Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении

Диссертация: Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2,6-диэтил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензол сульфамид (PDES), обладают гипотензивной активностью, превосходящей папаверина гидрохлорид, 4-(2-фенил-4-оксохиназолил)-Ы-(4,6-диметилпиримидил-2)бензолсульфамид (QPhSN), 4,4'-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (PDMD… Читать ещё >

Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Введение.стр
  • Глава 1. Методы синтеза и фармакологической активности производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4. (Обзор литературы).. стр
    • 1. 1. Методы синтеза производных 4-оксопиримидина.стр
    • 1. 2. Методы синтеза производных хиназолинона-4.стр
    • 1. 3. Фармакологические свойства 1,3-Диазинов.стр
  • Выводы. .!.:.стр
  • Глава 2. Обоснование структур целевых соединений. стр
    • 2. 1. Логико-структурный подход к выбору массива исследуемых соединений
    • 2. 2. Прогнозирование биологической активности и первичный отбор соединений с помощью компьютерной программы PASS. стр
  • Выводы.стр
  • Глава 3. Синтез биологически активных соединений ряда 4-оксодиазинов-1,
    • 3. 1. Обсуждение результатов. стр
      • 3. 1. 1. Синтез N-1 арилсульфоновых производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина
      • 3. 1. 2. Синтез N-3 арилсульфоновых производных хиназолинона-4.стр
    • 3. 2. Экспериментальная часть. стр
  • Выводы.стр
  • Глава 4. Биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4.стр
    • 4. 1. Обсуждение результатов. стр
      • 4. 1. 1. Острая токсичность. стр
      • 4. 1. 2. Влияние на системное артериальное давление. стр
      • 4. 1. 3. Влияние на системную гемодинамику. стр
      • 4. 1. 4. Гипогликемическая, диуретическая и глюкозурическая активность, стр
      • 4. 1. 5. Влияние на продолжительность сна, вызванного хлоралгидратом, стр
      • 4. 1. 6. Противовоспалительная активность. стр
      • 4. 1. 7. Антигипоксическая активность. стр
  • Выводы.стр

Актуальность проблемы.

Одним из основных путей поиска перспективных биологически активных соединений является целенаправленный синтез, базирующийся на современных представлениях о закономерностях взаимосвязи «структура-активность». Эффективность исследований в этой области возрастает по мере совершенствования компьютерных технологий по прогнозу биологической активности.

Широкий спектр фармакологических свойств, а также применение в медицинской практике препаратов, содержащих в своей структуре ядро пиримидина, свидетельствуют о целесообразности дальнейшего целенаправленного поиска новых биологически активных соединений среди производных 1,3-диазинонов. Исследования, проводимые сотрудниками кафедры органической химии ПятГФА показали, что ядро 4-оксопиримидина вносит существенный вклад в такие виды активности, как антиаллергическая, иммуномодулирующая, антиоксидантная и психотропная. По-видимому, эти свойства обусловлены их структурной близостью с эндогенными пиримидинами.

В продолжение исследований закономерностей взаимосвязи структура — активность в ряду 4-окопиримидинов нам представляется целесообразным использовать компьютерный прогноз биологической активности для обоснования и последующего синтеза структур, содержащих ядро пиримидина. Ядро пиримидина, за счет комплементарности с биосубстратом способно регулировать и поддерживать течение нормальных биохимических процессов.

Доказано, что несомненным преимуществом производных пиримидина является низкая токсичность.

Одним из путей формирования нуклеозидного центра ядра 1,3-диазинов является использование первичных аминов. В этом случае целевой продукт при нуклеозидном гетероатоме азота содержит заместители.

С учётом выявленных ранее закономерностей структураактивность мы сочли целесообразным использовать в качестве исходных аминов некоторые N-арилсульфопроизводные. В таком случае после формирования ядра 1,3-диазина в нуклеозидном положении заместитель включает бензолсульфонильный фрагмент, который вносит существенный вклад в гипогликемическую активность.

Цель и задачи исследований Все вышеизложенное позволяет сформулировать цель наших исследований, а именно: осущесвить прогноз и последующий синтез новых производных 4-оксопиримидина и соответствующих бенздиазинонов (хиназолинон-4), с использованием в качестве исходных п-аминобензолсульфамидов.

Для достижения поставленной цели мы сочли целесообразным решение следующих задач: с учётом закономерностей взаимосвязи структура-активность осуществить прогноз и последующий синтез новых производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4- разработать одностадийный способ синтеза N-замещённых производных хиназолинона-4- изучить фармакологическую активность полученных соединений. Научная новизна: Впервые получены новые производные 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с использованем стрептоцида, сульфатиазол натрия, сульфадимезина и дапсона в качестве аминных компонентов.

Синтез целевых соединений осуществлён на основе предварительного отбора структурных признаков, определяющих антигипоксическую, антиоксидантную, психотропную и другие виды активности. Обоснованием такого подхода послужил предварительный прогноз фармакологической активности с использованием программы PASS.

Предложен одностадийный способ синтеза N-замещённых производных хиназолинона, отличающийся тем, что конденсацию исходных о-бензоиламинобензойной кислоты и п-аминобензолсульфамида осуществляют в кислой среде в присутствии каталитического количества ДМСО. Преимуществом данного метода является исключение стадии выделения промежуточного бензоксазинона.

Впервые для синтезированных 1,3-диазинов выявлена гипогликемическая и глюкозурическая активность.

