исследования.

Предложена технология кишечнорастворимых таблеток и проведена наработка опытно-промышленной партии таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Разработаны нормы качества для полученного лекарственного средства.

В результате проведенных исследований создана стабильная при хранении таблетированная лекарственная форма. Составлен и принят к рассмотрению проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП).

Апробация работы.

Результаты выполненной диссертационной работы доложены на 65-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2007 г.), 66-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2008 г.), международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (г. Белгород, 20−21 ноября 2008 г.), ежегодной научной конференции Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск, 20−23 января 2009 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 1 200 312 721.

Положения выдвигаемые на защиту.

— результаты скрининговых фармакологических исследований сочетания циннаризинкислота янтарная;

— результаты определения оптимального состава вспомогательных веществ и оптимальной технологии таблеток, покрытых кишечнораство-римой оболочкой;

— методика качественного и количественного анализа компонентов комбинированного лекарственного средства;

— результаты эксперимента по изучению стабильности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Предложен оригинальный состав для коррекции мозгового кровообращения на базе циннаризина и кислоты янтарной. При помощи предварительного фармакологического скрининга установлено, что антигипоксическая активность в предлагаемом сочетании исследуемых веществ выше, чем после введения препаратов по отдельности. При этом наиболее выраженный эффект наблюдался в опыте гипоксической гипоксии.

2. Предложена методика качественного и количественного определения циннаризина и кислоты янтарной при нахождении в смеси с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии методом градиентного элюирования.

3. Проведен и научно обоснован выбор вспомогательных веществ, изучены наиболее важные физико-химические и технологические показатели 6 модельных гранулятов: сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, давление выталкивания из матрицы, распадаемость. Установлено, что по сочетанию показателей наиболее приемлемыми характеристиками обладали таблетки состава, включающего помимо действующих веществ при-моджель, лактозу, аэросил, кислоту стеариновую, который был взят за основу в дальнейших исследованиях.

4. Разработан состав и режим нанесения пленочного покрытия таблеток-ядер, содержащих Колликут 100Р, титана диоксид, пропиленгликоль, краситель «Киви». Проведена оценка качества полученного покрытия с помощью теста растворения для кишечно-растворимых таблеток. Таблетки растворялись за 4 мин, что укладывалось в нормы.

5. Проведены сравнительные фармакологические исследования полученных таблеток, которые показали их высокую антигипоксическую активность на моделях гипоксической, гипобарической и гемической гипок-сий. ill.

6. Разработана технологическая схема полупромышленного производства таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнора-створимой оболочкой.

7. Определены нормы качества полученных таблеток, установлены их качественный и количественный состав по содержанию циннаризина и кислоты янтарной. По результатам валидации методики определения циннаризина в исследуемой лекарственной форме установлено, что предложенная методика характеризуется корректной точностью и воспроизводимостью, линейной зависимостью (коэффициент корреляции для кислоты янтарной R = 0,9999, для циннаризина R = 0,9993) в аналитической области 50% по отношению к заявленному содержанию циннаризина и кислоты янтарной в препарате, что позволяет использовать ее для достоверной оценки качества препарата.

8. Установлен срок стабильного хранения для таблеток, составивший 2 года, показано, что их следует хранить в сухом и защищенном от света месте при комнатной температуре.

9. Разработан проект ФСП на препарат «Янциннакс», таблетки, покрытые оболочкой, для предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ.

Обобщая данные обзора литературы, можно сделать вывод о том, что циннаризин является достаточно эффективным и надежным корректором мозгового кровообращения, который в свою очередь необходимо немного улучшить засчет добавления янтарной кислоты, которая широко используется при различных видах ише-мических состояний организма.

В области таблетирования основой многих работ как отечественных, так и зарубежных авторов является обоснование выбора рациональной технологической схемы, обеспечивающей создание высокоэффективных таблеток. Для этого изучаются физико-химические и технологические свойства лекарственных веществ, влияние на них вспомогательных компонентов и параметров прессования. В тоже время исследования по обоснованию выбора вспомогательных веществ имеют частный характер, так как посвящены разработке состава и технологии таблеток конкретных лекарственных веществ. В некоторых случаях возникает необходимость покрытия таблеток оболочкой для скрытия нежелательного раздражающего действия на желудок.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

При проведении исследований по разработке технологии таблеток циннаризина с кислотой янтарной использовались лекарственные компоненты и вспомогательные вещества, которые соответствовали по качественным показателям и количественному содержанию требованиям НД (ГФ X, XI, XII и отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ).

