Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез и изучение производных 3-(индол-1-ил) малеинимидов и диазепинов[1, 4], аннелированных с малеинимидным и индольными циклами

Диссертация: Синтез и изучение производных 3-(индол-1-ил) малеинимидов и диазепинов[1, 4], аннелированных с малеинимидным и индольными циклами
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В настоящее время, судя по последним публикациям, основные усилия исследователей направлены на получение новых производных на основе 3,4-бис (индол-3-ил)малеинимида — т. е. соединений, в которых индольный цикл присоединен к малеимидному кольцу через атом углерода СЗ. Синтезированы разнообразные замещенные в индольном кольце производные, а также такие, в которых один индольный цикл замещен другим… Читать ещё >

Синтез и изучение производных 3-(индол-1-ил) малеинимидов и диазепинов[1, 4], аннелированных с малеинимидным и индольными циклами (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Методы синтеза
  • 3,4-замещённых мал еинимидов
    • 1. 1. Введение
    • 1. 2. Метод Фол. Получение 3,4-замещённых малеинимидных систем циклизацей ацетамидных и глиоксалевых производных
    • 1. 3. Метод внутримолекулярной циклизации
    • 1. 4. Метод синтеза 3-замещённых 4-гидроксималеинимидов
    • 1. 5. Метод поэтапного введения заместителей в малеинимидное ядро
    • 1. 6. Конденсация изоцианата, алкина и оксида углерода (II) с образованием малеинимидного ядра
    • 1. 7. Синтез 3,4-диарилмалеинимидов методом конденсации арилацетонитрилов
    • 1. 8. Метод синтеза 3,4-бис (индол-3-ил) — и 3-арил-4-(индол-3-ил)малеинимидов из соответствующих малеиновых ангидридов

Серин-треониновые и тирозиновые протеинкиназы — ферменты, участвующие в передаче сигналов от клеточной мембраны к ядру и аппарату генной транскрипции, играют ключевую роль в развитии основных заболеваний человека, включая различные виды опухолей, сердечнососудистые расстройства, диабет, шизофрению, нарушения иммунитета. Известны бактериальные киназы, которые обеспечивают образование бактериальных биопленок, поддержание толерантности и персистирования сложных популяций микроорганизмов. Таким образом, поиск новых ингибиторов протеинкиназ важен для борьбы с заболеваниями человека. Одним из перспективных классов химических соединений для поиска потенциальных ингибиторов протеинкиназ являются производные индол [2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазола и структурно родственные им бис (индол-3-ил)малеинимиды. В 1977 году из природных источников выделен первый представитель этого класса соединений — антибиотик стауроспорин и было установлено его строение1.

В дальнейшем было выяснено, что многие природные соединения этого класса обладают противоопухолевой и другими ценными видами биологической активности. Ферментами-мишенями для этих веществ являются топоизомераза I и семейство ферментов протеинкиназ.

В настоящее время, судя по последним публикациям, основные усилия исследователей направлены на получение новых производных на основе 3,4-бис (индол-3-ил)малеинимида — т. е.соединений, в которых индольный цикл присоединен к малеимидному кольцу через атом углерода СЗ. Синтезированы разнообразные замещенные в индольном кольце производные, а также такие, в которых один индольный цикл замещен другим гетероциклом (например, бензофураном или бензотиофеном) или арильными заместителями.

Первые индол[2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазолы — стауроспорин и его.

2 3 агликон К 252с, были выделены из З^ерЮтусез Згаигозрогет (рис. 1). Стауроспорин оказался высокоактивным ингибитором целого ряда протеинкиназ, включая протеин киназу С, однако его действие было низко селективным. Также был выделен ребеккамицин из ЫосагсНа aerocolonigenesй>, облающей способностью ингибировать фермент топоизомеразу I5'6.

Рисунок 1. Ингибиторы РКС и топоизомеразы I содержащие в своей структуре индол[2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазол.

Это открытие послужило толчком к изучению соединений этого класса. Позже, из Агсупа Оепис1ша были выделены структуры содержащие индол[2,3-а]карбазольный хромофор — аркириафлавины А, В и С, а также бис (индол-3-ил)малеимиды — аркириарубины А, В и С родственные индол[2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазолам. Аркириарубины и аркириафлавины являются ингибиторами РКС7,8 (рис. 2).

Аркириафлавин А. К1 = И2 = Н.

Аркириарубин А. Р1 = Р2 = Н,.

