Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез и свойства новых производных 8-азапурина

Диссертация: Синтез и свойства новых производных 8-азапурина
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Несмотря на то, что первые синтетические работы появились уже в 50х годах XX века, химия 8-азапурина получила свое второе рождение лишь в конце 80х в работах итальянских ученых с открытием принципиально нового подхода к синтезу системы 8-азапурина исходя из 1,2,3-триазолов. Такой подход позволил модифицировать положения 2 и 9, однако периферия описанных в литературе соединений не выходила… Читать ещё >

Синтез и свойства новых производных 8-азапурина (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • I. ВВЕДЕНИЕ
  • II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
    • 2. 1. Номенклатура 8-азапуринов
    • 2. 2. Методы синтеза 8-азапуринов
      • 2. 2. 1. Синтез 8-азапуринов с функциональными заместителями в положении 2 (метод Траубе)
        • 2. 2. 1. 1. Получение 2,4,6-замещенных пиримидинов
        • 2. 2. 1. 2. Введение аминогруппы в положение 5 пиримидина
        • 2. 2. 1. 3. Замыкание 8-азапуринового цикла
      • 2. 2. 2. Другие методы синтеза 8-азапуринов из пиримидинов
      • 2. 2. 3. Синтез 8-азапуринов из 5-амино-1,2,3-триазолов
        • 2. 2. 3. 1. Получение азидов
        • 2. 2. 3. 2. Азиды в реакциях диполярного 1,3-циклоприсоединения
        • 2. 2. 3. 3. Синтез 1,4-замещенных 5-амино-1,2,3-триазолов
        • 2. 2. 3. 4. Реакционная способность азидов и границы их применения в синтезе 5-амино-1,2,3-триазолов
        • 2. 2. 3. 5. Перегруппировка Димрота в гетероциклических системах
        • 2. 2. 3. 6. Способы построения 8-азапуринового гетероцикла исходя из замещенных 5-амино-1,2,3-триазолов
    • 2. 3. Способы модификации гетероцикла
      • 2. 3. 1. Нуклеофильное замещение в положении 6 8-азапурина
      • 2. 3. 2. Построение трициклических аннелированных гетеросистем на основе 8-азапурина
      • 2. 3. 3. Изомерия трициклических соединений на основе 8-азапурина
      • 2. 3. 4. Получение других аннелированных гетероциклов на основе 8-азапурина
      • 2. 3. 5. Изомерия 6-замещенных 8-азапуринов
    • 2. 4. Биологические свойства 8-азапуринов
      • 2. 4. 1. Антивирусная активность 8-азапуринов
      • 2. 4. 2. Биологическая активность 8-азапуринов по отношению к рецепторам семейства вРСЯ
      • 2. 4. 3. Противоаллергическая активность некоторых 8-азапуринов
  • III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • 3. 1. Синтетический путь получения 8-азапурин-6-онов
      • 3. 1. 1. Оптимизация методики получения исходных 8-азапурин-6-онов (8-азагипоксантинов)
      • 3. 1. 2. Строение и физико-химические свойства 8-азапуринов-6-онов
      • 3. 1. 3. Синтез 2-алкилтиозамещенных 8-азапурин-6-онов
      • 3. 1. 4. Закономерности масс-спектрального распада 2-метилтио-замещенных 8-азапурин-6-онов
    • 3. 2. Синтез 6-замещенных 8-азапуринов
      • 3. 2. 1. Синтез 6-хлор-8-азапуринов
      • 3. 2. 2. Синтез 6-аминозамещенных 8-азапуринов
      • 3. 2. 3. Проблема изомерии 6-аминозамещенных 8-азапуринов
      • 3. 2. 4. Синтез 6-оксипроизводных 8-азапуринов
      • 3. 2. 5. Синтез 6-тиопроизводных 8-азапуринов
      • 3. 2. 6. ЫН-8Н таутомерия 8-азапурин-6-тиона
      • 3. 2. 7. Синтез 6-карбозамещенных 8-азапуринов
      • 3. 2. 8. Установление структуры 6-С-замещенных 8-азапуринов
      • 3. 2. 9. Изомерия 6-С-замещенных 8-азапуринов илиденового типа
    • 3. 3. Синтез аннелированных трициклических структур на основе 8-азапурина
      • 3. 3. 1. Синтез 5-замещенных 1//-тетразолов
      • 3. 3. 2. Синтез ЗН-[ 1,2,3]триазоло[4,5-е][ 1,2,4]триазоло[3,4-с]пирими-динов
      • 3. 3. 3. Синтез ЗН-[ 1,2,3]триазоло[5,4-е][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-с]пирими-динов
      • 3. 3. 4. Восстановление производных 8-азапурина
    • 3. 4. Биологические свойства 8-азапуринов
      • 3. 4. 1. Этапы биотестирования соединений. Виртуальный скрининг
        • 3. 4. 1. 1. Применение методов компьютерного моделирования для виртуального скрининга
        • 3. 4. 1. 2. Создание виртуальной библиотеки соединений с использованием дескрипторов
        • 3. 4. 1. 3. 8-Азапурины — потенциальные ингибиторы киназ
        • 3. 4. 1. 4. Потенциальная биологическая активность 8-азапуринов к рецепторам семейства GPCR
      • 3. 4. 2. Биологические испытания in vitro
  • IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • V. ВЫВОДЫ