В экспериментальных исследованиях были использованы следующие субстанции лекарственных препаратов, вспомогательных веществ и плен-кообразователей:

Циннаризин Кислота янтарная Кислота стеариновая Стеарат кальция.

Лактоза.

Вода очищенная Крахмал кукурузный Аэросил Тальк.

Магния стеарат.

Крахмал прежелатинизированный Starch 1500.

КолликутМАЕ 100Р (в виде 10% спиртового р-ра).

42−331 426−01.

42−2 754 517−03.

ГОСТ 6484–96.

ТУ 2232−002−57 149 839−07.

ОСТ 49−63−97 или ТУ 9229−128−4 610 209−2003.

ФС 42−2619−97- ГОСТ Р 51 985;2002 ГОСТ 14 922–77 ФС 42−0066−01.

ТУ 6−09−16−1533−90 «ч».

USP XXVIII импортный.

Метилцеллюлеза водорастворимая ТУ 6−05−1857−78.

2.2.МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Технологические методы.

Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушка в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе ГР-1 или вручную, измельчение на мельнице РМ-1, таблетирование на таблетпрессе РТМ-12 .

Все необходимые реологические, технологические и структурно-механические характеристики порошков определяли по известным методикам.

Влажность порошков определяли весовым методом в соответствии с методикой ГФ XI изд. Т.1, с. 175. 29].

Сыпучесть и угол естественного откоса определяли на приборе ВП-12а по стандартным методикам.

Количественная оценка сыпучести может быть следующей: отличная 8,6−12 г/схорошая 6,6−8,5 г/судовлетворительная 3−6,5 г/сдопустимая 2−3 г/сплохая 1−2 г/сочень плохая 0,3−1 г/с.

Насыпную массу рассчитывали как отношение массы порошка к объему при свободном насыпании без уплотнения, после вибрационного уплотнения определяли насыпную массу с уплотнением.

Для большинства лекарственных веществ количественная оценка насыпной массы может лежать в следующих пределах: л малая насыпная масса — менее 0,4 г/см — средняя насыпная масса — в пределах 0,4 — 0,7 г/см ;

•2 большая насыпная масса — более 0,7 г/см.

Коэффициент вибрационного уплотнения рассчитывали как отношение разности насыпной плотности с уплотнением и насыпной плотности без уплотнения к значению насыпной плотности без уплотнения.

Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на приборе «Erweka ТВНЗО».

Прибор состоит из барабана, разделенного на 11 секторов перегородками, плунжера с датчиком усилия. Плунжер барабана прижимает таблетку до механического разрушения, усилие необходимое для этого фиксируется прибором. В 10 секторов барабана укладывается по 1 таблетке. Прочность «на ребро» определяется путем автоматического повышения давления, одновременно прибор фиксирует высоту и диаметр таблеток. Результаты определений статистически обрабатывались в автоматическом режиме. За результат принимается среднее значение из 10.

Силу выталкивания определяли на лабораторном гидравлическом прессе по усилию на поверхности пуансонов.

Для определения давления выталкивания пользуются следующей формулой: р .с р .26 4.

Рв = Гм °п -9,8−104 = ——-1—• 9,8 • 104 =Ри -4,07 ЛО6Н/м2 = Рм -4,07МН/м2.

SfaC, 0>636.

Где: Рм — показания манометра гидропресса (кг/см2);

Sn — площадь поршня гидропресса (26,4 см");

Sxag — площадь поверхности таблетки (для таблетки диаметром 9 мм она равна 0,636 см).

Сила выталкивания может быть определена по формуле:

Fr = ———;

InRh где Р — давление выталкивания таблеток (МН/м2) — R и h — соответственно радиус и высота таблетки (м).

Распадаемость, прочность на истирание и тест «Растворение» определяли по стандартным методикам ГФ XI изд. [29].

Насыпную массу рассчитывали как отношение массы порошка к объему при свободном насыпании без уплотнения, после вибрационного уплотнения определяли насыпную массу с уплотнением. Коэффициент вибрационного уплотнения рассчитывали как отношение разности насыпной плотности с уплотнением и насыпной плотности без уплотнения к значению насыпной плотности без уплотнения.

Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на приборе «Erweka ТВНЗО».

Силу выталкивания определяли на лабораторном гидравлическом прессе по усилию на поверхности матриц.

Физико-химические методы.

