Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей

Диссертация: Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Впервые получены результаты сравнения 5 программ химиотерапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам с сопоставлением клинической эффективности разных протоколов. Для протокола PECO продемонстрирован статистически значимо более низкий показатель EFS (60±3%) по сравнению с протоколами BFM (72±3%, р = 0,010), MB 91 (73±3%, р = 0,008), MB 2002 (78±2%, р < 0,001… Читать ещё >

Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ВВЕДЕНИЕ
  • Глава 1. Современные представления о программной химиотерапии 17−86 ОЛЛ у детей (Обзор литературы)
    • 1. 1. Клеточная и молекулярная гетерогенность ОЛЛ и требования к 18−26 первичной диагностике
      • 1. 1. 1. Биология ОЛЛ у детей
      • 1. 1. 2. Цитоморфологическая диагностика
      • 1. 1. 3. Иммунологическая диагностика
      • 1. 1. 4. Генетическая диагностика
    • 1. 2. Прогностические факторы, используемые для «риск- 26−39 направленной» терапии ОЛЛ
      • 1. 2. 1. Клинические факторы риска
      • 1. 2. 2. Генетические и молекулярные характеристик лейкемических клеток
      • 1. 2. 3. Ранний ответ на терапию и анализ минимальной остаточной 34 — 36 болезни
      • 1. 2. 4. Фармакогенетика и фармакодинамика
    • 1. 3. Исторические аспекты создания современных программ 39−47 химиотерапии ОЛЛ
      • 1. 3. 1. От плана «Тотальной терапии» до «риск-адаптированной» 39 — 43 терапии
      • 1. 3. 2. Многоцентровые кооперированные клинические исследования и 43−47 долговременные результаты программного лечения
    • 1. 4. Программа терапии ОЛЛ исследовательской группы В ИМ
    • 1. 5. Программа терапии ОЛЛ исследовательской группы СОА
    • 1. 6. Интегральные части современных протоколов и сравнительная 58−79 эффективность терапии ОЛЛ у детей при использовании различных режимов химиотерапии
      • 1. 6. 1. Индукционный период
      • 1. 6. 2. Постиндукционная химиотерапия
        • 1. 6. 2. 1. Группа стандартного риска
        • 1. 6. 2. 2. Группа высокого риска
        • 1. 6. 2. 3. Группа очень высокого риска
        • 1. 6. 2. 4. Роль различных цитостатических препаратов и терапевтических 67 — 73 элементов в постиндукционной терапии
      • 1. 6. 3. ЦНС-направленная терапия
        • 1. 6. 3. 1. Пациенты группы стандартного риска
        • 1. 6. 3. 2. Пациенты группы высокого риска
      • 1. 6. 4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
      • 1. 6. 5. Поддерживающая терапия
    • 1. 7. Программная химиотерапия OJ1JI у детей в России

Актуальность работы.

Программная химиотерапия в настоящее время является доминирующим подходом в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. В 70-х годах XX века, благодаря разработке программы «тотальной терапии» (Pinkel D., 1971), группе специалистов Детского исследовательского госпиталя St. Jude (SJCRH, г. Мемфис, США) удалось достичь 50-процентной выживаемости (Bleyer W.A., 1978; Pinkel D, и Aur RhJ.A., 1984; Pui C.-H., 1984). Дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ был связан с определением его биологической гетерогенности, введением системы прогностических факторов и разработкой дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, с исследованиями в области фармакокинетики и интенсивным развитием сопроводительного лечения. Тем не менее, в течение последних трех десятилетий к стандартной химиотерапии ОЛЛ не было добавлено практически ни одного принципиально нового лекарственного средства, поэтому клинические исследования были сфокусированы на совершенствовании лечения ОЛЛ с использованием «старых» химиотерапевтических агентов и определении оптимальных терапевтических элементов, эффективных для различных групп риска (Gaynon P. S., 2000).

Исторически основным способом оптимизации лечения ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии (ХТ) путем организации кооперированных групп и проведения мультицентровых клинических исследований. В 1970 г. руководителем отделения гематологии детской клиники Свободного Университета г. Западный Берлин профессором Riehm H.J. была выдвинута гипотеза о том, что для максимального уничтожения опухолевых клеток необходима интенсивная программа лечения ОЛЛ наряду с развитием методов сопроводительной терапии и специальной организацией работы в клинике. На основе этой гипотезы был создан Берлинский протокол, главным отличием которого являлась интенсивная индукция ремиссии с целью быстрой редукции бластной популяции и предупреждения развития лекарственной резистентности. Полученные результаты (5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 55%) привели к созданию кооперированной группы BFM (Берлин-Франкфурт-на-Майне-Мюнстер). Благодаря исследованиям группы BFM выживаемость детей с OJIJI к началу 80-х годов XX века достигла 70% (Riehm Н., Schellong G., Kornhuber В., 1983).

В 1980 году в Германии (Winkler К., Janka-Schaub G.) была создана вторая исследовательская кооперированная группа для лечения OJ1JT у детей (COALL, Гамбург). Главной идеей данного исследования также являлось наращивание интенсивности XT. Однако, в отличие от протокола BFM, введения L-аспарагиназы (L-ASP) с индукции были перенесены на более поздние этапы лечения с целью уменьшения токсичности в начальном периодена постиндукционном этапе, вместо принципа непрерывного применения химиопрепаратов и введения высоких доз (5,0 г/м2) метотрексата (MTX), в протоколе COALL у всех больных предусматривалась терапия блоками с использованием ротирующихся комбинаций цитостатиков, включавших MTX в дозе 1,0 г/м2 и высокие дозы L-ASP и цитарабина. Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной XT, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными. Подобные исследования с целью оптимизации терапии для различных групп риска проводились и в других странах. Рандомизированные контролируемые клинические исследования стали мировым стандартом эффективной организации лечения детей, больных лейкемией и раком, поскольку они обеспечивали надёжный базис для оценки эффективности и безопасности терапии. Каждый из терапевтических протоколов ставил свои задачи, решение которых вливалось в общее международное течение по оптимизации лечения ОЛЛ.

Стратегия «риск-адаптированной» терапии позволила исследовательским группам в США (SJCRH, DFCI, CCG, POG) и странах Западной Европы (BFM, COALL, AIEOP, DCLSG, UKALL, FRALLE, CLCG, NOPHO) к концу 90-х годов XX века довести уровень.

5-летней EFS при 0J1J1 у детей до 75−80% и продемонстрировала принципиальную излечимость этого заболевания (Pui С.-Н., 2000; Sallan S., 2000; Camitta В., 2000; Schrappe М., 2000; Janka-Schaub G., 2000; Masera G., 2000; Kamps W., 2000).

Вместе с тем, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности (Goldie J.H., Coldman A.J., 1982), вводились эмпирически и не проверялись в мультицентровых контролируемых клинических исследованиях. Нередко в программы XT вносилось одновременно несколько изменений, поэтому клиническая значимость некоторых компонентов лечения до сих пор остается неясной. Развитие современной концепции терапии OJ1J1 у детей заключается не только в повышении показателей выживаемости, но и в улучшении качества жизни этих больных, в том числе, за счет уменьшения непосредственных и отдаленных эффектов химиотерапии и краниального облучения. Это требует дальнейшего поиска путей снижения токсичности XT посредством более тщательной стратификации пациентов на группы риска и уменьшения цитостатической и лучевой нагрузки у пациентов низкой и промежуточной групп риска. Таким образом, проблема оптимизации терапии OJUI, наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста (Кисляк Н.С., 1966; Кошель И. В., 1971; Курмашов В. И., 1981; Румянцев А. Г., 1983; Маякова С. А., 1986), является чрезвычайно актуальной.

В России к началу 90-х годов XX века не существовало программного лечения OJLJ1. По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза 5-летняя общая выживаемость больных не превышала 20%, а 10-летняя — 7%- при этом показатель летальности от осложнений терапии достигал 15% (Махонова Л.А., 1973; Алексеев H.A., Воронцов И. М., 1979; Румянцев А. Г., 1983; Кисляк Н. С., 1989).

С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с 1991 г. во многих российских центрах детской гематологии/онкологии началось внедрение западных протоколов (Румянцев А.Г., Самочатова Е. В., 1991, 1994) и, в первую очередь, протокола.

ALL-BFM 90. В Санкт-Петербурге, благодаря сотрудничеству с Гамбургской университетской клиникой, с 1992 г. под руководством профессора G. Janka-Schaub стал применяться протокол COALL-92. Для использования в условиях российских клиник, не имевших опыта проведения интенсивной ХТ, в оригинальные протоколы были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высоким уровнем токсических осложнений, который влиял на показатели выживаемости (Карачунский А.И., von Stackelberg А., Мякова Н. В., 1995, 2007; Бойченко Э. Г., Лившиц М. С., 2003,2005).

Для решения этой проблемы в 1991 году совместно с профессором G. Henze (Берлин, Шарите) была создана первая российская программа ОЛЛ-Москва-Берлин 91. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперированных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей (BFM, DCLSG и DFC1) и использовал только те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии.

Таким образом, с 1991 г. в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга применялись режимы химиотерапии ОЛЛ различной интенсивности, а именно: протоколы с интенсивной химиотерапией (ALL-BFM 90m, PECO 92 и COALL-Санкг-Петербург 92) и неинтенсивные протоколы группы Москва-Берлин. В результате этого за последние 20 лет был накоплен большой клинический опыт.