Фармакологический скрининг позволил выявить для синтезированных производных4-оксопиримидина и хиназолинона-4 гипотензивную, гипогликемическую, глюкозурическую, диуретическую, аналептическую, антигипоксическую и противовоспалительную активности.

4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2,6-диэтил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензол сульфамид (PDES), обладают гипотензивной активностью, превосходящей папаверина гидрохлорид, 4-(2-фенил-4-оксохиназолил)-Ы-(4,6-диметилпиримидил-2)бензолсульфамид (QPhSN), 4,4'-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (PDMD), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил) -бензолсульфамид (QPhS), обладают аналептической активностью, превосходящей контроль и кофеин-бензоат натрия, 4,4'-Ш8-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфон (BisQPhD),. 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4дигидропиримидил-1)-1Ч-тиазол-3-бензол сульфамид натриевая соль (РОМ8Ь№), 4,4'-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфон (QPhD), обладает антигипоксической активностью, превосходящей контроль и пирацетам.

QPhD, BisQPhD, QPhSN по противовоспалительной активности, превосходят контроль и диклофенак натрия. PDMS, QPhS проявляют глюкозурическую активность, PDMS, PDES, 4,4'-В1з-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (BisPDMD), по уровню гипогликемической активности сопоставимы с глибенкламидом.

Новизна синтезированных соединений подтверждена четырьмя приоритетами № 2 006 106 046, № 2 006 106 056, № 2 006 111 540 и № 2 006 111 542 на патенты РФ. Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования Результаты квантовохимических расчетов свойств целевых соединений и их фармакологической активности положены в основу целенаправленного, синтеза прогнозируемых структур, представляющих собой производные 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами N-арилсульфопроизводных при нуклеозидном азоте и в положении-3. Соединение 4,4,-В15-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфона (BisPDMD) обладает гипогликемической активностью на уровне глибенкламида и его действие изучено при экспериментальном сахарном диабете у крыс. Для более глубокой характеристики фармакологических свойств некоторые из синтезированных соединений переданы на кафедру фармакологии ПятГФА и ВогМУ. Основные положения, выдвигаемые на защиту.

— обоснование структур производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4;

— интерпретация механизма реакции, синтез и доказательство структур целевых соединений;

— модификация метода синтеза хиназолинонов;

— закономерности структура-активность по результатам фармакологического скрининга.

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии номер государственной регистрации (1 200 411 089). Апробация работы.

Основные фрагменты диссертационной работы доложены на 59-й, 60 -й и 61-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2004,2005,2006). Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, получено четыре приоритетные справки на патенты РФ. Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (3 главы), общих выводов и списка литературы, включающего 144 источника, в том числе 45 иностранныхсодержит 29. таблиц, 13 рисунков, 4 схемы и приложение.

Общие выводы.

1. На основании логико-структурного подхода и квантово-химических расчётов осуществлён прогноз и последующий синтез новых производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4, содержащих заместители в нуклеозидном и N3-положениях:

— впервые получены производные 4-оксопиримидина, содержащие в нуклеозидном положении фрагменты арилсульфамидов;

— осущесвлен целенаправленный синтез производных хиназолинона-4 с остатками арилсулфамидов в положении N-3 ядра хиназолинона;

— определены факторы, влияющие на реакционную способность N-ацил-Р-кетоамидов в реакциях гетероконденсации;

— вычислены энергии образования 2,6-диэтил — и 2,6-диметилпроизводных 4-оксопиримидина;

— выделен и идентифицирован интермедиат реакции образования хиназолинонов-4;

— осуществлен встречный синтез 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензол сульфамида через о-бензоиламинобензойную кислоту;

— предложен одностадийный метод синтеза N-замещённых хиназолинонов с использованием кислотного катализа без выделения промежуточного 2-фенил-бензоксазинона.

2. Анализ фармакологической активности прогнозируемых веществ с помощью компьютерной программы PASS позволил в эксперименте подтвердить гипогликемическую, диуретическую, глюкозурическую, гипотензивную, аналептическую, противоспалительную и другие виды активности синтезированных соединений.

3. Обоснованы структурные признаки, наиболее ответственные за различные виды биологической активности: а) для проявления психотропной (аналептической) активности необходимо ядро 4-оксопиримидина или хиназолинона-4- б) введение в структуру фрагмента 4,4'-диаминодифенлсулфона (Дапсон) вызывает потенцирование противовоспалительной активности;

85 в) наличие в ядре 4-оксопиримидина или хиназолинона-4 остатков 4,4'-диаминодифенлсулфона (Дапсон) и п-аминобензолсульфамида (Стрептоцид) обусловливают высокую противовоспалительную активность в сочетании с низкой токсичностьюг) заместитель в нуклеозидном положении включающий, бензолсульфонильный фрагмент, вносит существенный вклад в гипогликемическую активность.

4. Гипотензивной активностью, превосходящей папаверина гидрохлорид соответственно на 23% и 32%, обладают соединения 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2,6-диэтил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDES).

5. Соединения 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2,6-диэтил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDES) и 4,4'-В18-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (BisPDMD) по гипогликемической активности превосходят контроль сответственно на 9,8%, 17,5% и 27,8%- соединения 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил) — бензолсульфамид (QPhS), провявляют глюкозурическую активность, превосходящую контроль сответственно на 89,7%-62,2%- в условиях экспериментального сахарного диабета 4,4'-Шз-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)дифенилсульфон (BisPDMD) проявляет сопоставимую с глибенкламидом гипогликемическую активность.