Количественное определение веществ в субстанциях определяли титриметрическими методами. Количественное определение основного вещества в таблетках при помощи и метода ВЭЖХ.

Посторонние примеси определяли так же при помощи и метода ВЭЖХ. Анализ проводился на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1100 в градиентном режиме с использованием спектрофото-метрического детектора с переменной длиной волны. Разделение проводилось на хроматографической колонке Zorbax SB-Aq, производства фирмы Agilent, размером 150×4,6 мм, размером частиц 3,5 мкм. Длина волны детектирования 210 нм. Температура анализа 40 °C. Скорость потока подвижной фазы 1 мл/мин.

Определение сроков годности препаратов и таблеток осуществляли в условиях естественного хранения в потребительской упаковке, а также методом ускоренного хранения согласно «Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств». Отсутствие продуктов деструкции или их наличие определяли по методикам определения посторонних веществ, заложенным в проекты ФСП методом i вэжх.

Фармакологические методы.

Противогипоксическая активность изучалась на моделях гипобари-ческой, гипоксической и гемической гипоксиях. Для исследования проти-вогипоксической активности исследуемые вещества вводили перорально в дозах 10 мг/кг для циннаризина и 40 мг/кг для янтарной кислоты за 30 минут до создания гипоксии. Критерием антигипоксического эффекта являлась продолжительность жизни мышей в опыте в сравнении с контролем.

Острую гипобарическую гипоксию воспроизводили путем поднятия белых мышей в условиях специальной герметичной барокамеры на высоту 11 ООО м над уровнем моря со скоростью подъема 150−200 м/с. Предварительно у животных определяли устойчивость к гипоксии (исходный уровень). Переносимость оценивали по времени пребывания животных на заданной высоте до наступления судорог: при появления второго атонального вдоха производили отсчет времени выживания и давление под колоколом постепенно нормализовали.

Острую гемическую гипоксию вызывали путем внутрибрюшинного введения наиболее часто использующегося для’этой цели метгемоглоби-нобразователя — нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Отсчет времени жизни животных начинали непосредственно сразу после введения маркера до гибели животного.

Острую гипоксическую гипоксию вызывали с помощью размещения лабораторных животных в банки, равного объема, с плотно закрывающимися крышками. Отсчет времени производили с момента закрытия крышки.

Для исключения случайных влияний все животные содержались в стандартных условиях и поступали на опыт в одно и то же время.

Микробиологические методы.

Определение микробиологической чистоты проводили в соответствии с методикой ГФ XII изд., ОФС 42−0067−07.

Методы статистической обработки данных.

Статистическую обработку осуществляли согласно требованиям ГФ XI на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Exel.

ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОМПОЗИЦИИ: ЦИННАРИЗИН — КИСЛОТА ЯНТАРНАЯ.

3.1. СКРИНИННГОВЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СОЧЕТАНИЯ ЦИННАРИЗИНА И КИСЛОТЫ ЯНТАРНОЙ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ.

Данная часть работы выполнена на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» под руководством и при непосредственном участии проф. В. Е Погорелого.

Для того чтобы убедиться в целесообразности создания комбинированной лекарственной формы циннаризина и кислоты янтарной нами были проведены скрининнговые исследования противогипоксической активности изучаемой смеси в общепринятых дозировках.