Для того, чтобы установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для окончательных результатов лечения, мы решили объединить сведения о больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных и провести детальную сравнительную оценку различных режимов химиотерапии.

Цель исследования.

Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей в России путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 протоколов химиотерапии.

Задачи исследования.

1. Сравнить результаты терапии и провести анализ выживаемости по протоколам ALL-BFM 90m (BFM), ALL-MB 91 (MB 91), ALL-MB 2002 (MB 2002), РЕСО-92 (PECO) и COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) в Москве и Санкт-Петербурге.

2. Провести анализ влияния прогностических факторов на эффективность программной химиотерапии.

3. Изучить влияние различных программ лечения на эффективность профилактики нейролейкемии.

4. Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии.

5. Изучить частоту и причины летальных исходов терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL.

6. Сопоставить результаты терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL в Москве и Санкт-Петербурге у пациентов различных групп риска, универсально определенных в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI).

7. Сопоставить клинические характеристики и ассоциированные с ними исходы терапии ОЛЛ.

8. Проанализировать рецидивы ОЛЛ по частоте, срокам возникновения и локализации в зависимости от инициального лечения.

9. Сравнить эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO и COALL.

10. Оценить влияние отдельных терапевтических элементов протоколов на конечные результаты терапии OJ1J1 у детей.

Научная новизна.

Впервые на основании анализа применения 5 различных режимов химиотерапии в онкогематологических отделениях Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективными: для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и COALL показатели EFS (72±3%, 73±3%, 78±2% и 70±3%, соответственно, n.s.), RFS (78±3%, 81±3%, 81 ±2% и 76±3%, соответственно, n.s.) и OS (78±3%, 78±3%, 80±2% и 78±3%, соответственно, n.s.) статистически значимо не различались.

Впервые продемонстрирована близкая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL: в общих группах пациентов pEFS оказалась равной (78%). Наряду с этим, для протокола MB 2002, по сравнению с COALL, выявлен ряд преимуществ в отношении отдельных клинических подгрупп пациентов: с инициальным уровнем лейкоцитов от 25,0×109/л до 50,0х Ю9/л (76±7% по сравнению 41 ±9%, р = 0,006), с первичной нейролейкемией (65±9% по сравнению 30±14%, р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см от края реберной дуги (83±3% по сравнению 70±4%, р = 0,007).

Впервые на основании сравнительного анализа результатов лечения по 5 протоколам показана более высокая клиническая эффективность протокола MB 2002 в отдельных подгруппах: у пациентов с T-OJIJI в отношении EFS (81±7%) [BFM (50±9%, р = 0,007), MB 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004), COALL (54±9%, р = 0,018)] и OS (91 ±5%) [BFM (54±9%, р = 0,001), MB 91 (54±10%, р = 0,003), PECO (54±8%, р = 0,001), COALL (59±9%, р = 0,008)]- у пациентов HRG-NCI в отношении EFS (75±4%) [BFM (62±5%, р = 0,021), MB 91 (69±5%, n.s.), PECO (53±5%, р = 0,001), COALL (62±5%, р = 0,021)] и OS (85±3%) [BFM (66±5%, р = 0,003), MB 91 (70±5%, р = 0,015), PECO (60±5%, р < 0,001), COALL (72±4%, р = 0,012)]- у мальчиков в отношении OS (89±2%).

BFM (72±4%, p = 0,009), MB 91 (76±4%, n.s.), PECO (67±4%, p < 0,001), COALL (78±4%, p = 0,037)]- у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом в отношении OS (78±7%) [BFM (42±9%, р = 0,006), MB 91 (64±10%, n.s.), PECO (23±9%, р < 0,001), COALL (6Ш=11%, р = 0,054].

Впервые на основании сравнительного анализа разных терапевтических стратегий ЦНС-направленной терапии и кумулятивного риска (CIR) ЦНС рецидива на 5 протоколах показана возможность снижения токсичности профилактической ЦНС-направленной терапии путем замены краниального облучения на интенсивную интратекальную терапию у большинства пациентов с ОЛЛ. На протоколе COALL, несмотря на снижение пропорции облученных пациентов до 20%, CIR изолированного нейрорецидива составил 1,35±0,05% по сравнению с 1,89±0,06% на протоколе BFM (доля облученных 60%), 2,90±0,08% на протоколе PECO (доля облученных 40%), 3,52±0,08% на протоколе MB 91 и 4,72±0,08% на протоколе MB 2002 (в обоих протоколах MB доля облученных составляла 25%) (РМВ2002;COALL = 0,039, р MB2002;BFM = 0,029).

Впервые получены результаты сравнения 5 программ химиотерапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам с сопоставлением клинической эффективности разных протоколов. Для протокола PECO продемонстрирован статистически значимо более низкий показатель EFS (60±3%) по сравнению с протоколами BFM (72±3%, р = 0,010), MB 91 (73±3%, р = 0,008), MB 2002 (78±2%, р < 0,001) и COALL (70±3%, р = 0,049), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR 32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008- 17,0±0,2% в группе MB 91, р < 0,001- 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027). В ходе сравнительного анализа протоколов PECO и COALL, близких по дизайну и критериям стратификации на группы риска, обосновано предположение, что к значимому снижению выживаемости на протоколе PECO привело отсутствие 6-МП на этапе ранней постремиссионной терапии.

Впервые на основании мультифакторного анализа, наряду с исходным лейкоцитозом (р < 0,001), возрастом (р = 0,024) и размером селезенки (р = 0,028), определена самостоятельная прогностическая значимость суммарной дозы 6-МП (р = 0,004) для долгосрочных результатов лечения ОЛЛ у детей.

Научно — практическая значимость.

Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL позволяет научно обосновать и рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин.

Показана одинаковая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALLпри этом протокол MB 2002 имеет ряд преимуществ лечебного и организационного плана, что делает данный протокол хорошо воспроизводимым, менее токсичным и дает возможность применять его в большинстве онкогематологических клиник России.

Показана целесообразность более точных критериев для стратификации пациентов в группу стандартного риска на протоколе Москва-Берлин, для чего рекомендуется приблизить пороговый уровень инициального лейкоцитоза к критерию, принятому в протоколе COALL.

Обоснована необходимость повышения эффективности консервативной ЦНС-направленной терапии на протоколе Москва-Берлин посредством введения дополнительных люмбальных пункций в режимы постиндукционной терапии пациентов SRG и ImRG.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Учитывая результаты проведенного исследования, детские онкогематологические клиники Санкт-Петербурга перешли на новую версию протокола Москва-Берлин (протокол ALL-MB 2008) при лечении 0J1J1 у детей и вступили в состав общероссийской мультицентровой кооперированной группы Москва-Берлин.

Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов на кафедре гематологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова.

По теме диссертации опубликовано 37 работ, в том числе 16 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и в 7 зарубежных журналах.

Материалы и основные положения работы доложены на International symposium Acute Leukemias X Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2004) — VII Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2006) — Международном симпозиуме, посвященном 15-летию сотрудничества между медицинскими университетами Санкт-Петербурга и Гамбурга (Hamburg, Germany, июнь 2007) — IV Съезде детских онкологов РФ с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, июнь 2008) — XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Минск, ноябрь 2008) — IV Международном конгрессе по клеточной терапии (Санкт-Петербург, сентябрь 2009) — X Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2009) — I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) (Москва, май 2010) — 42th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) (Boston, USA, сентябрь 2010) — International symposium Acute Leukemias XIII Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2011) — Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июль 2011) — V Международном симпозиуме.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток", посвященном памяти P.M.

Горбачевой (Санкт-Петербург, сентябрь 2011) — 1-й научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» (Санкт-Петербург, октябрь 2011) — Научно практической конференции «Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (Санкт-Петербург, октябрь 2011).

Положения, выносимые на защиту.

1. Сравнительная оценка эффективности различных программ химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью проводимой химиотерапии могут быть одинаково эффективными.

2. Такие параметры, как суммарная доза 6-меркаптопурина, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения ОЛЛ у детей.

3. Раннее начало и непрерывность использования 6-меркаптопурина в постиндукционном периоде имеет универсальное значение для терапевтической эффективности программ химиотерапии.

4. В целях терапевтической безопасности введение Ь-аспарагиназы может быть перенесено с индукции на более поздние этапы лечения без снижения окончательных результатов химиотерапии.

5. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, в том числе на этапе поддерживающей терапии, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с ОЛЛ. Апробация диссертации.

Апробация диссертации проведена 09.06.2011 на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Структура и объем диссертации

.

Диссертационная работа включает: введение, обзор научной литературы по биологической гетерогенности и программной химиотерапии ОЛЛ у детей, главы «Материалы и методы исследования», 5 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений. Прилагается список использованной литературы и список сокращений.

выводы.

1. Программы лечения с разной интенсивностью химиотерапии OJIJ1 у детей оказались одинаково эффективны. На протоколах BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL показатели бессобытийной (72 ± 3%, 73 ± 3%, 78 ± 2% и 70 ± 3%, соответственно, n.s.), безрецидивной (78 ± 3%, 81 ± 3%, 81 ± 2% и 76 ± 3%, соответственно, n.s.) и общей (78 ± 3%, 78 ± 3%, 80 ± 2% и 78 ± 3%, соответственно, n.s.) выживаемости оказались идентичными. Таким образом, возможно уменьшение интенсивности и токсичности проводимой ХТ без снижения конечных результатов лечения.