6. По аналептической активности 4-(2-фенил-4-оксохиназолил)-Ы-(4,6-диметилпиримидил-2)-бензолсульфамид (QPhSN), 4,4'-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-дифенилсульфон (PDMD), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил) — бензолсульфамид (QPhS) и 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бензолсульфамид (PDMS) превосходят в среднем на 50% контроль и кофеин-бензоат натрия. По антигипоксической активности, значительно превышают пирацетам соединения 4,4'-В1з-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфона (BisQPhD), 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо.

1,4-дигидропиримидил-1)-Ы-тиазол-3-бензолсульфамид натриевая соль (PDMSLNa), 4,4'-[2-фенил-4-оксохиназолил-3]-дифенилсульфона (QPhD), 4-(2-фенил-4-оксохиназолил)-№(4,6-диметилпиримидил-2)-бензолсульфамид (QPhSN).

7. Высокой противовоспалительной активностью на 60−70% выше по сравнению с диклофенаком-натрия характеризуются соединения QPhD, BisQPhD, QPhSN. J.

Заключение

и выводы по обзору литературы.

Обширный массив информации, посвященной синтезу и изучению биологической активности производных 4-оксопиримидина и его бензаннелированной системы, свидетельствует об исключительных возможностях целенаправленного поиска новых биологически активных соединений.

Многообразие структур в ряду 4-оксопиримидинов обусловлено наличием различных ароматических и гетероциклических заместителей в нуклеозидном положении.

Весьма привлекательным и, на наш взгляд, перспективным является широкий спектр фармакологических свойств соединений данного ряда в сочетании с низкой токсичностью [10]. Успехи Современной органической химии в сочетании с методами квантовой механики позволяют в перспективе осуществлять прогноз и последующий синтез новых биологически активных соединений в данном ряду. Из обзора следует, что до сих пор остается открытым вопрос об использовании N-арилсульфопроизводных в качестве аминных компонентов при формировании нуклеозидного центра в ядре 4-оксопиримидина, а также при формировании N3-положении в ядре 2-фенил-1,3-бензоксазинона-4. Наряду с этим можно прогнозировать, что соединения полученные таким путем могут представлять несомненный интерес для фармакологии.

ГЛАВА 2 Обоснование структур целевых соединений.

2.1 Применение логико-структурного подхода.

При формировании целевых структур с заданной или предполагаемой активностью данный подход особо значим на начальном этапе. В этом случае в первую очередь учитывают сведения о взаимосвязи структура-активность в зависимости от особенностей родоначальной структуры, а также природы и положения заместителей.

Обосновывая структуры целевых соединений и прогноз их фармакологических свойств на основе данного подхода, мы, прежде всего, учитывали следующие критерии:

— в качестве родоначальной структуры наиболее целесообразно рассматривать 1,5-дифенил-2,6-диметил-4-оксопиримидинвыбор данной базовой структуры логично увязывается с предполагаемыми структурами целевых соединений, которые будут различаться между собой природой заместителей при нуклеозидном атоме N;

— распределение электронной плотности на фрагменте 0=C-N-C-N, который вносит наибольший вклад в комплементарность к рецепторам [74];

— гипогликемические свойства арилсульфонового фрагмента, лежащего в основе противодиабетических лекарственных препаратов [82];

— метальных и этильных заместителей в положениях 2 и 6, оказывающих положительный индуктивный и мезомерный эффекты;

— экспериментальные данные о вкладе заместителей в нуклеозидном положении в биологическую активность [31,74].

— использование сульфаниламидов в качестве первичных ароматических аминов позволяет формировать при нуклеозидном азоте арилсульфамидный фрагмент, что соответствует цели и задачам наших исследований;

Соответственно, такая стратегия синтеза позволяет получить достоверную информацию о качественных соотношениях структура-активность целевых соединений.

Формирование гетероциклических систем — 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога — хиназолинона-4 позволит проследить динамику изменения фармакологической активности.

2.2 Прогнозирование активности целевых соединений с использованием компьютерной программы PASS.

С целью дополнительного уточнения предполагаемого фармакологического эффекта, мы сочли целесообразным на стадии формирования структур использовать компьютерный прогноз с помошью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substance), которая позволяет оценить вероятность проявления той или иной биологической активности. [33,144].

Прогноз осуществляется путем «сравнения» структуры предполагаемого химического соединения с базой данных, имеющейся в пакете самой программы.

Совместное применение логико-структурного подхода к формированию структур компьютерным прогнозом программы PASS обеспечивает более высокую точность и достоверность предварительных данных [42].

Информационный массив, который является основой обучающей выборки, программы PASS составляет в настоящее время уже более 12 000 БАС и охватывает практически все используемые в настоящее время лекарственные препараты, в том числе и находящихся на стадии клинического изучения. [9].

Программа PASS имеет важное значение на начальном этапе молекулярного конструирования БАС, поскольку позволяет оценить целесообразность синтеза целевых соединений с точки зрения их возможной фармакологической активности.

Анализ результатов прогноза фармакологической активности с помощью программы PASS свидетельствует о наиболее вероятной гипотензивной активности для всех целевых соединений, максимальный уровень, который предполагается у производных 4-оксопиримидина, содержащих остаток п-аминобензолсульфамида (стрептоцида): у 2,6-диметилпроизводного эта вероятность составляет 71,7%, а 2,6-диэтилпроизводного — 84,3%. Для производного пиримидина, полученного на основе препарата дапсон, — 71,5%.