Противогипоксическая активность изучалась на моделях гипобари-ческой, гипоксической и гемической гипоксиях. Для исследования противогипоксической активности исследуемые вещества вводили перорально в дозах 10 мг/кг для циннаризина и 40 мг/кг для янтарной кислоты за 30 минут до создания гипоксии. Критерием антигипоксического эффекта являлась продолжительность жизни мышей в опыте в сравнении с контролем.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Ю.П. Введение в планирование эксперимента / Ю. П. Адлер М.: Металлургия, 1969. — 159 с.
  2. , Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю. П. Адлер, E.JI. Маркова, Ю. В. Грановский. М.: Наука, 1971. — 282 с.
  3. , Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик. / Ж. И. Аладышева, В. В. Беляев, В. В. Береговых // Фармация. -2008. -№ 7.-С.9−13. 5
  4. , Е.И. Методы определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов / Е. И. Андрианов. М.: Химия, 1982.-255 с.
  5. , В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) / В. Н. Анисимов // Успехи геронтологии. 2000. — № 4. -С.275−277.
  6. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / под ред. Н. С. Сапронова. СПб., Терра, 1994. — 132с.
  7. , М. А. Фезам в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения / М. А. Арабханова // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2008. — Т. 108, № 2. — С. 24−26.
  8. , C.JI. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: учеб. пособие для хим-технол. спец. вузов 2-е изд. доп. и перераб. / C. JL Ахназарова, В. В. Кафаров. — М.: Высш. школа, 1985. — С.277.
  9. , О. Л Возможности применения комбинации пирацетам+циннаризин в лечении хронической недостаточности мозговою кровообращения / О. Л. Бадалян // Рус. мед. журн. 2007. — Т. 15, № 24. — С.1805−1808.
  10. , В.А. Влияние на насыпной вес и текучесть порошков их грану-метрического состава / В. А. Белоусов, Э.Э. Кольман-Иванов, Н. П. Подцубная // Хим.-фарм. журн. 1972. — № 2. — С.37−42.
  11. , В.А. Закономерности прессования тонкодисперсных структур, разработка и внедрение высокопроизводительных роторных прессов для прямого таблетирования: автореф. дис.. д-ра фармац. наук / В. А. Белоусов. Харьков, 1989.-42 с.
  12. , В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В. А. Белоусов, М. Б. Вальтер. М.: Медицина, 1980. -С.216.
  13. Белоусов, В, А Проблемы прямого прессования. Текучесть порошковых материалов / В, А Белоусов // Хим-фарм. журн. -1987. -№ 8. С.972−979. 12
  14. , В. В. Валидация в производстве лекарственных средств /
  15. B. В. Береговых, Ж. И. Аладышева, И. А. Самылина // Фармация. 2008. — № 3.1. C.10−12.
  16. , А. Н. Эффективность фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения / А. Н. Бойко, А. А. Кабанов, Т. А. Есыда-на и др // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. — № 1. — С. 36−41.
  17. , Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошковых веществ: автореф. дис. .д-ра фар-мац. наук / Е. Е. Борзунов. Львов, 1972. — 41 с.
  18. , JI.И. Антиокислители, консерванты, стабилизаторы, красители, вкусовые и ароматические вещества в рыбной промышленности / Л. И. Борисочкина. — М.: Пищ. промышленность, 1976. 182с.
  19. , В.П. Опыт использования сукцината кальция у новорожденных с целью коррекции постгипоксических осложнений / В. П. Булатов, Л. Ф. Вахитова // Вопр. детской диетологии. 2004. — Т. 2, № 1. — С. 28.
  20. , С. Г. Комбинированные нейротропные средства и проблема оптимизации фармакотерапии в неврологии / С. Г. Бурчинский // Жури, неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2008. — Т. 108, № 8. — С. 71−74.
  21. , М.Б. Точность дозирования роторных таблеточных машин / М. Б. Вальтер, Э.Э. Кольман-Иванов // Хим.-фарм. журн. 1979. — № 11. — С. 129 135.
  22. , К. Ю. Влияние церебронорма на энергетический обмен и пере-кисное окисление липидов в головном мозге крыс при гипоксии / К. Ю. Васильев, В. А. Хазанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. — Т. 144, № 11.-С. 538−541.