2. Исходный лейкоцитоз (р < 0,001), возраст (р = 0,024) и размер селезенки (р = 0,028), а так же суммарная доза 6-МП (р = 0,004) являются независимыми прогностическими факторами и оказывают прямое влияние на прогноз заболевания при проведении программной химиотерапии OJIJI у детей.

3. Профилактика нейролейкемии при использовании протоколов COALL, BFM и PECO оказалась более эффективной, чем при использовании протоколов группы МВ. CIR изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах МВ 2002 (4,72 ± 0,08%) и МВ 91 (3,52 ± 0,08%), по сравнению с 2,90 ± 0,08% на протоколе PECO (n.s.), 1,89 ± 0,06% на протоколе BFM (р mb2oo2-bfm= 0,029) и 1,35 ± 0,05% на протоколе COALL (р mb2(X)2-coall= 0,039).

4. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, наряду с эффективной системной терапией, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов SRG и ImRG. Несмотря на сужение показаний к лучевой терапии на протоколе COALL и уменьшение пропорции детей, получивших краниальное облучение, интенсификация ЦНС-направленного лечения, в том числе на этапе поддерживающей терапии, обеспечила надежную профилактику поражения ЦНС.

5. Летальность в состоянии ремиссии на протоколах PECO (4,2%) и COALL (5,8%) была выше по сравнению с протоколами BFM (2,6%), МВ 91 (2,2%) и МВ 2002 (2,1%) (р coall-mb2oo2 — 0,026), что отражало более высокую токсичность фазы интенсивной химиотерапии протоколов PECO и COALL. Основными причинами смерти после достижения ремиссии (смерть в состоянии ремиссии) при лечении по всем проанализированным протоколам явились инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%.

6. Анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI показал, что в обеих группах риска протокол МВ 2002 имел более высокие показатели выживаемости. EFS в SRG оказалась статистически значимо выше по сравнению с протоколом PECO (81 ± 3% и 66 ± 5%, р = 0,033), а в подгруппе пациентов повышенного риска-по сравнению с программами интенсивной химиотерапии: PECO (53 ± 5%, р = 0,001), COALL (62 ± 5%, р = 0,021) и BFM (62 ± 5%, р = 0,060). По показателю OS среди больных SRG значимых различий выявлено не было, тогда как для пациентов HRG показано преимущество протокола МВ 2002 по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (66 ± 5%, р = 0,003), МВ 91 (70 ± 5%, р = 0,015), PECO (60 ± 5%, р < 0,001) и COALL (72 ± 4%, р = 0,012).

7. Результаты лечения пациентов с Т-ОЛЛ по протоколу МВ 2002 (EFS = 81 ± 7%, OS = 91 ± 5%) были выше по сравнению со всеми другими проанализированными протоколами как в отношении EFS [BFM (50 ± 9%, р = 0,007), МВ 91 (54 ± 10%, р = 0,023), PECO (47 ± 8%, р = 0,004) и COALL (54 ± 9%, р = 0,018)], так и в отношении OS [BFM (54 ± 9%, р = 0,001), МВ 91 (54 ± 10%, р = 0,003), PECO (54 ± 8%, р = 0,001) и COALL (59 ± 9%, р = 0,008)].

8. Протокол МВ 2002 по сравнению с другими группами продемонстрировал более высокие показатели OS у мальчиков (р мвгоогbfm = 0,009- р мвгоо2-мв91 n.s., р мв2002;РЕСО < 0,001- р mb2002;COALL = 0,037) и у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом (р mb2002;bfm= 0,006- р мвгоог-РЕсо < 0,001- р mb2oo2-coall = 0,054).

9. На протоколе PECO показатели выживаемости (EFS = 60 ± 3%, RFS = 65 ± 3%) были ниже, чем на протоколах BFM, MB 91, MB 2002 и СО ALL, как в отношении EFS (72 ± 3%, р = 0,01- 73 ± 3%, р = 0,008- 78 ± 2%, р < 0,001- 70 ± 3%, р = 0,049), так и RFS (78 ± 3%, р = 0,006- 81 ± 3%, р < 0,001- 81 ± 2%, р < 0,001- 76 ± 3%, р = 0,025, соответственно) — различия в отношении OS получены между группами PECO (70 ± 3%) и MB 2002 (80 ± 2%), р = 0,002. В группе PECO был отмечен максимальный CIR рецидива (32,6 ± 0,2%), который значимо отличался от других анализируемых групп (20,9 ± 0,2% в группе BFM, р = 0,008- 17,0 ± 0,2% в группе MB 91, р < 0,001- 18,4 ± 0,2% в группе MB 2002, р = 0,002- 22,0 ± 0,2% в группе СО ALL, р = 0,027). С учетом отсутствия различий в количестве пациентов, достигших ремиссии по завершении индукции, это свидетельствовало о недостаточной эффективности системной постиндукционной химиотерапии протокола PECO.

10. Характер распределения рецидивов у пациентов разных групп риска на протоколе MB 2002, а именно: примерно одинаковое количество рецидивов в разных группах риска и более высокое, по сравнению с COALL, количество рецидивов у пациентов SRG (14,8% против 5,3%, р = 0,036) свидетельствовал о том, что пороговые критерии стратификации для стандартного риска в исследовании MB 2002 являлись менее точными, чем в исследовании COALL.

И. Непрерывная терапия 6-меркаптопурином в раннем постиндукционном периоде является важным фактором улучшения выживаемости и снижения риска рецидива.

12. Различные режимы использования L-аспарагиназы демонстрируют сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем (в ходе индукционной терапии), так и более позднем (в ходе консолидации — интенсификации) ее применении в составе программной терапии. С учетом ожидаемых осложнений индукции, введения Ь-аспарагиназы с начального этапа лечения могут быть безопасно для исхода заболевания перенесены на постремиссионный этап программной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Протокол ОЛЛ-Москва-Берлин рекомендуется в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в практике онкогематологических отделений РФ, учитывая его высокую эффективность в сочетании с преимуществами организационного плана (отсутствие интенсивной химиотерапии и жесткого тайминга, возможность амбулаторного проведения отдельных этапов химиотерапии).

2. Необходим строгий контроль непрерывности терапии 6-МП как в раннем постиндукционном периоде, так и на последующих этапах программной ХТ.

3. Облучение ЦНС может быть рекомендовано пациентам с первичной нейролейкемией и больным, имеющим высокий риск развития нейролейкемии в последующем (ОЛЛ с высоким исходным уровнем лейкоцитов, Т-ОЛЛ). Для большинства пациентов группы низкого и промежуточного риска эффективным лечением субклинической нейролейкемии является интенсивная интратекальная терапия, которая сопоставима по эффективности с краниальным облучением.

4. В режимы постиндукционной терапии протокола Москва-Берлин рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций для пациентов 81Ю и 1т1Ю с целью повышения эффективности профилактики нейролейкемии.

5. Для более точного определения группы стандартного риска в протоколе Москва-Берлин рекомендуется приблизить пороговый критерий стратификации по величине инициального лейкоцитоза к уровню лейкоцитов, принятому в протоколе СОА1Х.

6. Каждой онкогематологической клинике рекомендуется участие в проспективном мультицентровом клиническом исследовании, поскольку контролируемые клинические исследования обеспечивают надёжный базис для оценки эффективности и безопасности новых терапевтических элементов и являются основным путем улучшения результатов химиотерапиии ОЛЛ у детей.