Столь высокая вероятность проявления гипотензивной активности, по-видимому, можно объяснить наличием не только пиримидинового фрагмента, но и остатков сульфаниламидов. Известно, что большинство сульфаниламидов проявляют гипотензивный эффект, что особенно выражено у работников, занимающихся синтезом этих препаратов [93].

Ранее авторами [17,54,55] было доказано, что анксиолитик — 2,6-диметил-1-пара-карбометоксифенил-5-фенил-1,4-дигидро-4-оксопиримидин под условным название триметидон) является лигандом «бендиазепиновых и имипраминовых рецепторов».

Этим, по-видимому, можно объяснить наличие психотропной активности у целевых соединений в прогнозе.

Гипогликемическую активность, согласно прогнозу, следует ожидать дляPDMSN, PDESN и BisPDMD.

Для соединений, полученных на основе дапсона, прогнозируется противомалярийная активность. Все целевые структуры с остатками сульфаниламидов охарактеризованы как потенциально противовоспалительные вещества и антагонисты простагландинов.

Высокая вероятность проявления диуретической активности, прогнозируется для соединений обеих групп.

Наиболее ожидаемые проявления видов активности для целевых структур, представлены в таблицах № 1, № 2 и № 3. о соосн. з.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А.е. 1 195 607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей, психотропной и актидепрессивной активностью / Н. Н. Каркищенко и др… (СССР).-№ С 07 D 239/36-заявл. 10.07.83-опубл. 10.07.84 — 4 с.
  2. А.е. 1 195 607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей и психотропной активностью / Н. Н. Каркищенко и др. (СССР).-№С 07 D 239/36-заявл.10.07.83-опубл. 10.07.84- 4 с.
  3. А.е. 1 195 607 СССР, МКИ А61К 31/505. Соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие транквилизирующей и психотропной активностью / Н. Н. Каркищенко и др. (СССР).-№ С 07 D 239/36-заявл. 10.07.83-опубл. 10.07.84- 4 с.
  4. А.е. 770 024 СССР, МКИ А61К 31/505. 2-(п-Метоксистирил)-3−10-метоксифенил)-6-метил-4(ЗН) пиримидон, обладающий способностью увеличивать физическую работоспособность / Г. Н. Дорофеенко и др. (СССР).-№ С 07 D 239/36- заявл.15.07.77- опубл. 15.07.78 — 4 с.
  5. А.е. 772 123 СССР, МКИ А61К 31/505. 4(ЗН)пиримидоны, обладающие психостимулирующим действием / Н. Н. Каркищенко и др. (СССР).-№ С 07 D 239/36- заявл. 12.07.77- опубл. 12.07.78 -4 с.
  6. А.е. 772 124 СССР, МКИ А61К 31/505. 2-Метил-5,6-дифенил-4/ЗНУ-пиримидон, обладающий анаболизирующим действием / В. И. Русококов (СССР).-№ С 07 D 239/36- заявл. 12.07.77- опубл. 12.07.78 и др. 4с.
  7. Антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / Е. Г. Доркина и др. // Человек и лекарство: тез. док. 4 Рос. нац. конгресса 2−6 апр. 2001 г. М.:-2001.- С. 561.
  8. Биологически активные производные хиназолина / JI.H. Яхонтов и др. // Хим.- фармац. журн. 1977, — Т. 11, N 5. — С. 14−26.
  9. , Ю.В. Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS / Ю. В. Бородина, Д. А. Филимонов, В. В. Поройков / Хим.- фармац. журн. 1996.-Т.30, N 12.—С. 39−42.
  10. Ю.Бушма, М. И. Токсичность и фармакологические свойства некоторых пиримидинов / М. И. Бушма, П. И. Лукиенко // Фармакология и технология новых продуктов химического синтеза. 1975. — № 3.-С.8.
  11. П.Бэгзсурэнгийн, Д. Психофармакологическое изучение новых производных 4-оксопиримидина: автореф. дис. канд. мед. наук: 15.00.02/ Д. Бэгзсурэнгийн Ростов-н/Д., 1985. -22 с.
  12. Влияние новых производных 4-оксопиримидина на формирование иммунного ответа / В. А. Макаров и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (47- 1992- Пятигорск): материалы.-Пятигорск, 1992. С. 82−83.
  13. Реакции енаминоамидов и енаминоэфиров с некоторыми формилирующими агентами. Синтез производных пиридона-2 и пиримидонов-4 и -6 / В. Г. Граник и др. / Химия гетероцикл. соединений -1984.- № 9.- С.1252−1256.
  14. , В.Г. Синтез производных пиримидина и пиридина на основе реакции енаминамидов с амидацеталями / В. Г. Граник, С. Н. Кайманакова // Химия гетероцикл. соединений.- 1983.-№ 6.- С. 816−820.
  15. , Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист М: Мир, 1996.-464 с.
  16. , Г. Н. Синтез солей 4-оксо-1,3-оксазинония и 4-пиримидинов / Г. Н. Дорофеенко // Журн. орган, химии- 1977-Т. 13, № 3-С. 24 -59.
  17. Синтез и психотропная активность 4-оксо-1-гидрокси (ацетокси)фенил.-1,4-дигидропиримидинон / Ю. А. Жданов [и др.]. // Хим.- фармац. журн. — 1989. -Т. 23, N 5. С. 557−561.
  18. , А.Ш. Основы общей патологии. /А.Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов //Часть 2. Основы патохимии (учебник-пособие для студ. мед. ВУЗ-ов) -СПб., ЭЛБИ, 2000. С.252−318.