  23. Влияние циннаризина и алвитила на мозговой кровоток и высшую нервную деятельность на модели хронической церебральной ишемии / О. А. Громова, Т. Р. Гришина, А. В. Садин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. — № 1. — С.52−53.
  24. Галенко-Ярошевский, В. П. Эффективность сочетанного применения СОД и реамберина при ишемии кожи / В.П. Галенко-Ярошевский. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. — № 12. — С. 663−665.
  25. , А.В. Получение и исследования таблеток аронии черноплодной / Гаршев А. В., Девякина И. А., Хренов Г. А. // Научн.тр. НИИФ МЗРФ.-1998.-Т.37Д1.- С.205−210.
  26. , В.И. Выбор и обоснование оптимальной влажности лекарственной гранулятов при таблетировании / В. И. Городничев, В. И. Егорова, Г. Н. Борисов // Хим.-фарм. журн. 1978. — № 7. — С.38−42.
  27. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. — М.: Медицина, 1990. — 398с.
  28. , Т.А. Изучение процесса покрытия таблеток натрий-ацетилфталилцеллюлозой в псевдоожиженном слое / Т. А. Грошовый, Ю.Б. Бори-сенко, С. Н. Гуреева // Хим. фарм. журн. — 1990. — № 4. — С.62−65.
  29. , С.Н. Оптимизация промышленного производства таблеток с полимерной оболочкой, содержащих труднорастворимые и окрашенные вещества: автореф. дис. .канд. фармац. наук / С. Н. Гуреева. Харьков, 1991. — 21 с.
  30. , Н.С. Классификация таблеток и их качество / Н. С. Гурин. -Л:ЦБНТИ, минмедпром., 1982. -130 с.
  31. , А.Г. Физика таблетирования и основные технологические процессы получения таблеток / А. Г. Дараган // Химико-фармацевтическая промышленность: обзор, информ. /ЦБНТИ Минмедпром. 1983. — Вып. 10. — 25с.
  32. , Е. Ю. Метаболические эффекты мексидола в комплексной терапии хронической ишемии мозга / Е. Ю. Демченко // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. — Т. 71, № 6. — С.13−15.
  33. , О.В. Валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в столбиках с рыльцами кукурузы / О. В Евдокимова // Фармация. -2008. № 7. — С. 14−17.
  34. , М.Л. Влияние размера и формы частиц на сыпучесть и насыпную массу / М. Л. Езерский, Ю. Г. Тракман, Т. Г. Солодовник // Всесоюз. съезд фармацевтов (март, 1980 г., г. Кишинев): тез. докл. Кишинев, 1980. — С. 98.
  35. , М. Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу / М. Л. Езерский // Хим.-фарм. журн. -1977.-№ 8.- С. 98−114.
  36. , M.JI. Стабилизация аэросилом лекарственных смесей / M.JI. Езерский, М. М. Астраханова // Фармация. 1980. — № 3. — С. 21 -24.
  37. , С. В. Использование теста «Растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности таблетированных лекарственных форм феназепама / С. В. Емшанова //Хим.-фарм. журн. 2008. — Т. 42, № 1. — С.50−52.
  38. , С. В. Методологические подходы к выбору вспомогательных веществ д ля получения таблетированных препаратов методом прямого прессования / С. В. Емшанова // Хим.-фарм. журн. 2008. — Т. 42, № 2. — С. 38−43.
  39. , С. В. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования / С. В. Емшанова // Хим.-фарм. журн. 2006. — № 8. — С.41−44.
  40. , С.В. Разработка таблетированной лекарственной формы ди-хлортиазида / С. В. Емшанова, С. А. Минина, Э. И. Кирпичева // Хим-фарм. журн. -1991.-№ 9-С. 70−73.
  41. , Е.Д. Гипоксия и окислительные процессы / Е. Д. Ерлыкина. Н. Новгород, 1992. — 44 с.
  42. , Н.А. Исследования пенетрационных свойств порошков для разработки лекарственных препаратов в твёрдых капсулах / Н. А. Задорожная //Фармаком. 2001. — № 4. — С.52−55.
  43. , Ю.Ю. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма / Ю. Ю. Ивницкий, А. И. Головко, Г. А. Софронов. — СПб.: Лань, 1998. -82 с.
  44. , П. Р. Вертебрально-базилярная недостаточность: возможности лечения / П. Р. Камчатнов, А. В. Чугунов, Б. Б. Радыш // CONSILIUM medicum. 2008. — Т. 10, № 7. — С.49−52.
  45. , А.В. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы / А. В. Коваленко, Н. В. Белякова // Фармация. 2000. -№ 5−6.-С. 40−43.
  46. Н. А. Разработка состава и технологии желудочно-резистентных таблеток «Секстафаг» / Н. А. Ковязина // Фармация. 2008. -№ 7. — С.36−39.
  47. Кольман-Иванов, Э. Э. Таблетирование в химической промышленности / Э.Э. Кольман-Иванов М.: Химия, 1976 — 197с.