Показать весь текст

Список литературы

  1. H.A., Воронцов И. М. Лейкозы у детей. Л.: Медицина- 1988: 248.
  2. Л.В. Комплексный анализ инициальных бластных клеток при ОЛЛ у детей. Пособие для научных сотрудников в обл. гематологии. М.: «МАКС Пресс" — 1996- 3−17.
  3. Э.Г., Белогурова М. Б., Лившиц М. С. и др. Анализ результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология 2006- 3(3): 21−25.
  4. Э.Г. 10-летние результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология 2010- 7(6): 50−56.
  5. Э.Г. Программная химиотерапия острого лимфобластного лейкоза у детей (Протокол РЕСО-92). Автореферат дисс.. канд. мед. наук. С-Пб., 2003.
  6. И.Е., Кузнецов И. П. и др. Использование альфа-интерферона у детей с острым лимфобластным лейкозом в период ремиссии. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1991- 11: 75−78.
  7. А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореф. дисс.. докт. мед. наук. М., 1999.
  8. А.И., Мякова Н. В., Румянцева Ю. В. и др. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALL-BFM 90т: анализ эффективности и токсичности. Терапевтический архив 2007- 7: 19−26.
  9. А.И., Румянцева Ю. В., Румянцев А. Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: критическое использование мирового опыта в России. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2011- 10 (2): 15−31.
  10. А.И., Румянцев А. Г., Хенце Г. и др. Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1995- 4:138.
  11. A.A., Самочатова Е. В., Штакельберг А., Румянцев А. Г. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1995- (2): 10.
  12. А.И., Мякова Н. В. Острый лимфобластный лейкоз у детей. Медицинская помощь 1996- 4: 38−43.
  13. А.И., Штакельберг А., Мякова Н. В. и др. Сравнение протоколов ОЛЛ-БФМ-90М и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1995- 2: 10−16.
  14. Н.С. Гемобластозы у детей. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1980- 8(5): 3−12.
  15. Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе. В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей. Тр. 2 МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова. М.:1978- 46−52.
  16. Н.С., Махонова Л. А., Ивановская Т. Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза. М.: 1972- 200.
  17. A.C., Бойченко Э. Г., Климко H.H.и др. Систематический анализ профилактического и эмпирического использования антифунгальных препаратов у детей с острыми лейкозами. Вопросы современной педиатрии 2005- 4(6): 58−63.
  18. И.В. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология 1986- 4: 13−16.
  19. И.В., Курмашов В. И. и др. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет. Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии Тб.- 1985- 177−179.
  20. М.С., Бойченко Э. Г., Шабалов Н. П. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на развитие инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ. Вестник гематологии 2006- 2(1): 33−36.
  21. М.С. Влияние постцитостатическихз лейко-нейтропений и обусловленных ими инфекционных осложнений на результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (Протокол РЕСО-92). Автореферат дисс. канд. мед. наук. С-Пб., 2005.
  22. М. С. Бойченко Э.Г. Осложненные нейтропении на этапе консолидации протокола терапии детского острого лимфобластного лейкоза РЕСО-92. Вестник российской военно-медицинской академии 2005- 1(13): 198−199.
  23. М.С., Бойченко Э. Г. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на долговременные результаты лечения детского ОЛЛ (протокол РЕСО-92). Тез. юбилейной конференции СПбГПМА, 25 мая 2005 г. С-Пб.: 2005- 15−16.
  24. Т.Ж. Сравнительная токсичность терапии лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90 м и ОЛЛ БФМ 91 в мультицентровом рандомизированном исследовании. Автореф. дисс.. канд. мед. наук. М., 2003.
  25. Л.А., Маякова С. А. Консолидирующая химиотерапия в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Вестник АМН СССР 1986- 5: 15−17.
  26. Л.А., Маякова С. А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология 1987- 32(2): 3−7.
  27. Л.А., Маякова С. А., Петерсон И. С., Тупицын H.H. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1991- 11: 54−58.
  28. С.А., Моисеенко Е. И. и др. Результаты профилактики нейролейкоза у детей с острым лимфобластным лейкозом. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1991- 11:67−70.
  29. С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат дисс.докт.мед.наук. М., 1986.
  30. И.М., Кавригина Т. И. и др. Результаты 16 лет использования программы 06-Париж-Ьа-66 в лечении детей с острым лимфобластным лейкозом. Гематология и трансфузиология 1991- 1: 23−25.
  31. Н.В., Карачунский А. И. Штакельберг А. и др. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1997- 4: 29−33.
  32. А.Г. Терапия острого лейкоза у детей. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1980- 5: 57−62.
  33. А.Г. Острый лимфобластный лейкоз у детей. Клинико-иммунологические параллели, состояние иммунитета, тактика лечения и реабилитации. Автореферат дисс.докт.мед.наук. М., 1982.
  34. А.Г., Владимирская Е. Б. Состояние онкогематологической службы в России. Гематология и трансфузиология 1996- 41(2): 3−7.
  35. А.Г., Самочатова Е. В., и др. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1991−11: 58−63.
  36. А.Г., Самочатова Е. В., Карачунский А. И. и др. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программ интенсивной терапии. Гематология и трансфузиология 1994- 39(2): 18−21.
  37. А.Г., Самочатова Е. В., Хамдан Т. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 1991- 11: 58−63.
  38. А.Г., Самочатова Е. В., Масчан А. А. и др. Сопроводительная терапия в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1992- 2: 6873.
  39. Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей программ БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат дисс.. канд. мед. наук. М.- 1992.
  40. Abromowitch М., Ochs J., Pui С.Н., et al. Efficacy of high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia: analysis by contemporary risk classifications. Blood. 1988- 71: 866−869.
  41. Abshire T.C., Buchanan G.R., Jackson J.F., et al. Morphologic, immunologic and cytogenetic studies in children with acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and relapse: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 1992- 6(5): 357−62.
  42. Ackland S.P., Schilsky R.L. High-dose MTX: a critical reappraisal. J Clin Oncol 1987- 5: 2017−2031.
  43. Aleinikova O., Gerein V., et al. Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). Med. Pediatr Oncol 1994- 23: 69.
  44. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E., et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000- 403(6769): 503−511.
  45. Andersen J.B., Szumlanski C., Weinshilboum R.M., et al. Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 1998- 87(1): 108−11.
  46. Arico M., Baruchel A., Bertrand Y., et al. The Seventh International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop Report: Palermo, Italy, January 29−30,2005. Leukemia 2005- 19: 1145−1152.
  47. Arico M., Valsecchi M.G., Camitta B., et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006- 342: 998−1006.
  48. Arico M., Valsecchi M.G., Conter V., et al. Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone-poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 2002- 100(2): 420−426.
  49. Armstrong S.A., Look A.T. Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005- 23(26): 6306−6315.
  50. Aur R.J.A., Simone J., Hustu H.O., et al. Central nervous system therapy and combination chemotherapy of childhood lymphocytic leukemia. Blood 1971- 37: 272−281.
  51. Aur R.J.A., Pinkel D. Total therapy of acute lymphocytic leukemia. Cancer 1984- 53(10) 2009−2013.
  52. Baak U., Gokbuget N., Orawa H., et al. Thymic adult T-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard- and high-risk group by aberrant HOX11L2 expression: experience of the German multicenter ALL study group. Leukemia 2008. 22(6): 1154−1160.
  53. Balis F.M., Holcenberg J.S., Zimm S., et al. The effect of methotrexate on the bioavailability of oral 6-mercaptopurine. Clin Pharmacol Ther 1987- 41: 384 387.
  54. Bardini M., Spinolli R., Bungaro S., et al. DNA copy-number abnormalities do not occur in Infant ALL with t (4-ll)/MLL-AF4. Leukemia 2010- 24: 189−176.
  55. Barton A. Kamen. High-Dose Methotrexate and Asparaginase for the Treatment of Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: Why and How? J Pediatr Hematol Oncol 2004- 26(6): 333 335.
  56. Basso G., Buldini B., De Zen L., Orfao A. New methodologic approaches for immunophenotyping acute leukemias. Haematologica 2001- 86(7): 675−692.
  57. Belkov V.M., Krynetski E.Y., Schuetz J.D., et al. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukemia: a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood 1999- 93:1643−1650.
  58. Belgaumi A.F., Al-Bakrah M., Al-Mahr M., et al. Dexamethasone-associated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 2003- 97(11): 2898−2903.
  59. Bene M., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995- 9(10): 1783−1786.
  60. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.-Th., et al. French-American-British (FAB) Co-operative Group. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br J Haematol 1976- 33:451−458.
  61. Ben Abdelali J.R., Macintyre E., De Braekeleer E., et al. New insights to the MLL recombinome of acute leukemias. Leukemia 2009- 23: 1490−1499.
  62. Bergeron J., Clappier E., Radford I., et al. Prognostic and oncogenic relevance of TLX1/HOX11 expression level in T-ALLs. Blood 2007- 110 (7): 2324−2330.
  63. Bleyer W.A. Remaining problems in the staging and treatment of childhood lymphoblastic leukemia. The American Journal of Pediatric Hematology/Oncology 1989- 11(4): 371−379.
  64. Bleyer W.A. Biology and pathogenesis of CNS leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1989- 11(1): 57−63.