  19. , P.P. Влияние пиримидиновых производных на течение регенераторного процесса и возможности его прогнозирования: автореф. дис. канд. мед. наук./ Р. Р. Иванова — Смоленск. 1984. -21 с.
  20. , А.Н. Влияние вновь синтезированных психотропных препаратов на поведение крыс в открытом поле / А. Н. Иноземцев, Н. А. Трушмалова // Биол. науки. -1992.-N 6.-С. 84−88.
  21. Исследование в ряду 4ЗЬ.хиназолона. X. Синтез и биологическая активность перхлоратов 1 -этил-2-метил-З-арил-4[3h] хиназолония / Ю. В. Кожевников [и др.] // Хим. фармац. журн. -1981.- Т. 15, N 6. — С. 55−59.
  22. Исследования в ряду хиназолинона-4. XVII Синтез и биологическая активность 1, 2-дизамещенных хиназолинонов-4 / O.JI. Визгунова и др. // Хим. фармац. журн. -1985.- Т. 19, N 11. — С. 1047−1049.
  23. , Н. Н. Основы клинической фармакологии: Пиримидины: учеб. пособие / Н. Н. Каркищенко, Б. В, Страдомский, М. И. Хайтин / — Ростов н/Д., 1985.-С. 217.
  24. , Н.Н. Пиримидины / Н. Н. Каркищенко, Ж. К. Асланянц // Фармакология и токсикология. 1989. — Т. 52, N 6. -С. 100−105.
  25. , Н.Н. Производные пиримидина, психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия / Н. Н. Каркищенко, Ю. С. Масляков, Б. В. Страдомский // Фармакология и токсикология. — 1990. Т. 53, N 4. -С. 67−72.
  26. , Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств / Н. Н. Каркищенко М.: Медицина, 1993.- 217 с.
  27. , Н.Н. Психофармакологические свойства эндогенных пиримидиновых нуклеозидов / Н. Н Каркищенко, Б. В. Страдомский // Хим.-фармац. журн. 1991. -Т. 25, N 6. — С. 4−6.
  28. , З.С. Идентификация лекарственных средств производных пиримидина методом спектроскопии ЯМР / З. С. Карташов. // Вопр. биологической мед. и фармац. химии. -2000.-N 2. С. 35−37.
  29. , Н.Г. Психотропные эффекты и молекулярные механизмы центрального действия производного 1,4-оксопиримидинов триметидона: автореф. дис. канд. фармац. Наук: 15.00.02 / Н. Г. Климонтова -Волгоград, 1997.- 22 с.
  30. К-ацил-Р-кетоамиды в синтезе фармакологически активных пиримидинов / Т. В. Ковалева и др. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. научн. тр. Саратов, 1989.-С.50−52.
  31. , И. П. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность N-гетерилпроизводных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / И. П. Кодониди. Пятигорск, 1994 .-С. 65−68.
  32. Синтез и антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / И. П. Кодониди и др. // Регион, конф. по научно-исследовательской работе. (1−2000-Пятигорск): материалы Пятигорск, 2000.-С.20.
  33. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS / Д. А. Филимонов и др. // Эксперирим. клинич. фармакология.-1995 .-Т. 58, N 2-С. 56.
  34. , М.Д. Лекарственные средства: в 2 ч. / М. Д. Машковский. -Харьков: Торсинг, 1997.- Ч.2.- 592 с.
  35. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса- пер. с англ.-М.: Химия, 1985.- Т. 9.- 97 с.
  36. , Б. ИК-спектры и кристаллическая структура хлоргидратов и комплексных солей 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолинонов-4 / Б.
  37. , К.К. Тургунов, Э.Л. Кристаллович // Химия природ, соединений. 1999. — № 3. — С. 364−367.
  38. , А. Применение полярных апротонных растворителей в органической химии / А. Паркер // Успехи органич. химии.-1968.-Т.5.-С. 24−27, 42−43.
  39. Пиримидины. Таблицы соединений пиримидинового ряда 1957−1965 гг., -Новосибирск, 1973. 518 с.
  40. Пиримидины. Таблицы соединений пиримидинового ряда 1966−1972 гг. -Новосибирск, 1973. 725 с.
  41. Синтез и превращения N-ацил-р-кетоамидов в пиримидоны / Ю. И. Рябухин и др. //Химия дикарбонильных соединений: тез. докл. Всесоюз. науч. конф. 10−15 апр. 1986 г. Рига, 1986.-С. 173.
  42. , Ю.И. Соли 4(5Н) оксазолония, 4-оксо-1,3-оксазинония и их гетероаналоги: дис. д-ра. хим. наук:15.00.02. / Ю. И. Рябухин — Ростов-н/Д, 1991.-С. 184−187.
  43. Синтез и антиоксидантная активность фенольных производных 4-оксопиримидина / И. П. Кодониди и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (55−2000-Пятигорск): материалы -Пятигорск, 2000.-С.198.
  44. Синтез и изучение биологической активности замещенных 4-амино-2-стерилхиназолинов / Л. Н Яхонтов и др. // Хим.- фармац. журн. -1975.- Т. 9, N 11. С. 12−18.
  45. Синтез и иммунодепрессивная активность N-бензимидазольных производных 4-оксопиримидина / И. П. Кодониди и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (52- 1997- Пятигорск): материалы.-Пятигорск, 1997.-С 137.