Аркириафлавин В. Р1 = ОН, Р2 = Н Аркириарубин В. Р1 = ОН, Р2 = Н Аркириафлавин С. = И2 = ОН Аркириарубин С. Р1 = Н2 = ОН.

Рисунок 2. Аркириафлавины и аркириарубины.

Упрощение структуры стауроспосрина привело к получению серии производных 3,4-бис (индол-3-ил)малеинимида, ряд из которых используются в исследовательских целях как стандартные ингибиторы протеинкиназ (от В15−1 до В18-Х, рис. 3). В15−1. Р = Ме ^ В18−111. Р = Н Р Н.

Вй-М. Р = 1МН2.

В18ЛЛ11. Р = 8С (ЫН)МН2 В1Б-Х.

Рисунок 3. Некоторые стандартные ингибиторы протеинкиназ на основе 3,4-бис (индол-3-ил)малеинимида.

Несмотря на обилие работ в указанной области некоторые направления поиска новых потенциальных ингибиторов протеинкиназ остаются неизученными. Настоящая работа посвящена разработке методов синтеза и изучению свойств практически неизученных 3,4-бис (индол-1ил)малеинимидов, отличающихся от описанных ранее 3,4-бис (индол-3-ил)малеинимидов способом сочленения индольного и малеинимидного фрагментов. Поэтому разработка методов синтеза и исследование свойств производных 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимидов является актуальной задачей.

Цель работы заключалась в разработке методов модификации 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимидов и их производных — диазепинов[1,4] (9Ь, 10-дигидро-1Я-индоло[Г, 7:4,5,6]-пирроло[3', 4':2,3][1,4]диазепино[1,7-д,]индоло-1,3(2/У)-дионов), по положениям 3 индольных ядер и в положению 1 малеинимидного ядра с целью получения биологически активных соединений содержащих функциональные группы.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны два метода введения заместителей, содержащих биологически важные функциональные группы, в молекулы 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимидов, 3-арилтио-, 3-алкиламино, 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1-ил)малеинимидов: 1) основанные на введении заместителей в индольный фрагмент 3-замещённого-4-(индол-1-ил)малеинимида- 2) синтезом З-замещенных-4-(индол-1-ил)малеинимидов с использованием в качестве исходных веществ (индолин-З-ил)алкановых кислот или (индолин-З-ил)алканолов. Разработан метод получения аминометильных и формильных производных 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимидов и диазепинов[1,4], а также методы их дальнейшей модификации. Разработан метод получения со-гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимидов, Найден новый метод получения диазепинов[1,4], основанный на внутримолекулярной конденсации кватернизованных солей 3-(3-диметиламинометилиндол-1 -ил)-4-(индолин-1 -ил)малеинимидов. Разработан метод синтеза макролактонов на основе полифункциональных производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов. Разработаны методы модификации диазепинов[1,4] аннелированных с индольным, индолиновым 9 и малеинимидным ядрами путём введения функциональных групп как в индольное ядро молекулы, так и по атому азота малеинимидного ядра. Получено более 145 новых производных 3-замещенных 4-(индол-1-ил)малеинимидов, 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимида, а также диазепина[1,4], изучены их биологические свойства. Среди новых соединений обнаружены ингибиторы ряда протеинкиназ, а также вещества, предотвращающие развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Новые ингибиторы протеин киназ защищены двумя патентами РФ. Публикации и апробации работы. По теме диссертации опубликованы 4 статьи: одна в Химико-фармацевтическом журнале9, одна в журнале «Journal of Medicinal Chemistry"10, две в журнале «Известия Академии наук. Серия химическая"11,12. Подана одна заявка на патент Российской Федерации13, получен один патент Российской федерации14.

Основные результаты работы были представлены на конференциях: Конференция по гетероциклической химии «XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry» (12−15 сентября 2004 года. Сопрон, Венгрия)15, Всеросийская научно-практической конференция молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (19−22 мая 2005 года, г. Суздаль)16, Международная конференция «Advanced Science in Organic i 7.

Chemistry" (26−30 июня 2006 года, г. Судак, Украина), Конференция «IV-th.

Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry", (27−31 августа 2006 года,.

Салоники, Греция), Всеросийская научно-практическая конференция молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (29 мая — 1 июня 2007 года, г. Рязань)19, Конференция «V-th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry», (1−6 марта 2008 года, Кувейт)20, Всероссийская конференция по органической химии «RUSSIAN CONFERERENCE ON ORGANIC CHEMISTRY» (25−30 октября 2009 года, г. Москва)21, Международная конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (21−25 июня 2010 года, г. Мисхор, Украина), Вторая международная конференция.