  48. , М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты / М. Н. Кондрашева // Вопр. биолог., мед. и фарм. химии. 2002. — № 1. — С. 712.
  49. , Э. А. Таблетки и их разновидности / Э. А. Коржавых, А. С. Румянцев // Рос. аптеки. 2003. — № 12. — С. 16−20.
  50. , М. Таблетки, покрытые оболочкой. Техника и технологии / М. Крайичек // Ремедиум. 2006. — № 5. — С.64.
  51. , А. Д. Реамберин (пострегистрационные клинические исследования 1999−2005г.): рефераты опубликованных в периодической печати научных статей / А. Д. Лавлинский. СПб.: ООО «Тактик-Студио», 2005. — 144с.
  52. В. 3. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В. З. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 2004.- № 2. С.72−81.
  53. , Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю. Ю. Лурье. М.: Химия, 1989.-448с.
  54. . Е.И. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е. И. Маевский Пущино: ИТЭБФ РАН, 2001.- 155 с.
  55. , М. Ю. Терапия хронической мозговой недостаточности / М. Ю. Мартынов // Справочник поликлинического врача: журн. 2006. — № 8.- С.71−75.
  56. , С. М. Основы таблеточного производства: монография / С. М. Махкамов. 2-е изд. — Ташкент: Фан, 2004. — 146 с.
  57. , М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М. Д. Машковский. -14-е изд. перераб., испр. и доп. Т.2. — М.: Новая волна, 2002.
  58. , Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма / Ю. В. Медведев, А. Д. Толстой -М.:000 «Терра Календер и Промоушн», 2000. — 232с.
  59. Метаболические эффекты мексидола при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением / Р. Н. Короткина, А. Н. Коросте-лев, А. В. Ситников и др. // Анестезиология и реаниматология. 2005. — № 3.-С. 21−23 .
  60. А.П. Валидация аналитических методов // Сб. «Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий». — М., 2002. С.26−30.
  61. , А. П. Фармацевтическая разработка необходимая предпосылка валидации / А. П. Мешковский // Фармация. — 2008. — № 8. — С.6−11.
  62. , С.А. Разработка кишечнорасгворимого покрытия на основе водного раствора шеллака / С. А. Минина, JI.C. Ефимова, Н. В. Абрамова // Хим.-фарм. журн. 1978. -№ 12. — С.120−125.
  63. , С.А. Разработка технологии защитного покрытия витаминов Bi В2 С / С. А. Минина, JT.C. Ефимова, А. А. Наркарорян // Хим.-фарм. журн. -1987-№ 3-С. 362−366.
  64. , И.А. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарств / И. А. Муравьев //Всерос. съезд фармацевтов: материалы (апрель, 1981 г., г. Воронеж). Воронеж, 1981. — С.224−226.
  65. , С.А. Производство таблеток / С. А. Носовицкая, Е. Б. Борзунов, P.M. Сафулин. М.: Медицина, 1969. -136 с.
  66. , Э. Корригенты в педиатрических препаратах / Э. Палка // Детские лекарственные формы: материалы Междунар. Симп. (11 февраля 1972 г.). -М., 1972. С.56−65.
  67. Пат. 2 129 540 Российская Федерация, МКИ С07С55/10. Способ получения янтарной кислоты или ее солей / В. И. Хейфец и др. -№ 97 105 019/04-заявл. 01.04.1997- опубл. 27.04.1999.
  68. Пат. 2 237 056 Российская Федерация, МПК7 С07 С55/10. Способ получения янтарной кислоты / Кондрашова М. Н. и др.— № 2 003 107 415/04- заявл. 18.03.2003- опубл. 27.09.2004.
  69. , А.Б. Плацебо-контролируемое исследование симпатикотониче-ских эффектов биологически активных добавок на основе солей янтарной кислоты / А. Б. Песков // Рос. биомед. журн. 2005 (Апрель). — Т.6.- С. 508 514.
  70. , Э.Ю. Биофармацевтическая характеристика некоторых вспомогательных веществ в технологии лекарств / Э. Ю. Петерсоне, М. Б. Галда / Изыскания в области фармации: сб. науч. сг. Рига, 1977.- С.41−68.
  71. , А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: Автореф. дис. .д-ра. фармац. наук/А.Ю. Петров. Пятигорск, 2001 .-42с.
  72. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями / Г. А. Ливанов,
  73. B.В. Мороз, Б. В. Батоцеренов и др // Анестезиология и реаниматология. -2003. № 2. — С.51−54.
  74. , Н.И. Влияние усадки таблеток и покрывающих пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / Н. И. Рощин, Л. С. Ефимова, С. А. Минина //Хим.-фарм. журя. -1990. № 24.-С.161−163.