  65. Bleyer W.A., Coccia P., Sather H., et al. Reduction of central nervous system leukemia with a pharmacokinetically derived intrathecal methotrexate dosage regimen. J Clin Oncol 1983- 1(5): 317−325.
  66. Bokkerink J.P.M., Bakker M.A.H., Hulscher T.W., et al. Purine de novo synthesis as the basis of synergism of methotrexate and 6-mercaptopurine in human malignant lymphoblasts of different lineages. Biochem Pharmacol 1988−37:2321−2327.
  67. Boos J. Pharmacokinetics and drug monitoring of L-asparaginase treatment. Int J Clin PharmTher 1997- 35(3): 96−98.
  68. Bostrom B.C., Erdman G.R., Kamen B.A. Systemic methotrexate exposure is greater after intrathecal than after oral administration. J Pediatr Hematol Oncol 2003−25: 114−117.
  69. Bostrom B., Erdmann G. Cellular Pharmacology of 6-Mercaptopurin in ALL. The Am J Pediatr Hem/One 1993- 15(1): 80−86.
  70. Bostrom B.C., Gaynon P. S., Sather H., et al. Dexamethason (DEX) decreases central nervous system (SNC) relapse and improves event-free survival (EFS) in lower risk acute lymphoblastic leukemia. Proc Am Soc Clin Oncol 1998- 17: 527A.
  71. Boychenko E., Petrova E., Belogurova M., Kolygin B., Janka-Schaub G. 4-yr. treatment results in childhood acute lymphoblastic leukemia with the protocol
  72. PECO-92 in S-Petersburg. Abstracts of the International Symposium: Acute Leukemias 7 Prognostic Factors and Treatment Strategies, Munster, Germany, 25 February -1 March, 1997. Munster, 1997- 32.
  73. Breit S., Stanulla M., Flohr T., et al. Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 2006- 108 (4): 1151−1157.
  74. Brenner T.E., Evans W.E. Rationale for high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukaemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemia. New directions for clinical research. Totowa- New Jersey: Humana Press Inc., 2003- 161−72.
  75. Browman G.P., Goodyear M.D., Levine M.N., et al. Modulation of the antitumor effect of methotrexate by low-dose leucovorin in squamous cell head and neck cancer: a randomized placebo-controlled clinical trial. J Clin Oncol 1990- 8: 203−208.
  76. Campana D., Coustan-Smith E. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2002- 15: 119.
  77. Campana D., Kumagai M., Manabe A., et al. Hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL): a distinct biologic entity with marked propensity to programmed cell death. Blood 1993- 82 (1): 49a.
  78. Cario G., Izraeli S., Teichert A., et al. High interleukin-15 expression characterizes childhood acute lymphoblastic leukemia with involvement of the CNS. J Clin Oncol 2007- 25: 4813−4820.
  79. Carroll W.L., Bhojwani D., Min D.J. et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia in the age of genomics. Pediatr Blood Cancer 2006- 46(5): 570−578.
  80. Chauvenet A.R., Martin P.L., Devidas M., et al. Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children’s Oncology Group Study P9201. Blood 2007: 110(4): 1105−1111.
  81. Chen C.S., Sorensen P.H.B., Domer P.H., et al. Molecular rearrangements on chromosome llq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome. Blood 1993- 81: 2386−2393.
  82. Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia Collaborative Group (CALLCG). Beneficial and harmful effects of anthracyclines in the treatmnt of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol. 145: 376−88,2009.
  83. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Lancet 1999- 347: 1783−1788.
  84. Christ W., Carroll A., Shuster J., et al. Philadelphia chromosome positive childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical and cytogenetic characteristics and treatment outcome. A Pediatric Oncology Group Study. Blood 1990- 76: 489−494.
  85. Clarke M., Gaynon P., Hann I., et al. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol. 2003- 21: 1798−1809.
  86. Clavell L.A., Gelber R.D., Cohen H.J., et al. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1986- 315: 657−663.
  87. Collins-Underwood J.R., Miller C.B., Downing J.R., Mullighan C.G. Ikzfl Haploinsufflciency Contributes to the Pathogenesis of BCR-ABL1 Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 2009- 114: abstract 678.
  88. Conter V., Arico M., Basso G., et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Studies 82, 87, 88, 91 and 95 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010- 24: 255−264.
  89. Cortes J.E., Kantarjian H.M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review with emphasis on biology and therapy. Cancer 1995- 76: 2393−2417.
  90. Coustan-Smith E., Behm F.G., Sanchez J., et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 1998- 351(9102): 550−554.
  91. Coustan-Smith E., Sancho J., Behm F.G., et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002- 100(1): 52−58.
  92. Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L., et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000- 96:2691−2696.
  93. Cox D.R. Regression models and life tables. J R Stat Soc 1972- 34: 187−202.
  94. Crist W., Boyett J., Pullen J. et al. Clinical and biological features predict poor prognosis in acute lymphoblastic leukemias in children and adolescents: a Pediatric Oncology group review. Med Pediatr Oncol 1986- 14: 135−139.
  95. Davies H.A., Lilleyman J.S. Compliance with oral chemotherapy in childhood lymphoblastic leukaemia. Cancer Treat Rev 1995- 21(2): 93−103.
  96. Davies S.M., Bhatia S., Ross J.A., et al. Glutathione S-transferase genotypes, genetic susceptibility, and outcome of therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002- 100(1): 67−71.
  97. Den Boer M.L., van Slegtenhorst M., De Menezes R.X., et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 2009- 10(2): 125−34.
  98. Dervieux T., Hancock M.L., Evans W.E., et al. Effect of methotrexate polyglutamates on thioguanine nucleotide concentrations during continuation therapy of acute lymphoblastic leukemia with mercaptopurine. Leukemia 2002- 16:209−212.
  99. Desai S., Amylon M., Schwenn M.R., et al. Outcome of advanced stage III—IV lymphoblastic non-Hodgkin's lymphoma a Pediatric Oncology Group (POG) study. SIOP XXIX, 1997- Abstr 0−140: 356.
  100. Dibenedetto S.P., Guardabasso V., Ragusa R., et al. Ippolito AM: 6-Mercaptopurine cumulative dose: A critical factor of maintenance therapy in average risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1994- 11:251.
  101. Donadieu J., Hill C. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a methodological review. Br J Haematol 2001- 115(1): 34−45.
  102. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Childhood ALL Collaborative Group. Lancet 1996- 347(9018): 1783−1788.
  103. Eckhof-Donovan S., Schwamborn D., Korholz D., et al. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with the COALL-protocol. Klin Padiatr 1994- 206(4): 327−330.
  104. Evans W.E., Relling M.V. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999- 286: 487−491.
  105. Erb N., Harms D., Janka-Schaub G.E. Pharmacokinetics and metabolism of thiopurines in children with acute lymphoblastic leukemia receiving 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine. Cancer Chemother Pharmacol 1998- 42: 266−272.
  106. Escherich G., Gobel U., Jorch N., et al. Daunorubicin-induced cell kill with 1hour versus 24-hour infusions a randomized comparison in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Klin Padiatr 2007- 219: 134 138.
  107. Escherich G., Horstmann M.A., Janka-Schaub G.E., et al. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): long-term results of trials 82,85,89,92 and 97. Leukemia 2010- 24(2): 298−308.
  108. Estlin E.J. Continuing therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: clinical and cellular pharmacology of methotrexate, 6-mercaptopurine and 6-thioguanine. Cancer Treat Rev 2001- 27(6): 351−363.
  109. Farhi D.C., Rosenthal N.S. Acute lymphoblastic leukemia. Clin Lab Med 2000- 20(1): 17−28.
  110. Ferrando A.A., Neuberg D.S., Dodge R.K., et al. Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2004- 363(9408): 535−536.
  111. Fletcher J.A., Tu N., Tantravahi R., et al. Extremely poor prognosis of pediatric ALL with translocation (9- 22): updated experience. Leuk Lymphoma 1992- 8: 75−79.
  112. Frei E.III. Acute leukemia in children. Cancer 1984- 53(10): 2013−2025.
  113. Frei E., Karon M., Levin R.H., et al. The effectiveness of combinations of antileukemic agents in inducing and maintaining remission in children with acute leukemia. Blood 1965- 26: 642−656.
  114. Friedmann A.M., Weinstein H.J. The role of prognostic features in the treatment of childhood ALL. The Oncologist 2000.5: 321−328.
  115. Gadner H., Haas O.H., Masera G., Pui C.H., Schrappe M. 'Ponte di Legno' Working Group Report on the Fifth International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop: Vienna, Austria, 29 April-1 May 2002. Leukemia 2003- 17: 798−803.
  116. Gadner H., Masera G., Schrappe M., et al. The eighth international childhood acute lymphoblastic leukemia workshop ('Ponte di Legno meeting') report: Vienna, Austria, April 27−28, 2005. Leukemia 2006- 20: 9−17.
  117. Gaipa G., Basso G., Maglia O., et al. Drug-induced immunophenotypic modulation in childhood ALL: implications for minimal residual disease detection. Leukemia 2005- 19: 49−56.
  118. Gajjar A., Harrison P.L., Sandlund J.T., et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia Blood 2000- 96(10): 3381- 3384.
  119. Gajjar A., Ribeiro R., Hancock M.L., et al. Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995- 86(4): 1292−1295.
  120. Gajjar A., Ribeiro R.C., Mahmoud H.H., et al. Overt testicular disease at diagnosis is associated with high risk features and a poor prognosis in patients with childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1996- 78: 2437−2442.
  121. Gale K.B., Ford A.M., Repp R. et al. Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots. Proc Natl Acad Sci USA 1997- 94(25): 13 950−13 954.
  122. Gaynon P. S., Angiolillo A.L., Carrol W.L. et al. Long-term results of the children’s cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983−2002: A Children’s Oncology Group Report. Leukemia 2010- 24(2): 285−297.