Новые направления в химии гетероциклических соединений" (25−30 апреля.

2011 года, г. Железноводск) .

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 197 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения.

ВЫВОДЫ:

1. Разработаны методы синтеза 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимидов, 3-арилтио-, 3-алкиламино, 3-(индолин-1-ил) — 4-(индол-1-ил)малеинимидов, содержащих в положении 3 индольного ядра функциональные группы (аминометил, формил, фрагменты алканкарбоновых кислот и алканолов). Для получения этих соединений разработаны два подхода — введение заместителей в индольное ядро 3-замещённого-4-(индол-1-ил)малеинимида аминометилированием и формилированием или синтез 3-замещенных-4-(индол-1-ил)малеинимидов с использованием в качестве исходных веществ (индолин-З-ил)алкановых кислот или (индолин-З-ил)алканолов.

2. Разработан метод введения со-гидроксиалкоксиметильных остатков в положение 3 индольного ядра молекул 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида, основанный на замене кватернизованной диметиламино группы на остаток гликоля (меркаптоэтанола, этиленгликоля, 1,3-пропандиола, 1,4-бутандиола, диэтиленгликоля). Показаны возможности модификации концевой гидроксильной группы со-гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида.

3. Разработан метод синтеза макролактонов на основе полифункциональных производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов.

4. Найден новый метод синтеза диазепинов[1,4] аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидными ядрами, основанный на внутримолекулярной конденсации кватернизованных солей 3-(3-диметиламинометилиндол-1 -ил)-4-(индолин-1 -ил)малеинимидов.

5. Разработан метод модификации диазепинов[1,4], аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидным ядрами, путём введения функциональных групп как в индольное ядро молекулы так и по атому азота малеинимидного ядра.

6. Получено 147 новых производных 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимида и 3 -(индол-1 -ил)-4-(индолин-1 -ил)малеинимида.