  46. Синтез и превращения N-ацил-Р-кетоамидов в пиримидоны / Ю. И. Рябухин и др. //Химия дикарбонильных соединений: тез. докл. Всесоюз. науч. конф. 10−15 апр. 1986 г. Рига, 1986.-С. 173.
  47. Общая органическая химия / под ред. Беленького.- М.: Химия, 1985.- Т.9.-798 с.
  48. Сравнительное изучение производных хромона и 4-оксопиримидина, проявляющих антиаллергическую активность, методами молекулярных орбиталей / Э. Т. Оганесян и др. // Хим.- фармац. журн. 1996.- Т. 30, N 4. -С. 28−31.
  49. Биохимическая фармакология / под ред. П. В. Сергеева.- М.: Высш. шк., 1982.- 240 с.
  50. , Дж. Применение спектроскопии в органической химии./ Бранд, Дж., Эглингтон Г.- М.: Мир, 1967. 279 с.
  51. , В.А. Спектры поглощения и строение пиримидина и некоторых его производных: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. / В. А. Гринь -М., 1952.-15 с.
  52. , К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений / К Наканиси. М.: Мир, 1965, — 216 с.
  53. , К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ / К. К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. -М., 1973.-Вып. 13.-С.47−51.
  54. , A.M. Методические рекомендации по оценке качества лабораторных животных для медико-биологических исследований / Беспалов A.M., Кузина Р. Ф. М., 1985. — 63 с.
  55. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучениюновых фармакологических веществ. М., 2000. — 398 с.
  56. , JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии /JI.H. Сернов, В. В. Гацура. М., 2000. — 352 с.
  57. , Т.П. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений./ Т. П. Бондарь. М.: 2003. — 82 с.
  58. Прогноз и синтез производных хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в положении N-3 гетероцикла /И.П. Кодониди и др.// Человек и лекарство: тез. док. 10 Рос. нац. конгр.2−6 апр. 2003. -М., 2003.- С. 642.
  59. Синтез производных хиназолинона-4 реакцией гетероциклизации о-бензоиламинобензойной кислоты /И.П. Кодониди и др.// Разработка, исследование маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр./ПятГФА. -. Пятигорск, 2004.- Вып. 59 С. 178−179.
  60. А. с. 1 811 056 СССР МКИ А61К 31/505. Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие аналептической активностью. / И. П. Кодониди и др. (СССР).- № 4 898 360 02.01.91. опубл. 10.10.92 г.
  61. Фармакология нового производного 4-оксопиримидина аналога ГАМК / И. П. Кодониди и др. // Человек и лекарство: Тез. док. 12 Рос. нац. конгр. 18−22 апр. 2005 г. -М., 2005.- С. 672
  62. , М.М. Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами карбоновых кислот в нуклеотидном положении: дис. канд. фарм. наук: 15.00.02. /М.М. Магонов. Пятигорск, 2002.-117с.
  63. , К.К. О гармонизации отечественных и международных классификаций острой токсичности химических соединений / К.К. Сидоров// Токсикол. вестн. 2004, — № 6.- С. 2−3.
  64. Синтез и биологическая активность 1-ацетил-2,3-диарил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинонов-4 / Н. И Чернобровин и др. // Хим. фармац. журн. — 1991. -Т.25, № 5. — С. 37.
  65. Синтез и химиотерапевтическое исследование 2-стерил-4-(5-диэтиламино-а-метилбутиламино) хиназолинов / Г. П. Жихарева и др. // Хим. фармац. журн. — 1982. -Т. 16, № 2. — С. 183−188.
  66. Синтез и противоопухолевая активность 6-п-алкоксифенильных поизводных гексагидропиримидин-2,4-дионов / JI. B Азарян и др. // Хим.-фармац. журн. 1997. -Т.31, № 6. — С. 8.
  67. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина. Сообщение 2 / В. П. Кривоногов и др. // Хим. фармац. журн. — 1993. -Т.27,№ 11. -С.41−44.
  68. Синтез и противовирусная активность о-аллилпроизводных 2,3-дигидроксипропилурацила и Тимина / М. С Новиков и др. // Хим.-фармац. журн. 1991.-Т.25.-№ 12 .-С.35−37.
  69. , М.Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский 15-е. изд., перераб., испр. и доп. — М.: Новая волна, 2005. -1200с.
  70. Изучение острой токсичности нового производного 4-оксопиримидина полученного на основе препарата «стрептоцид» PDMS / Али Джамал Ахмед Алькаф-- Пятигорск, 2006. 14 с- табл. 5. — Рус. — Деп. в ВИНИТИ 03.02.2006,№ 117-В2006
  71. Изучение острой токсичности нового производного 4-оксопиримидина, синтезированного на основе препарата «Дапсон», BisPDMD / Али Джамал Ахмед Алькаф-- Пятигорск, 2006. 14с- - табл. 5. — Рус. — Деп. в ВИНИТИ 03.02.2006,№ 118-В 2006
  72. , И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введении / И.В. Березовская//Хим-фармац. журн.-2003.-Т.37№ 3.-С.32−34
  73. Изучение некоторых фармакологических показателей производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 / А. Дж. Алькаф и др. // Человек и лекарство: тез. док. 13 Рос. нац. конгр.3−7 апр. 2006 г. М., 2006 г.- С.490