  123. Gaynon P. S., Desai A.A., Bostrom B.C., et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 1997- 80(9): 1717−1726.
  124. Gaynon P. S., Qu R.P., Chappell R.L., et al. Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: impact of site and time to first relapse: the Children’s Cancer Group Experience. Cancer 1998- 82: 1387- 1395.
  125. Gaynon P. S., Steinherz P.G., Bleyer W.A., et al. Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a follow-up report of the Childrens Cancer Group Study CCG-106. J Clin Oncol 1993- 11(11): 2234−2242.
  126. Gaynon P. S., Trigg M.E., Heerema N.A. et al. Children’s Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983−1995. Leukemia 2000- 14(12): 2223−2233.
  127. Giverhaug T., Loennechen T., Aarbakke J. Increased concentrations of methylated 6-mercaptopurine metabolites and 6-thioguanine nucleotides in human leukemic cells in vitro by methotrexate. Biochem Pharmacol 1998- 55: 1641−1646.
  128. Giverhaug T., Loennechen T., Aarbakke J. The interaction of 6-mercaptopurine (6-MP) and methotrexate (MTX). Gen Pharmacol 1999- 33: 341−346.
  129. Clavell L.A., Gelber R.D., Cohen H.J., et al. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1986- 315: 657−663.
  130. Gobrecht O., Gobel U., Graubner U., Janka-Shaub G., et al. Effect of dose intensity and therapy-included leukocytopenia in childhood. Results in 213 patients of the COALL-85 study. Klin Padiatr 1992- 204(4): 230−235.
  131. Goldie J.H., Coldman A.J., Gudauskas G.A. Rationale for the use of alternating non-cross-resistant chemotherapy. Cancer Treat rep 1982- 66: 439 449.
  132. Graubner U.B., Porzig S., Jorch N., et al. Impact of reduction of therapy on infectious complications in childhood acute lymphoblastic leukemia. Ped Blood Cancer 2007- 50: 259−263.
  133. Greaves M.F., Janossy G., Peto J., et al. Immunologically defined subclasses of ALL in children: their relationship to presentation features and prognosis. Br J Haematol 1981- 48: 179−197.
  134. Greaves M.F., Maia A.T., Wiemels J.L., Ford A.M. Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 2003- 102(7): 2321−2333.
  135. Gregers J., Christensen I.J., DalhofFK., et al. The association of reduced folate carrier 80G>A polymorphism to outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia interacts with chromosome 21 copy number. Blood 2010- 115(23): 4671−4677.
  136. Gregory R.E., Pui C.H., Crom W.R. Raised plasma methotrexate concentrations following intrathecal administration in children with renal dysfunction. Leukemia 1991- 5: 999−1003.
  137. Haferlach T., Kern W., Schnittger S., et al. Modern diagnostics in acute leukemias. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2005- 56: 223−234.
  138. Hale J.P., Lilleyman J.S. Importance of 6-mercaptopurine dose in lymphoblastic leukaemia. Archives of Disease in Childhood 1991- 66: 462 466.
  139. Harms D.O., Gobel U., Spaar H.J., et al., for the CO ALL Study Group. Thioguanine offers no advantage over mercaptopurine in maintenance treatment of childhood ALL: results of the randomized trial COALL-92. Blood 2003- 102: 2736−2740.
  140. Harms D.O., Janka-Schaub G.E. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): longterm follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 2000- 14(12): 2234−2239.
  141. Harrison C.J. Cytogenetics of paediatric and adolescent acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2009- 144: 147−156.
  142. Harrison C.J., Foroni L. Cytogenetics and molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. Rev Clin Exp Hematol 2002- 6: 91−113.
  143. Harrison C.J., Moorman A.V., Broadfleld Z.J., et al. Three distinct subgroups of hypodlploidy in acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2004- 125: 552 559.
  144. Heerema N.A., Nachman J.B., Sather H.N., et al. Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from Children' Cancer Group. Blood 1999- 94: 4036−4045.
  145. Heerema N.A., Sather H.N., Sensel M. G, et al. Prognostic impact of trisomies of chromosomes 10, 17, and 5 among children with acute lymphoblastic leukemia and high hyperdiploidy (>50 chromosomes). J Clin Oncol 2000- 18(9): 1876−1887.
  146. Henze G., Fengler R., Reiter A., et al. Impact of early intensive reinduction therapy on event-free survival in children with low-risk acute lymphoblastic leukemia. Haematol Bluttransfus 1990- 33: 483−488.
  147. Holcenberg J. Optimal Asparaginase Therapy. J Pediatr Hematol Oncol 2004- 26: 273.
  148. Hurwitz C.A., Silverman L.B., Schorin M.A., et al. Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2000- 88: 1964−1969.
  149. Hutchinson R.J., Gaynon P. S., Sather H., et al. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children’s Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol 2003- 21(9): 1790−1797.
  150. ISCN: An International System Human Cytogenetic Nomenclature (2005). Editors: Shaffer L.G., Tommerup N.- Karger, Basel, Switzerland- 2005.
  151. Jaffe N., Traggis D., Das L., et al. L-Asparaginase in the treatment of neoplastic diseases in children. Cancer Res 1971- 31: 942−949.
  152. Janka G., Harms D., Escherich G., et al. Thioguanine offers no advantage over mercaptopurine in maintenance therapy of childhood ALL. Med Pediatr Oncol 1999- 33: 217.
  153. Janka-Shaub G., Harms D., Goebel U., et al. for the Coall Study Group. Randomized comparison of rational chemotherapy in high-risk acute lymphoblastic leukaemia of childhood follow up after 9 years. Eur J Pediatr 1996- 55: 640−648.
  154. Janka-Shaub G.E., Kortum B.U., Winkler K. et al. Initial response to therapy as an important prognostic factor in acute lymphoblastic leukaemia in childhood Coall Study Group. Klin Padiatr 1991- 203(4): 231−235.
  155. Janka-Schaub G.E., Winkler K., Gobel U., et al. Rapidly rotating combination chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: preliminary results of a randomized comparison with conventional treatment. Leukemia 1988- 2: 73−78.
  156. Janka G.E., Winkler K., Jurgens H., Gobel U., for the COALL Study Group. Early intensification therapy in high-risk childhood acute lymphocytic leukemia: lack of benefit from high-dose methotrexate. Haematol Blood Transfus 1987- 30: 456−460.
  157. Johansson B., Mertens F., Mitelman F. Clinical and biological importance of cytogenetic abnormalities in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia. Ann Med 2004- 36(7): 492−503.
  158. Johnston P.G.B., Hardisty R.M., Kay H.E.M., et al. Myelosuppressive effect of colaspase (L-asparaginase) in initial treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Br Med J 1974- 3: 81−83.
  159. Jones B., Holland J.F., Glidewell O., et al. Optimal use of L-asparaginase (NSC-109 229) in acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1977- 3: 387−400.
  160. Jones B., Freeman A.I., Shuster J.J., et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1991- 19: 269−275.
  161. Jurgens H., Janka G., Ibrahim M., Tonert C., Winkler K., Gobel U. Prognostic significance of exposure to intermediate-dose methotrexate in children with standard risk ALL: the COALL 82/85 experience. Haematol Blood Transf 1992−34:338−342.
  162. Kaatsch P., Berthold F., Janka-Schaub G. et al. Case control study on the therapy of childhood cancer and the occurrence of second malignant neoplasms in Germany. Cancer Causes Control 2009- 20: 965−980.
  163. Kalbfleisch J., Prentice R. The statistical analysis of failure time data. New York: John Wiley Sons- 1980.
  164. Kamen D.A., Vietti T. Oral Leucovorin increases CSF folate concentration in children with leukemia. Br J Cancer 1989- 60: 799.
  165. Kamps W.A., van der Pal-de Bruin K.M., Veerman A.J. et al. Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia 2010- 24(2): 309−319.
  166. Kamps W.A., Veerman A.J., van Wering E.R. et al. Long-term follow-up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia, 1984−1991. Leukemia 2000- 14(12): 2240−2246.
  167. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958- 6: 457−481.
  168. Karachunsky A., Herold R., von Stackelberg A., et al. Results of the first randomized multicenter trial on of childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia. Leukemia 2008- 22(6): 1144−1153.
  169. Kaspers G.J., Smets L.A., Pieters R., et al. Favourable prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukemia may be explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of in vitro study. Blood 1995−85: 751−756.
  170. Kaspers G.J., Veerman A.J., Rialland X., et al. Comparison of the antileukemic activity in vitro of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1996- 27: 114−121.
  171. Kersey J.H. Fifty years of studies of the biology and therapy of childhood leukemia. Blood 1997- 90(11): 4243−4249.
  172. Krajinovic M., Costea I., Chiasson S. Polymorphism of the thymidylate synthase gene and outcome of acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2002- 359: 1033−1034.
  173. Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S., et al. Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFD1 genes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 2004- 4(1): 66−72.
  174. Kumagai M., Manabe A., Pui C.H., et al. Stroma-supported culture in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia cells predicts treatment outcome. J Clin Invest 1996- 97: 755−760.
  175. Kuiper R.P., Waanders E., van der Velden V.H., et al. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL. Leukemia 2010- 10: 1038.
  176. Lange B.J., BostromB.C., Cherlow J.M., et al. Double-delayed intensification improves event-free survival for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. Blood 2002- 99(3): 825−833.
  177. Liang D.C., Yang C.P., Lin D.T., et al. Long-term results of Taiwan Pediatric Oncology Group studies 1997 and 2002 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010- 24(2): 397−405.