7. Скрининг новых производных 3,4-бис (индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида выявил ингибиторы протеинкиназ, а также вещества, предотвращающие развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Omura S., Ywai Y., Hirano A., Nakagawa A., Awaya J., Tsuchiya H., Takahashi Y., Masuma R. A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin. Taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. // J. Antibiot. 1977, V.30, p. 275−282.
  2. Nakanishi S, Matsuda Y, Iwahashi K, Kase H. K-252b, с and d, potent inhibitors of protein kinase С from microbial origin. // J Antibiot. 1986, V. 39 (8), p. 1066−1071.
  3. Pindur U.- Y.-S. Kim, F. Meharbani: Advances in indolo2,3-a.carbazole chemistry: design and synthesis of protein kinase С and topoisomerase I inhibitors. // Curr. Med. Chem. 1999, V. 6. p. 29−68.
  4. Goekjian P. G., Jirousek M. R. Protein kinase С in the treatment of desease: sygnal transduction pathways, inhibitors, and agents in development // Curr.Med.Chem. 1999, V. 6, p. 877−903.
  5. Faul M. M., Sullivan K. A., Winneroski L. L. A General Approach to the Synthesis of Bisindolylmaleimides: Synthesis of Staurosporine Aglycone // Synthesis., 1995, p. 1511−1516.
  6. S.A. Lakatosh, Y. N Luzikov, M.N. Preobrazhenskaya, Diazepinesl, 4. annelated with indoline and maleimide from 3-(di)alkylamino-4-(indol-l-yl)maleimides: mechanism of rearrangement and cyclization, // Org. Biomol. Chem., 2003,1, p. 826−833.
  7. C.A. Лакатош, А. Ю. Симонов, Ю. H. Лузиков и М. Н. Преображенская, Введение фармакофорных групп в бис (индол-1-ил) малеимиды и 6н-пирроло3,4:2,3. [ 1,4]диазепиноиндоло[6,7,1 -hi]8,10(7Ь, 9Ь)-дионов. // Хим. Фарм, журнал, 2006, Т. 40, № 8, с. 435−440
  8. Valery N. Danilenko, Alexander Y. Simonov, Sergey A. Lakatosh, Michael H. G. Kubbutat, Frank Totzke, Christoph Schachtele, Sergey M.
  9. А.Ю. Симонов, С. А. Лакатош, Г. Г. Чилов, М. Н. Преображенская. Заявка на патент РФ № 2 009 143 963 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5 -дигидро-1 Н-пирро-3 -ил)-1 Н-индол-3 -ил)бутил карбамимидотиоат, способ его получения и применения.
  10. М. М., Winneroski L. L., Krumrich С. A., A new one Step Synthesis of maleimides., // Tetrahedron Lett. 40,1999, p. 1109−1112-
  11. Faul M. M., Winneroski, L. L., Krumrich, C. A., A new, efficient method for the synthesis of bisindolylmaleimides., // J. Org. Chem. 1998, 63, p. 6053−6058.
  12. Zhang, H.-C.- Maryanoff, B.- Conway, B.- White, K.- Ye, H.- Hecker, L. R.-McComsey, D. F.- WO 2 002 046 183, 2003.
  13. Le Wang, K. W. Woods, Qun Li, K. J. Barr, R. W. McCroskey, S. M. Hannick, L. Gherke, R. B. Credo, Yu-Hua Hui, K. Marsh, R. Warner, J. Y. Lee, N. ZielinskiMozng, D. Frost, S. H. Rosenberg, H. L. Sham, // J. Med. Chem., 2002, 45, p. 1698.
  14. Creary X., Mehrsheikh-Mohammadi M. E., Captodative rate enhancements in the methylenecyclopropane rearrangement., // J. Org. Chem., 1986, 51, p. 264−2668.
  15. Benzel N., Pevere V., Desmurs J. R., Wagner A., Moiskavski C., Mesyl guajakol: a versatile intermediate for the synthesis of 5-aminomethyl guajakol and related compounds., // Tetrahedron Lett, 2002, 43, p. 42 814 283.
  16. Zang Z, Yang Z, Wong H., Zhu J, Meanwell N. A., Kadow J. F, Wang T, An effective procedure for the acylation of azamides at C-3, // J. Org. Chem, 2002, 67, p. 6226−6227.
  17. Bray B. L., Mathies P. H. Naef R., Solas D. R. Tidwell T. T., Artis D. R, Muchowski J. M., N-(triisopropylsilyl)pyrrole. A progenitor «par excellence» of 3-substituted pyrroles. // J. Org. Chem., 1990, 55, p. 63 176 328.
  18. Embi, N.- Rylatt, D. B.- Cohen, P. Glycogen synthase kinase-3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and Phosphorylase kinase. // Eur. J. Biochem. 1980, 107, p. 519 -523.
  19. Woodgett, J. R. Molecular cloning and expression of glycogen synthase kinase-3/factor A. // EMBO J. 1990, 9, p. 2431−2438.
  20. Zhang, H.-C.- White, K. B.- Ye, H.- McComsey, D. F.- Derian, C.K.-
  21. Addo, M. F.- Andrade-Gordon, P.- Eckardt, A. J.- Conway, B. R.-185