Актуальность работы. Настоящее исследование связано с поиском и направленным синтезом новых биологически активных веществ, являющихся азааналогами пуринов — важнейшего класса азотистых оснований. Работа посвящена химии 8-азапурина (3#-1,2,3-триазоло[4,5-?/]-пиримидина), поскольку изоструктурные лекарственные препараты на основе пурина обладают широким спектром биологической активности.

Несмотря на то, что первые синтетические работы появились уже в 50х годах XX века, химия 8-азапурина получила свое второе рождение лишь в конце 80х в работах итальянских ученых с открытием принципиально нового подхода к синтезу системы 8-азапурина исходя из 1,2,3-триазолов. Такой подход позволил модифицировать положения 2 и 9, однако периферия описанных в литературе соединений не выходила за рамки тривиальных заместителей. Биологические исследования 8-азапуринов показывают, что наиболее активными являются соединения, содержащие в положении 9 заместитель бензильного типа, что связано с возможностью их ферментативного расщепления в организме с образованием структур, аналогичных по своему химическому строению аденину, гипоксантину и другим азотистым основаниям. Сообщается, однако, что такие соединения достаточно гидрофобны и имеют низкие показатели растворимости в воде. Сведения о 6-функциональнозамещенных 8-азапуринах крайне отрывочны. Интерес представляет введение в положение 6 8-азапурина различных фармакофорных заместителей, а также синтез 6-С-замещенных 8-азапуринов, пуриновые аналоги которых проявляют противоопухолевую и противовирусную активность. Более того, такие соединения интересны как биологические зонды для установления механизма взаимодействия с ферментами. Особый интерес представляет собой синтез аннелированных трициклических структур на основе 8-азапурина, единичные представители которых проявляют чрезвычайно высокую биологическую активность в качестве ингибиторов А) и Аг подтипов аденозиновых рецепторов и обладают противоаллергическими свойствами. Совокупность этих обстоятельств делает актуальной проблему систематического подхода к синтезу разнообразных производных 8-азапурина, содержащих в положении 9 заместитель бензильного типа, в положении 2 — заместитель алкильного типа, в положении 6 — связь С (6)-элемент (С, И, О, 8), как потенциально активных соединений.

Цель работы. Целью диссертационного исследования является:

1. Создание обширной группы соединений, включающей:

— синтез новых производных 8-азапурина, содержащих в положении 9 заместитель бензильного типа, а также имеющих разнообразные фармакофорные заместители в положениях 2 и 6, в том числе повышающие растворимость данного класса веществ,.

— синтез новых трицикпических соединений на основе 8-азапурина.

2. Установление детального строения всех новых веществ.

3. Оценка биологической активности новых производных 8-азапурина с помощью виртуального и реального биологического скрининга.

Научная новизна и практическая ценность. Разработан удобный подход к синтезу потенциально биологически активных производных 8-азапурина, содержащих в положении 9 заместитель бензильного типа, в положении 6 — связь С (6)-элемент (С, И, О, Б). В качестве исходных веществ использованы простые и доступные бензилгалогениды, цианацетамид и эфиры карбоновых кислот.

Изучены пути распада молекул 8-азапурин-6-онов под действием электронного удара. Установлены общие закономерности распада, на основе которых предположены наиболее вероятные пути метаболизма соединений такого типа в живом организме.

Предложен новый способ синтеза трициклических структур на основе 8-азапурина, основанный на взаимодействии 5-арил и 5-гетарил 1 //-тетра-золов с 6-хлор-8-азапуринами, и проведено изучение устойчивости таких систем по отношению к различным восстановителям.

Всесторонне изучена структура всех соединений с использованием современных физико-химических методов, установлено их геометрическое строение. Показано, что 6-оксо и 6-тиозамещенные 8-азапурины находятся в амидной (тиоамидной) форме, 6-карбозамещенные 8-азапурины — в илиденовой.

Проведен виртуальный скрининг всех синтезированных соединений по схеме LBD (Ligand-Based Design) и TBD (Target-Based Design) с помощью лицензионной программы SYBIL 6.9, а также биологические испытания in vitro некоторых 6-аминозамещенных 8-азапуринов.

Структура диссертационной работы. Представленная диссертация написана в традиционном ключе и включает следующие разделы: введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложение.