  75. Руководство ICH «Валидация аналитических методик. Содержание и методология» Q2(R1): рук-тво // Фармация. 2008. — № 4. — С.3−10 .
  76. , С. А. Энергокоррекция цитофлавином в остром периоде инсульта / С. А. Румянцева//Вестн. интенсив, терапии. 2005. — № 3. — С. 23−26.
  77. , С. Влияние цитофлавина на параметры свободнорадикального гомеостаза / С. Румянцева, А. Коваленко, М. Романцов // Врач. 2004. — № 11.1. C. 59−60.
  78. , С. А. Разработка состава таблеток афобазола / С. А. Сизяков // Фармация. 2009. — № 1. — С.38−41.
  79. , С. А. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования: обзор / С. А. Сизяков // Фармация. 2008. — № 4. — С.52−56.
  80. , Е. В. Коррекция оксидантнош стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебропротекгором цитофлавином / Е. В. Силина, С. А. Румянцева // Вестн. интенсив, терапии. 2006. — № 2. — С. 82−88.
  81. , Г. А. Антиоксид анты и их применение в медицинской практике/ Г. А. Султанов, Э. Х. Азимов, К. Г. Ибишов // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. -2004. № 4. — С.94−96.
  82. Терапевтическое действие янтарной кислоты / под ред. М. Н. Кондрашовой. Пущино: Ин-т Биофизики АН СССР, 1976. — 234с.
  83. Технология лекарственных форм: в 2 т. / Бобылев Г. В., Грядунова Т. П., Иванова JI.A. и др. М.: Медицина, 1991. — Т. 2. — 544 с.
  84. , А. И. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтро-лируемое рандомизированное исследование) / А. И. Федин // Врач. 2006. -№ 13. — С. 52−58.
  85. , А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / А. И. Федин // Атмосфера. Нервные болезни. 2002. — № 1. -С.15−18.
  86. , В. А. Влияние силимарина, янтарной кислоты и их комбинации на биоэнергетику головного мозга при экспериментальной энцефалопатии / В. А. Хазанов, А. И. Венгеровский- НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск) —
  87. Сибирский мед. ун-т (Томск) // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. — Т. 144, № 12.-С. 657−660.
  88. Церебропротективный эффект нового производного таурина при ишемии головного мозга / Н. С. Сапронов, В. В. Бульон, И. Б. Крылова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. — № 1. — С. 49−52.
  89. , Д. А. Высвобождение веществ из твердых дозированных лекарственных форм / Д. А. Чижова, Н. Д. Бунятян, Г. Ф. Василенко // Фармация. 2008. — № 2. — С. 52.
  90. , В.И. Промышленная технология лекарств: в 2 т. / В. И. Чуешев, Н. Е. Чернов, JI.H. Хохлова. Харьков: УкрФА, 1999. — Т. 2. — 704 с.
  91. , СМ. Принципы разработки технологии таблетированния лекарственных гидрофобных препаратов: автореф. дис. канд. фарм. наук / С. М. Шевченко. Харьков, 1971. — 23 с.
  92. , А.П. Объемные питатели и возможности их использования в химико-фармацевтической промышленности / А. П. Шевчук // Хим.-фарм. промышленность: обзор, информ. 1980. — № 3. — С. 3−32.
  93. , А. М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике / A.M. Шилов // Рус. мед. журн. 2004. — № 2. — С. 112−114.
  94. , Н.А. Тест фармацевтической совместимости лекарственных и вспомогательных веществ заданного состава / Н. А. Эпштейн // Хим.-фарм. журн.-1995. № 5.- С51−53.
  95. , О. А. Опыт применения цитофлавина при лечении больных в первые часы острой цереброваскулярной ишемии в практике скорой медицинской помощи Санкт-Петербурга / О. А. Юденкова // Вестн. интенсив. терапии. 2006. — № 1. — С. 13−16.
  96. , О. Применение цитофлавина в первые часы развития острой цереброваскулярной ишемии / О. Юденкова, В. Жуков // Врач. 2006. -№ 5. — С. 67−70.
  97. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / под ред. М. Н. Кондрашовой, Ю. Г. Каминского, Е.И. Маевско-го. Пущино: ИТЭБФ РАН, 1997. — 300с.
  98. , Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б. Г. Ясницкий, Е. Б. Дольберг, Т. В. Медведева. -М.: УБНТИМедпром, 1987. 27с.
  99. Alderbom, G. Granule properties of importance to tableting / Alderborn G. // Acta pharm, suec. 1988. — Vol.25, № 4−5. -P.229−238.