  178. Loh M.L., Silverman L.B., Young M.L., et al. Incidence of TEL/AML1 fusion in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998- 92(12): 4792−4797.
  179. Lonsdale D., Gehan E.A., Fernbach D.J., Sullivan M.P., Lane D.M., Ragab A.H. Interrupted vs. continued maintenance therapy in childhood acute leukemia. Cancer 1975- 36: 341−352.
  180. Louise K. Jones and Vaskar Saha. Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. British Journal of Haematology 2005- 130: 489−500.
  181. Ludwig W.D., Raghavachar A., Thiel E. Immunophenotypic classification of acute lymphoblastic leukaemia. Baillieres Clin Haematol 1994- 7(2): 235−262.
  182. Mahmoud H.H., Rivera G.K., Hancock M.L., et al. Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1993- 329: 314−319.
  183. Maloney K.W., Shuster J.J., Murphy S. et al. Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986−1994. Leukemia 2000- 14(12): 2276−2285.
  184. McLean T.W., Ringold S., Neuberg D., et al. TEL/AML1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996- 88: 4252−4258.
  185. McLeod H.L., Lin J.S., Scott E.P., Pui C.H., Evans W.E.: Thiopurine methyltransferase activity in American white subjects and black subjects. Clin Pharmacol Ther 1994- 55: 15.
  186. McNeer J.L., Nachman J.B. The optimal use of steroids in paediatric acute lymphoblastic leukaemia: no easy answers. Br J Haematol 2010- 149(5): 638 652.
  187. Mitchell C.D., Richards S.M., Kinsey S.E., et al. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL 97 randomized trial. Br J Haematol 2005- 129(6): 734−745.
  188. Mitchell C.D., Richards S.M., Harrison C.J., et al. Long-term follow-up of the United Kingdom medical research council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980−2001. Leukemia 2010- 24(2): 406−418.
  189. Moe P.J., Holen A. High-dose methotrexate in childhood ALL. Pediatr hematol Oncol 2000- 17: 615−622.
  190. Moghrabi A., Levy D.E., Asselin D., et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95−01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007- 109: 896−904.
  191. Moos P.J., Raetz E.A., Carlson M.A. et al. Identification of gene expression profiles that segregate patients withchildhood leukemia. Clin Cancer Res 2002- 8(10): 3118−3130.
  192. Moricke A., Zimmerman M., Reiter A., et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010- 24(2): 265 284.
  193. Mullighan C.G., Zhang J., Harvey R.C., et al. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2009- 106: 9414−9418.
  194. Mullighan C.G., Su X., Zhang J., et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009- 360(5): 470−480.
  195. Nachman J.B., Sather H.N., Sensel M.G., et al. Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 1998- 338(23): 1663−1671.
  196. Niemeyer C.M., Hitchcock-Bryan S., Sallan S.E. Comparative analysis of treatment programs for childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 1985- 12(2): 122−30.
  197. Nutt C.L., Mani D.R., Betensky R.A., et al. Gene expressionbased classification of malignant gliomas correlates better with survival than histological classification. Cancer Res 2003- 63(7): 1602−1607.
  198. Nygaard U., Schmiegelow K. Dose reduction of coadministered 6-Mercaptopurine deareases myelotoxicity following high-dose methotrexate in childhood leukemia. Leukemia 2003- 17: 1344−1348.
  199. Peeters M., Koren G., Jakubovicz D., Zipursky A. Physician compliance and relapse rates of acute lymphoblastic leukemia in children. Clin Pharmacol Ther 1988- 43: 228−232.
  200. Pession A., Valsecchi M.G., Masera G., et al. Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005- 23: 7161−7167.
  201. Pinkel D., Woo S. Prevention and treatment of meningeal leukemia in children. Blood 1994- 84: 355−366.
  202. Pinkel D. Five year foolow-up of «total therapy» of childhood lymphocytic leukemia. JAMA 1971- 216: 648.
  203. Pui C.H. Childhood Leukemias. The New England Journal of Medicine 1995- 332(24): 1618−1630.
  204. Pui C.H., Behm F.G., Downing J.R., et al. 1 Iq23/MLL rearrengement confers a poor diagnostic in infants with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1994- 12:909−915.
  205. Pui C.H., Boyett J.M., Rivera G.K., et al. Long-term results of Total Therapy studies 11, 12 and 13A for childhood acute lymphoblastic leukemia at St Jude Children’s Research Hospital. Leukemia 2000- 14(12): 2286−2294.
  206. Pui C.H., Boyett J.M., Hughes W.T., et al. Human granulocyte colonystimulating factor after induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1997- 336: 1781−1787.
  207. Pui C.H., Campana D., Pei D., et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 2009- 360(26): 2730−2741.
  208. Pui C.H., Crist W.M. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1994−124:491−503.
  209. Pui C.H., Crist W.M., Look A.T. Biology and clinical significance of cytogenetical abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990- 76: 1449−1463.
  210. Pui C.H., Evans W.E. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006- 354: 166−178.
  211. Pui C.H., Evans W.E., Gilbert J.R. Meeting report: International Childhood ALL Workshop: Memphis, TN, 3^ December 1997. Leukemia 1995- 12: 1313−1318.
  212. Pui C.H., Frankel L.S., Carroll A.J., et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t (4-ll)(q21-q23): a collaborative study of 40 cases. Blood 1991- 77: 440−447.
  213. Pui C.H., Howard S.C. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 2008- 9: 257−268.
  214. Pui C.H., Mahmoud H.H., Rivera G.K., et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998- 92(2): 411−415.
  215. Pui C.H., Pei D., Sandlund J.T., et al. Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010- 24(2): 371−382.
  216. Pui C.H., Relling M.V., Downing J.R. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004- 350: 1535−1548.
  217. Pui C.H., Raimondi S.C., Dodge R.K., et al. Prognostic importance of structural chromosomal abnormalities in children with hyperdiploid (>50 chromosomes) acute lymphoblastic leukemia. Blood 1989- 73: 1963−1967.
  218. Pui C.H., Robinson L.L., Look A.T. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet 2008- 371: 1030−1043.
  219. Pui C.H., Sallan S., Relling M.V., et al. International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop: Sausalito, CA, 30 November-1 December 2000. Leukemia 2001- 15: 707−715.
  220. Pui C.H., Sandlund J.T., Pei D., et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children’s Research Hospital. Blood 2004- 104(9): 2690−2696.
  221. Pui C.H., Schrappe M., Camitta B. Spotlight on long-term results of pediatric ALL clinical trials from 12 study groups worldwide. Leukemia 2000- 14: 2193−2320.
  222. Pui C.H., Simone J.V., Hancock M.L., et al. Impact of three methods of treatment intensification on acute lymphoblastic leukemia in children: long-term results of St. Jude Total Therapy Study X. Leukemia 1992- 6: 150−157.
  223. Pui C.H., Gaynon P. S., Boyett J.M., et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the llq23 chromosomal regioa Lancet 2002- 359(9321): 1909−1915.
  224. Pui C.H., Williams A.J., Raimondi S.C., et al. Hypodiploidy is associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1987- 70: 247−253.
  225. Pui C.H., Williams D.L., Roberson P.K., et al. Correlation of karyotype and immunophenotype in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1988- 6: 56−61.
  226. Rabbitts T.H. Chromosomal translocations in human cancer. Nature 1994- 372: 143−149.
  227. Raimondi S.C. Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993- 81(9): 2237−2251.
  228. Raimondi S.C., Zhou Y., Mathew S., et al. Reassessment of the prognostic significance of hypodiploidy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2003- 98:2715−2722.
  229. Ramakers-van Woerden N.L., Pieters R., Loonen A.H., et al. TEL/AML 1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for Lasparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000- 96(3): 1094−1099.
  230. Raetz E.A., Moos P.J., Szabo A., et al. Gene expression profiling. Methods and clinical applications in oncology. Hematol Oncol Clin North Am 2001- 15(5): 911−930.
  231. Redaelli A., Laskin B.L., Stephens J.M., et al. A systematic literature view of the clinical and epidemiological burden of acute lymphoblastic leukemia (ALL). Eur J Cancer Care (Engl) 2005- 14: 53−62.
  232. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D., et al. Favourable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of BFM group. Blood 1992- 80: 2471−2478.
  233. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D., et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastc leukaemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994- 84: 3122−3133.
  234. Relling M.V., Hancock M.L., Boyett J.M., et al. Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999- 93(9): 2817−2823.
  235. Relling M.V., Hancock M.L., Rivera G.K., et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 1999- 91(23): 2001−2008.
  236. Riehm H., Feickert H.J., Schrappe M., et al. Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970: implication of risk factors for prognosis. Haematol Bluttransfus 1987- 30: 139−146.
  237. Riehm H., Gadner H., Henze G., et al. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia therapy study, 1970−1976. Am J Pediatr Hematol Oncol 1980- 2: 299−306.
  238. Riehm H., Gadner H., Henze G., et al. Acute lymphoblastic leukemia: treatment results in three BFM studies (1970−1981). In: Murphy SB, Gilbert JR. Leukemia research: Advances in cell biology and Treatment. Elsevier Science: Amsterdam, 1983- 251−263.
  239. Riehm H., Gadner H., Henze G., et al. Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies. Haematol Bluttransfus 1990- 33: 439−450.
  240. Riehm H., Reiter A., Schrappe M., et al. Corticosteroid-dependent reduction of leukemic count in blood as a prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia in childhood (therapy study ALL-BFM 83). Klin Padiatr 1987- 199: 151−160.