  74. Синтез новых N-сульфаниламидных производных 4-оксопиримидина, влияющих на артериальное давление и обладающих аналептической активностью / И. П. Кодониди и др. // Человек и лекарство: тез. док. 13 Рос. нац. конгр.3−7 апр. 2006 г. М., 2006.- С.20
  75. Синтез N-арилсульфопроизводных 1,3-диазинов, обладающих гипогликемической, глюкозурической и диуретической активностью /И.П. Кодониди и др.// Человек и лекарство: тез. док. 13 Рос. нац. конгр.3−7 апр. 2006 г.-М., 2006.-С.20
  76. Синтез N-арилсульфопроизводных хиназолинона-4, обладающих противовоспалительной активностью /А.Дж. Алькаф и др.// Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств, научно-практич. конф. 28 фев.-1 марта 2006 г. -М, 2006.- С.41−42
  77. , Д.Е. Использование квантово-химических и термохимических расчетов для обоснования аллергенного и метгемоглобинобразующего действия ксенобиотиков: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Д.Е. Творовский-Пятигорск, 1999.-146с
  78. Прогноз и целенаправленный синтез N-гетероциклических производных хиназолинона-4 //И.П. Кодониди и др. /Современные наукоемкие технологии. -2004. -№ 6. -С.109−110.
  79. Приоритетная справка на патент Российская федерация № 2 006 111 540 N-арилсульфоновые производные хиназолинона-4, обладающие аналептической, антигипоксической и противовоспалительной активностью/Оганесян Э.Т. и др. (РФ)№ 2 406 015-заявл. 11.04.2006.-22с.
  80. , B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. /B.C. Камышников. — М.: МЕДпресс-информ, 2004.- 920 с.
  81. Boltz, К. N. A. Substituted 4-quinazolinones as hypnotics and anticonvulsants/ Boltz K. N., Dell H. D., Lehwald H. E.// Arzneim.- Forsch.-1963-Bd. 13, N8.- S. 688−701.
  82. Brown, DJ. The Methylation Product of 4-Amino-6-hydroxypyrimidine. And Related Compaunds/ Brown D.J., Harper J. S. // J. Chem. Soc. -1961. N 7. — P. 1298−1303.
  83. Brown, D.J. The Pyrimidines. /D.J Brown.-New York: Wiley Interscience, 1962.-P. 1970.
  84. Characterization of the anti-HIV-l activity of 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / E. Tramontano et. al. // New Microbiol. 1994. — Vol. 17, N4. — P.269−279.
  85. Cheeseman, G.W.H. Condensed Pyrazines. /Cheeseman G.W.H., Cookson R.F.-NewYork: Wiley-lnterscience, 1979. P. 245.
  86. Ching-Jiunn, T. Antihypertensive effects of AT-112, a newly synthesized quinazoline derivative, in spontaneously hypertensive rats / Ching-Jiunn, Т., Shao-Yuan C., Pao-Luh T. // Proceedings of the National Science Council.-1995.-N. 19.-P. 159−165.
  87. Condensed Pyridazines Including Chinnolines and Phthalazines/ Ed. by R.N. Castle.-New York: Wiley-lnterscience, 1973.-P. 98.
  88. Fused Pyrimidines, Part 1: Quinazolines/ Ed. by W.L.F. Armarego. -New York: Wiley-Intrescience, 1967. -P. 236.
  89. Gilchrist, T. L. Reaction of N-Aryl- and Imidoyl-sylphimides with Diphenylcyclopropenone- Synthesis of 4-Pyrimidones/ Gilchrist T. L., Harris C. J., Maody E.A. // J. Chem. Soc. 1975. -N 1. — P. 1969−1972.
  90. Gopper, R. Uber den Verlauf der Methylierung von Carbonsaureamiden mit Diazomethan, II/ Gopper, R. //Chem. Ber. 1960. — Bd. 93, N. 1. — P. 198−209.
  91. Gupta, К. A. A Convenient Method for the Synthesis of 2,6-Disubstituted 3-Aryl-4(3H)-pyrimidones/ Gupta K. A., Saxena. Anil K., Jain, Padam C. // Synthesis.-198l.-N 11. P. 905−907.
  92. Hemminki, K. Ring-opened 7-methylguanine nucleotides are resistant to nuclease PI digestion and good substrates to polynucleotide kinase/ Hemminki K. // Carcinogenesis. 1989. — Vol. 10, N 9. ~ P 1761−1763.
  93. Пат.№ 4 929 728 (США) МКИ 430. Process for Preparing 3- (lH-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinone Derivatives / Ji-Wang C., Chia-Yun C., Kang-Chien L. // (США) № 430 285- заявл.29.05.90- опубл.21.07.916р.
  94. Reactions of Anthranilamide with Diketones- New Approaches toward the Synthesis of Tetrahydropyrido 2, 1-b. quinazolin-ll-one Derivatives / Ji-Wang C. [et al.] // Chem. Pharm. Bull. -1998. -N 46. P 928−933.
  95. Jones, R. A. Y. N-Oxides, N-imides and N-ilides of five-membered heterocycles. Part 5/ Jones R. A. Y., Sadighi N. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. -1976.-N. I. P. 2259−2264.
  96. Kang-Chien, L. Synthesis and antihypertensive activity of some fused quinazoline derivatives / Kang-Chien L., Ji-Wang C. // Heterocyles.- 1984.-N. 21.-P. 503.
  97. Lister, J.H., Fused Pyrimidines. P. II, the Pyrines. /J.H Lister -New York: Wiley-Interscience- 1971.-P. 148.