  22. Westover, L.- Xu, J. Z.- Look, R.- Demarest, K. T.-Emanuel, S.- Maryanoff, B. E. Macrocyclic bisindolylmaleimides as inhibitors of protein kinase C and glycogen synthase kinase-3. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, p. 3049−5053.
  23. Speeter N. E., Anthony W. C., the action of oxalyl chloride on indoles: a new approach to tryptamines. //J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208.
  24. Rooney C. S., Randall W. C., Streeter K. B., Ziegler C., Cragoe E. J., Schwam H., Michelson S. R., Williams H. W. R., Eichler E., Duggan D. E., Ulm E. H., Noll R. M., // J. Med. Chem. 1983, 26, p. 700.
  25. Neel D. A., Jirousek M. R., McDonald J. H., Synthesis of bisindolylmaleimides using a palladium catalyzed cross-coupling reaction. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, p. 8
  26. Bit R. A., Davis P. D., Elliott L. H., Harris, W., Hill C.H., Keech E., Kumar, H., Lawton G., Maw A., Nixon J. S., Vesey D. R., Wardsworth J., Wilkinson S. E., // J. Med. Chem., 1993, 36, p. 21.
  27. Inoguchi T, Xia P, Kunisaki M, Higashi S, Feener EP, King GL: Insulin’s effect on protein kinase C and diacylglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tissues. // Am. J. Physiol., 1994. 267, p. 369−379.
  28. Bouissane L., Perez Sestelo J., Sarandeses L. A., Synthesis of 3,4-Disubstituted Maleimides by Selective Cross-Coupling Reactions Using Indium Organometallics. // Org. Lett., 2009, 11 (6), p. 1285−1288.
  29. Miyaura N., Suzuki A., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds., // Chem. Rev., 1995, 95, p. 2457−2483.
  30. Suzuki A. Organoboranes in Organic Synthesis. // Hokkaido University, 2004.
  31. Beletskaya I.P. Cheprakov A., Compr Cioordin Chem II. 2004, 9, 305.
  32. C.B. Краюшкин M.M. Стоянович Ф. М. Масахиро И., Удобный метод синтеза 3,4-диарил(гетероарил)малеинимидов и малеиновых ангидридов. // Журнал органической химии, 2006, Т. 42, № 10, с. 1504−1511.
  33. Cheng C-F., Lai Z-C., Lee Y-J., Total synthesis of (±)-camphorataimides and (±)-himanimides by NaBH4/Ni (OAc)2 or Zn/AcOH stereoselective reduction. // Tetrahedron, 2008, 64, p. 4347−4353.
  34. Baag M. M., Argade N. P., Synthesis of Natural Cytotoxic Camphorataimides В and C. // Synthesis, 2006, p. 1005−1009.
  35. S. G. Stewart, M. E. Polomska, R. W. Lim, A concise synthesis of maleic anhydride and maleimide natural products found in Antrodia camphorata, // Tetrahedron Lett., 2007, 48, p. 2241.
  36. Haval K. P., Argade N. P., General Strategy for the Synthesis of Natural and Unnatural Dialkylmaleic Anhydrides. // J. Org. Chem., 2008, 73, (17), p. 6936−6938.
  37. Fujita, M.- Oka, H.- Ogura, K. Palladium (0)/LiCl promoted crosscoupling reaction of (4-pyridyl)stannanes and aromatic bromides: easy access to poly-(4-pyridyl)-substituted aromatics. // Tetrahedron Lett. 1995, 36, p. 5247−5250.
  38. Qing Ye, Ji Cao, Xinglu Zhou, Dan Lv, Qiaojun He, Bo Yang, Yongzhou Hu, Synthesis and evaluation of novel 7-azaindazolyl-indolyl-maleimide derivatives as antitumor agents and protein kinase C inhibitors, // Bioorg. Med. Chem, 2009, 17, p. 4763^1772.
  39. , M. R. // J. Org. Chem. 1972, 23, p. 3630.
  40. Michel, G.- James, T. L.- Samuel, J. D. // J. Org. Chem. 1993, 58, p. 343. 70. Shirley D. A, Danzig M. J, Canter F. G, Substitution Reactions of 2- and
  41. Methylthianaphthene. // J. Am. Chem. Soc. 1953, 75 (13), p. 3278−3280.
  42. Steinkopf W, Poullson I, Herdey O, // Lieb. Ann. 1938, 536, 130.
  43. Choi, D.-S.- Huang, S.- Huang, M.- Barnard, T. S.- Adams, R. D.-
  44. Seminario, J. M.- Tour, J. M. Revised Structures of N-Substituted188
  45. Dibrominated Pyrrole Derivatives and Their Polymeric Products. Termaleimide Models With Low Optical Bandgaps. // J. Org. Chem., 1998, 63, p. 2646−2655.
  46. М. М., Яровенко В. Н., Семенов С. Л., Ширинян В. 3., Мартынкин А. Ю., Ужинов Б. М. Фотохромные дигетарилэтены. Сообщение 16. Синтез 1,2-дигетарилэтенов на основе тиено3.2-й.пирролов. //Ж. Орг. химии., 2002, № 9. с. 1386−1390.
  47. М. М., Ширинян В. 3., Беленький Л. И., Шимкин А. А., Мартынкин А. Ю., Ужинов Б. М. Фотохромные дигетарилэтены. Сообщение 17. Новый синтез фотохромных N-алкилдитиенилмалеинимидов. // Ж. Орг. химии, 2002. № 9. с. 13901393.