  241. Riley R.S., Massey D., Jackson-Cook C. et al. Immunophenotypic analysis of acute lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2002- 16(2): 245−299.
  242. Ritter J., Creutzig V., Reiter A., Riehm H., Schellong G. Childhood leukemia: Cooperative Berlin-Frankfurt-Munster trails in the Federal Republic of Germany. J Cancer Res Clin Oncol 1990- 116- 100.
  243. Rivard G.E., Infante-Rivard C., Dresse M.F., et al. Circadian time-dependent response of childhood lymphoblastic leukemia to chemotherapy: a long-term follow-up study of survival. Chronobiol Int 1993- 10: 201−204.
  244. Rivera G., Raimondi S., Hancock M. et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastc leukaemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy. The Lancet 1991- 337(8733): 61−66.
  245. Rivera G.K., Pinkel D., Simone J.V. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. 30 years' experience at St. Jude Children’s Research Hospital. N Engl J Med 1993- 329(18): 1289−1295.
  246. Rubnitz J.E., Crist W.M. Molecular genetics of childhood cancer: implications for pathogenetics, diagnosis, and treatment. Pediatrics 1997- 100: 101−108.
  247. Rubnitz J.E., Downing J.R., Pui C.H., et al. TEL gene rearrangement in acute lymphoblastic leukemia: a new genetic marker with prognostic significance. J Clin Oncol 1997- 15: 1150−1157.
  248. Sallan S.E., Hitchcock-Bryan S., Gelber R., et al: Influence of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 1983- 43: 5601−5607.
  249. Sallan S.E., Schrappe M., Silverman L.B. Treating childhood leukemia without cranial irradiation. The New England Journal of medicine 2009- 361: 1310.
  250. Salzer W.L., Devidas M., Carrol W.L. et al. Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 19 842 001: a report from the children’s oncology group. Leukemia 2010- 24(2): 355−370.
  251. Schmiegelow K. Prognostic significance of methotrexate and 6-mercaptopurine dosage during maintenance chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1991- 8: 301−312.
  252. Schmiegelow K., Bretton-Meyer U. 6-Mercaptopurine dosage and pharmacokinetics influence the degree of bone marrow toxicity following high-dose methotrexate in children with ALL. Leukemia 2001- 15: 74−79.
  253. Schmiegelow K,. Forestier E., Kristinsson J., et al. Thiopurine methyltransferase activity is related to the risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Leukemia 2009- 23(3): 557−564.
  254. Schmiegelow K., Forestier E., Hellebostad M. et al. Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010- 24(2): 345−354.
  255. Schorin M.A., Blattner S., Gelber R.D., et al. Treatment of childhood acute lymphoblastc leukaemia: results of Dana-Farber Cancer Institute/Children's Hospital Acute Lymphoblastc Leukaemia Consortium Protocol 85−01. J Clin Oncol 1994−12:740−747.
  256. Schrappe M., Camitta B., Pui C.H. et al. Long-term results of large prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000- 14(12): 2193−2194.
  257. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Munster. Leukemia 2000- 14(12): 22 052 222.
  258. Schrappe M., Stanulla M. Currant treatment approaches in childhood ALL (SIOP EDUCATION BOOK), 2010- 25−38.
  259. Schrappe M., Stanulla M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemia. New directions for clinical research. Totowa- New Jersey: Humana Press Inc, 2003- 87−104.
  260. Schwartz M.K. The distribution and clearance of L-asparaginase.In: Grundmann E., Oettgen H.F., editors. Experimental and Clinical Effects of L-Asparaginase. Heidelberg: Springer, 1970- 58−63.
  261. Seeger K., Buchwald D., Peter A., et al. TEL-AML1 fusion in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999- 94(1): 374−376.
  262. Seibel N.L., Steinherz P.G., Sather H.N., et al. Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk leukemia: a report from the Chldren’s Oncology Group. Blood 2008- 111:2548−2555.
  263. Shurtleff S.A., Buijs A., Behm F.G., et al. TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t (12−21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgroup of patients with an excellent prognosis. Leukemia 1995- 9: 1985−1989.
  264. Silverman L.B., Declerck L., Gelber R.D. et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981−1995). Leukemia 2000- 14(12): 2247−2256.
  265. Silverman L.B., Gelber R.D., Dalton V.K., et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91 -01. Blood 2001- 97(5): 1211−1218.
  266. Silverman L.B., Gelber L.B., Young M.L., et al. Induction failure in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Cancer 1999- 85: 1395−1404.
  267. Silverman L.B., Stevenson K.E., Sallan S.E. et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985−2000). Leukemia 2010- 24(2): 320−334.
  268. Sirotnak F.M., Donsbach R.C., Moccio D.M., et al. Biochemical and pharmacokinetic effects of leucovorin after high-dose methotrexate in a murine leukemia model. Cancer Res 1976- 36: 4679−4686.
  269. Sirotnak F.M., Moccio D.M., Dorick D.M. Optimization of high-dose methotrexate with leucovorin rescue therapy in the L1210 leukemia and sarcoma 180 murine tumor models. Cancer Res 1978- 38: 345−353.
  270. Smith M., Arthur D., Camitta B., et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996- 14:18−24.
  271. Smith M., Bleyer A., Crist W., et al. Uniform criteria for childhood acute lymphoblastic leukemia risk classification. J Clin Oncol 1996- 14(2): 680−681.
  272. Stanulla M., Schaeffeler E., Flohr T., et al. Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2005- 293(12): 1485−1489.
  273. Stark B., Nirel R., Avrahami G., et al. Long-term results of the Israeli National Studies in childhood acute lymphoblastic leukemia: INS 84, 89 and 98. Leukemia 2010- 24: 419−424.
  274. Stary J., Jabali Y., Trka J., et al. Long-term results of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in the Czech Republic. Leukemia 2010- 24: 425−428.
  275. Sur P., Fernandes D.J., Kut T.E., et al. L-Asparaginase-induced modulation of methotrexate polyglutamylation in murine leukemia L5178Y. Cancer Res 1987- 47:1313−1318.
  276. Sutow W.W., Garcia F., Starling K.A., et al. L-Asparaginase therapy in children with advanced leukemia. Cancer 1971- 28: 819−824.
  277. Synold T.W., Relling M.V., Boyett J.M., et al. Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 1994- 94: 1996−2001.
  278. Taki T., Ida K., Bessho F., et al. Frequency and prognostic significance of MLL gene rearrengements in infant acute leukemia. Leukemia 1996- 10: 1303−1307.
  279. Tallal L., Tan C., Oettgen H., et al. E. coli L-asparaginase in the treatment of leukemia and solid tumors in 131 children. Cancer 1970- 25: 306−320.
  280. Taub J.W., Ge Y. The prenatal origin of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2004- 45(1): 19−25.
  281. Teuffel O., Betts D.R., Dettling M. et al. Prenatal origin of separate evolution of leukemia in identical twins. Leukemia 2004- 18(10): 1624−1629.
  282. Trueworthy R., Shuster J., Look T., et al. Ploidy of lymphoblasts is the strongest predictor of treatment outcome in B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1992- 10: 606−613.
  283. Tsuchida M., Ohara A., Manabe A., et al. Long-term results of the Tokyo Children’s Cancer Study Group trials for childhood acute lymphoblastic leukemia, 1984−1999. Leukemia 2010- 24: 383−396.
  284. Tsusurawa M., Shimomura Y., Asami K., et al. Long-term results of the Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group studies 811, 841, 874 and 911 on childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010- 24: 335−344.
  285. Van Dongen J.J., Seriu T., Panzer-Grumayer E.R., et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998- 352(9142): 1731−1738.
  286. Van der Velden V.H.J., Cazzaniga G., Schrauder A., et al. Analysis of minimal residual disease by Ig/TCR gene rearrangements: guidelines for interpretation of real-time quantitative PCR data. Leukemia 2007- 21: 604 611.
  287. Van der Velden V.H.J., Panzer-Grumayer E.R., Cazzaniga G., et al. Optimization of PCR-based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi-center setting. Leukemia 2007- 21: 706−713.
  288. Veerman A.J.P, Hahlen K., Kamps W.A., et al. Dutch Chilhood Leukemia Study Group: Early results of study ALL VI (1984 1988). Hematol Blood Transfus 1990- 33: 473−477.
  289. Von Stackelberg A., Karatchunsky A., Miakova N., et al. Toxicity, supportive care and costs of two chemotherapy protocols for treatment of childhood ALL in Russia: BFM 90m and MB-91. Eur J Cancer 1999- 35: 1349−1355.
  290. Waber D.P., Carpentieri S.C., Klar N., et al. Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone. J Pediatr Hematol Oncol 2000- 22: 206−213.
  291. J.C., Lilleyman J.S. 6-Mercaptopurine dose escalation and its effect on drug tolerance in childhood lymphoblastic leukaemia. Cancer Chemother Pharmacol 1996- 38: 113.
  292. Weng A.P., Ferrando A.A., Lee W., et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 2004- 306(5694): 269 271.
  293. Wiemels J.L., Cazzaniga G., Daniotti M. et al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukaemia in children. Lancet 1999- 354(9189): 1499−1503.
  294. Wiemels J.L., Ford A.M., Van Wering E.R., et al. Protracted and variable latency of acute lymphoblastic leukemia after TELAML1 gene fusion in utero. Blood 1999- 94(3): 1057−1062.
  295. Yagi T., Hibi S., Tabata Y. et al. Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000- 96(1): 264−268.
  296. Yang J.J., Cheng C., Yang W., et al. Genome-wide interrogation of germline genetic variation associated with treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2009- 301(4): 393−403.
  297. Zhou J., Goldwasser M.A., Li A., et al. Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95−01. Blood 2007- 110(5): 1607−1611.
  298. Zhu Y.M., Zhao W.L., Fu J.F., et al. NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in multifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res 2006- 12(10): 3043−3049.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!