  100. Appel L.E. Formulation and optimization of a modified microporous cellulose acetate latex coating for osmotic pumps / L. Appel, J.H. Clair, G.M. Zentner // Pharm Res. 1992. — Vol.9, № 12 — P. 1664.
  101. Asker, A.F. Investigation of some materials as diy binders for direct compression in tablet manufacture. Part 2: Comparative self-binding properties / AP. Asker, KJVL Sited, MM Abdel-Khalek // Pharmazie. -1975. Vol30,№ 4.-P. 236−238.
  102. Aulton, M.E. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. Churchill Livingstone, 2002. — 679 p.
  103. Khattab, I. Effect of mode of incorporation of disintegrate on me characteris-tics of fluid-bed wet-granulated tablets /1. Khattab, A. Menon, A. Sakr // Pharm Pharmacol. -1993. Vol.45, N° 8. — P. 687−691.
  104. Kolter, K. A queous Enteric Coating of aspirin with Kollicoat MAE 30 DP/ K. Kolter, H.B. Reich, C. Dangel // Ex. Act 2001. — № 6. — P.2−4.
  105. Kolter, К. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64 / K. Kolter, D. Flick // Drug Dev. bid. Pharm. 2000. — Vol.26, № 11.-P.l 159−1165.
  106. Lehmann, K. Coating of tablets and small particales with acrylic resins by fluid bed technology / K. Lehmann, D. Dreher // Bit J, Pharm. Technol. Prod -1981. -Vol.4. P.31−43.
  107. MacDonald, MJ. Effect of esters of succinic acid and other citric acid cyc-leintermediates on insulin release and inositol phosphate formation by pancrea-ticislets / MJ. MacDonald // Arch. Biochem. Biophys. 1989. — Vol. 269. -P. 400−406.
  108. Madsen, J.L. Effect of Nonabsorbed Amounts of a Fructose-Sorbitol Mix-tureon Small Intestinal Transit in Healthy Volunteers / J.L. Madsen, J. Linnet, J.J.Rumessen //Dig. Dis. Sci. 2006(Jan). — Vol. 51, № 1. — P. 147−153.
  109. Maevsky, E.I. Doesn’t succinic acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria? / E.I. Maevsky // II Europ. Bioenerg. Conf. Lyon, 1982. — P. 589 590.
  110. Monetghini, M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer microspheres with carbomazepine / M. Monetghini // Pharm. Dev. Technol. 2000. — Vol. 5, № 3. — P.347−353.
  111. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. 679 p.
  112. Pulisic, A. Direct compression-procedure of tablet production / A. Pulisic, R. Senjkovic // Farm. Glas. 1993. — Vol. 49, № 6. — P. 167−176.
  113. Rouge, N. Buoyancy and drug release patterns of floating mini tablets containing piretanide and atenolol as model drags / N. Rouge, E.T. Cole, E. Doelker, P. Bun // Pharm. Dev. and Technol. 1998. -Vol.3, № 1. — P. 73−84.
  114. Rowe, R.C. Computerized approaches to tablet formulation: Pap. 136 Brit.Pharam. Conf., Cardiff, Sept. 13th-16th, 1999: Sci. Proc. / R.S. Rowe // J. pharm. and Pharmacol. 1999. -№ 51.- P.4.
  115. Saletu, В. Memory dysfunction and vigilance: neurophysiologies and psycho-pharmacological aspects / B. Saletu, J. Gruenberger // Ann NY Acad Sci. 1985. — Vol. 444.-P. 406−27.
  116. Scheiffele, S. Studies comparing Kollicoat MAE 30 D with commercial cellulose derivatives for enteric coating on caffeine cores / S. Scheiffele, K. Kolter, G. Schepky // Drug Dev Ind Pharm. 1998. — Vol.24, № 9. — P.807−818.
  117. Tariska, P. Cognitive enhancement effect of piracetam in patients with mild cognitive impainnent and dementia / P. Tariska, A. Paksy // Orv Hetil. 2000. — Vol.28, N 141.-P. 1189−1193.
  118. The role of intra- and extragranular microciystalline cellulose in tablet dissolution / J.Z. Li, G.S. Rekhi, L.L. Augsburger, R.F. Shangraw // Pharm Dev Technol. 1996. — Vol. l, № 4.-.P.343−355.
  119. Volker, B. Kollidon. Polyvinylpyrrolidon for the pharmaceutical industry / Volk-erBuhler Ludwigshafen, 1993. -287c.
  120. Watano, S. Scale-up of agitation fluidized bed granulation. Preliminary experimental approach for optimization of process variables / S. Watano, Y. Sato, K. Miyanami // Chem. and.pharm. Bull. 1995.- Vol. 43, № 7. — С. 1212−1216.
  121. Weon, K.Y. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design / KY Weon., S.H. Lee Seo // Arch. Pharm. Res. -2000. Vol.23, № 5. — P.507−512.bfr
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!