  98. Meyers, A. I. Heterocycles in Organic Synthesis. A. I. Meyers New York: Wiley-Interscience- 1974. — P. 201.
  99. Quinazoline antifolates inhibiting thymidylate synthase: 2-desamino derivatives with enhanced solubility and potency / T.R. Jones, et al. // J. Med. Chem. 1989. — Vol. 32, N 4. — P. 847−852.
  100. Sitte, A. Umsetzung N-moncsubstituierter Benzamidine mit Acylecigaureestern und mit Diketen/ Sitte A., Paul H. // Chem. Ber. 1969. -Bd. 102. — P. 615−622.
  101. Structure-activity relationships in a series of novel 3, 4-dihydro-4-oxopyrimido 4, 5-b. quinoline-2-carboxylic acid antiallergy agents / Т.Н. Althuis, [. et. al.] // J. Med. Chem. 1980. — Vol. 23, N 3. — P. 262−269.
  102. Synthesis and pharmacological evaluation of thieno 2,3-d. pyrimidin-2,4-dione and 5H-pyrimido [5,4-b]indol-2,4-dione derivatives / N.A. Santagati, [. et. al.] // Farmaco.- 1995.-Vol. 50, N 10.- P. 689−695.
  103. Ueda, T. A novel ring expansion reaction of 4-aminoantipyrines to 5-amino-4(3H)-pyrimidones / Ueda Т., Oda N., Ito J. // Chem. Pharm. Bull. 1980. -Vol.28.-P.2144−2147.
  104. A neurophysiological assessment of the effect of trimetidon on brain functions in the cat / V.B. Voinov, et. al. // Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova. -1995.-Vol 81, N3.-P. 1−7.
  105. Althuis, Т.Н. Development of ethyl 3, 4-dihydro-4-oxopyrimido 4, 5-b. quinoline-2-carboxylate, a new prototype with oral antiallergy activity / Althuis Т.Н., Moore P.F., Hess H.J. // J. Med. Chem. 1979. — Vol. 22, N 1. — P 44−48.
  106. Safety (MSDS) data for drugs. -London, 2005. Электронный ресурс-Режим доступа: http:// Physchem.ox. ас. UK. -загл. с экрана.
  107. Medicinal chemistry 2-ed.by Thomas Nogrady.-New York Oxford, 1988.-514p.
  108. Original 2-alkylamino-6-halogenoquinazolin-4 (3H)-ones and К (ATP) channel activity/ Somer F, et. al. // J Med Chem. 2001. — Vol.44, № 16. -P 2575−2585.
  109. Martindale: The Extrapharmacopoeia. 30th.ed. — London: Pharmaceutical press, 1993. -375Op.
  110. Burger’s medicinal chemistry and drug discovery / ed. by Wolf, M. E -New York, Wiley-interscience, 1995.
  111. Silverstain, R.M. Spectroscopic Identification of organic compounds /R.M Silverstain, G. Clayton Bassler, Terence C. Morril-S^.ed. New York, 1991. -419p.
  112. Duke, N.E.Structural and molecular modeling studies of quinazolinone anticonvulsants/ N.E. Duke, P.W. Codding // Acta Crystallogr -1993. Vol.49, № 4. — P. 719−726.
  113. Robak, T. Anagrelide-new antiplatelet drug/ T. Robak, J. Trelinski, A. Holub // Acta Haematol Pol- 1994. Vol.25, № 4. — P. 309−315.
  114. Nawrocka, W. Synthesis of novel 3-amino-2 (lH)-thioxo-4 (3H)-quinazolinones and evalution of their immunotropic activity. Part III/ W. Nawrocka, M. Zimecki // Arch Pharm (Weinherm) 1997 — Vol.330, № 12. — P. 399−405.
  115. DABOs as candidates to prevent mucosal HIV transmission/ Pani A. et. al. //3: Antivir Chem Chemother-2001. Vol.12, № 1. — P. 51−59.
  116. Structure-activity relationship studies on new DABOS: effect of substitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-1 activity/ Sbarella G. et. al. // Antivir Chem Chemother-2001. Vol.12, № 1. — P. 37−50.
  117. Dangerous intoxication from extreme serum concentrations of methaqualone metabolites. Detection and quantification of with gas chromatography-mass spectrometry/Kurz R.W. et. al. // Anaesthesist- 1995. Vol.44, № 12. — P. 863 868.
  118. A. 2-Guanidino-4 (3H)-quinazolinones with chemotherapeutic activities / Kreutzberger A., Balbach S// Pharmazie 1993. — Vol.48, № 1. — P. 17−20.
  119. QSAR studies on antimalarial 2, 4-diamino-6-quinazoline sulfonamide / Agrawal VK et. al. // Department of Chemistry- 2001. Vol.48, № 1. — P. 1726.
  120. Benning, CM. Quinazoline-derived alpha 1-adrenoceptor antagonists induce prostate cancer cell apoptosis via an alpha 1-adrenoceptor-independent action/ Benning СМ., Kyprianou N// Cancer Res. 2002. — Vol.62, № 2. — P. 597−602.
  121. Wilson and Gisfold’s Textbook of organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 10 ed. — New York, 1998. — P.446.
  122. Drug information for the health care professional.-22 ed. New York, 2002. -№ 1. — 3291p.
  123. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS)/ Anzali S. et. al. // J.Med.Chem. 2001. — Vol.44, № 15. — P.2432−2437.
  124. PDED PDES PDESLNA — PDESN — PDMD — PDMS — PDMSLNa PDMSN1. QPhD-QPhSN-QPhSLNa-QPhS11. Название-BisPDED-BisPDMD-BisQPhDдлина волны, нмт -70
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!