  48. М.М., Синтез фотохромных дигетарилэтенов. // Химия гетероциклических соединений, 2001. с. 19−40.
  49. Kobotake, S. and Irie, М., Annu. Rep. Prog. Chem. C, 2003, vol. 99, p. 277.
  50. Pews-Davtyan A., Tillack A., Ortinau S., Rolfs A., Beller M., Efficient palladium-catalyzed synthesis of 3-aryl-4-indolylmaleimides., // Org. Biomol. Chem., 2008, 6, p. 992−997.
  51. A. J. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, p. 147−168.
  52. Teruyuki K., Masato N., Yasuyuki U., Kenji W., and Take-aki M., Ruthenium-catalyzed 2 + 2 + 1. Cocyclization of Isocyanates, Alkynes, and CO Enables the Rapid Synthesis of Polysubstituted Maleimides., // J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (46), 14 816−14 817.
  53. Yeh, H.-C., Wu, W.-C., Chen, C.-T., The colourful fluorescence from ready synthesized 3,4-diaryl-substituted maleimide fluorophores.,//. Chem. Commun., 2003, 404−405.
  54. Peter D. Davis, Rino A. Bit and Stephen A. Hurst, A convenient synthesis of bisindolyl- and indolylaryl maleic anhydrides, // Tetrahedron Lett., 1990, V. 31, (16), p. 2353−2356.
  55. Ciamician G. L., Silber P., Ueber einige Derivate des Succinimids. // Chem. Ber., 1884, V. 17, p. 553−557.
  56. Scharf H. D., Korte F., Seidler H., Dittner R. Cycloaddition von Athylen an photoangeregte cyclische dihalogenmaleinsaure-Derivate. // Chem. Ber., 1965, V. 98, p. 764−765.
  57. Bush J. A., Long В. H., Catino J. J., Bradner W. T. Production and biological activity of rebeccamycin, a novel antitumor agent. // J. Antibiotics., 1987. V. 40. p. 668−678.
  58. Yamashita Y., Fujii N., Murakata C., Ashizawa Т., Okabe M., Nakano H. Induction of mammalian DNA topoisomerase I mediated DNA cleavage by antitumor indolocarbazole derivatives // Biochemistry., 1992, V. 31, p. 12 069−12 075.
  59. С.А. Диссертация кандидата химических наук на тему: Синтез и изучение индолсодержащих гетероциклических систем на основе бис (индолил)малеимидов, Москва, 2003, с. 123.
  60. A.J. Bridges, Chemical Inhibitors of Protein Kinases. // Chem. Rev., 2001, 101, p. 2541.
  61. Cohen, P. Protein kinases — the major drug targets of the twenty-first century. // Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1, p. 309−315.
  62. M. Serova, A. Ghoul, K.A. Benhadji, E. Cvitkovic, S. Faivre, F. Calvo, F. Lokiec, E. Raymond, Preclinical and clinical development of novel agents that target the protein kinase С family. // Semin Oncol. Review., 2006, Aug- 33 (4), p. 466−478.
  63. S.V., Ambudkar, I.W. Kim, Z.E. Sauna, The power of the pump: mechanisms of action of P-glycoprotein (ABCB1). // Eur. J. Pharm. Sei., 2006, 27, p. 392−400.
  64. Perez-Tomas R. Multidrug resistance: retrospect and prospects in anticancer drug treatment. // Curr Med Chem, 2006, 13, p. 1859−1876.
  65. Chaudhary P. M, Roninson I.B. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drugs. // J. Natl. Cancer Inst, 1993, 85 (8), p. 632−639.
  66. Shtil A. A, Azare J. Redundancy of biological regulation as the basis for emergence of multidrug resistance. // Int. Rev. Cytol. 2005, V. 246. p. 1.
  67. P.G. Goekjian, M.R. Jirousek, Protein kinase С inhibitors as novel anticancer drugs. // Expert Opin. Invest. Drugs, 2001, 10, p. 2117.
  68. Echenique, J.- Kadioglu, A.- Romao, S.- Andrew, P. W.- Trombe, M. C. Protein serine/threonine kinase StkP positively controls virulence and competence in Streptococcus pneumoniae. II Infect. Immun, 2004, 72, p. 2434−2437.
  69. Nettleton D. E, Doyle T. W, Krishnan B, Matsumoto G. K, Clardy J. Isolation and structure of rebeccamycin a new antitumor antibiotic from Nocardia aerocoligenes // Tet. Lett, 1985. V. 26. p. 4011−4014.
  70. S.A. Lakatosh, Y. N Luzikov, M.N. Preobrazhenskaya, Synthesys of 4-substituted 3-(indol-3-yl)mfleimides and azepines with annelated indole and maleimide nuclei. // Tetrahedron. 2005, 61, p. 8241−8248.
  71. C.A. Лакатош, E.E. Быков, M.H. Преображенская. Синтез 2-гетарил-3-(индол-1-ил) — и 3-(пиррол-1-ил)-малеимидов и изучение их превращений под действием протонных кислот. // Химия гетероциклических соединений, 2010, 10, с. 1515−1525.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!