V. выводы.

1. Разработана методика получения 8-азапурин-6-онов, содержащих в положении 9 заместитель бензильного типа. Предложен метод синтеза новых производных 8-азапурина, содержащих в положении 2 метилтиоацетамидный фрагмент, а также изучены пути их распада под действием электронного удара.

2. Разработан удобный препаративный метод синтеза новых 6-амино, 6-тио, 6-окси и 6-карбозамещенных 8-азапуринов, основанный на нуклеофильном замещении галогена в 6-хлор-8-азапуринах. Проведено детальное изучение структуры полученных соединений методами ЯМР’Н, ЯМР13С, 2D NOESY и HSQC.

3. Впервые предложен способ синтеза новых трициклических систем — 3Н-[ 1,2,3]триазоло[4,5-е][ 1,2,4]-триазоло[3,4-с]пиримидинов и ЗН-[ 1,2,3]-триа-золо[5,4-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинов, основанный на взаимодействии арили гетарилтетразолов с 6-хлор-8-азапуринами, изучена их устойчивость к действию восстановителей. Показано, что реакция с дибораном приводит к разрушению пиримидинового фрагмента и образованию не известных ранее производных TV-алкил-5-амино-1,2,3-триазола.

4. Впервые синтезирован обширный ряд новых замещенных 8-азапуринов, содержащих в положениях 2, 6 и 9 различные фармакофорные заместители. С помощью компьютерных расчетов показано, что большинство соединений удовлетворяют правилам Липински, являющихся критерием отбора лекарственноподобных веществ.

5. Проведен виртуальный скрининг всех синтезированных соединений по схеме LBD (Ligand-Based Design) и TBD (Target-Based Design). Выявлена потенциальная активность ряда соединений по отношению к различным подтипам аденозиновых, серотониновых и дофаминовых рецепторов, а также по отношению к тирозиновым и серин-треониновым типам киназ.

6. Проведено первичное биологическое тестирование in vitro некоторых 6-аминозамещенных 8-азапуринов и найдены вещества, обладающие сродством к дофаминовым и серотониновым рецепторам.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Dille K.L., Sutherland M.L., Christensen B.E. Purines. V. The preparation of certain 2,9-substituted purines and 8-azapurines. // J. Amer. Chem. Soc. -1954. -V.35. -N.4. -p.l 131−1137.
  2. Albert A. i--Triazolo4,5-i/.pyrimidines (8-azapurines). Part 4. Synthesis of 2-amino- and 2-oxo-derivatives from the corresponding 4-amino-5-cyano--1,2,3-triazoles. // Chem. Soc. Perkin Trans.l. -1972. -p.449−454 .
  3. P. L., Biagi G., Livi O., Mucci L., Scartoni V. «One pot» synthesis of 2,9-disubstituted 8-azaadenines (3,5-disubstituted 7-amino-3//- 1,2,3-triazolo-4,5-d. pyrimidines). // J. Heterocyclic Chem. -1987. -V.24. -p.997−1001.
  4. Jl., Айхер Т. Препаративная органическая химия. M.: Мир. -1999. -393с.
  5. Blank H. U., Wempen I., Fox G. G. Pyrimidines. IX. A new synthesis of 8-azapurines and v-triazolo4,5-i/.pyrimidines. // J. Amer. Chem. Soc. -1970. -V.12. -N.2. -p.451−457.
  6. London G.M., Jacob J. The nucleophilic substitution in pyrimidines. New routes of 8-azapurine synthesis. // J. Heterocyclic Chem. -1978. -V.31. -p.l 145−1146.
  7. Bolhofer W. A., Sheehan J. C. An improved procedure for the 8-azapurine synthesis//J. Am. Chem. Soc. -1995. -V.56. -p.2786−2789.
  8. Henry G.N., Lauren W.A. Some 5-aryldiazo- pyrimidines sulfides. // J. Am. Chem. Soc. -1982. -V.67. -p. 1844−1848.
  9. Vita G., Burcher G. A new synthetic route of 4,5-diamino- 2,6-disubstituted pyrimidines cyclization //J. Heterocyclic Chem. -1974. -V.14. -p.585−588.
  10. Синтезы гетероциклических соединений. Ереван: Изд-во АН АрмССР. -1979.-T.ll.-c.37.
  11. Hutzenlaub W., Pfleiderer W. Liebigs. Ann. Chem. -1979. -p. 1847.
  12. M.B., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина. -1971. -328 с.
  13. А.Ф., Анисимова В. А., Цупак Е. Б. Практические работы по химии гетероциклов. Ростов-на-Дону: Изд-во Рост. Ун-та. -1988. -158 с.
  14. Parkanyi С., Yuan Н. L. Synthesis of acyclic nucleoside analogs of 6-substituted 2-aminopurines and 2-amino-8-azapurines. // J. Heterocyclic Chem. -1990.-V.27. -p.1409−1413.
  15. Marsura A., Chalon C., Merle D., Marzin D. J.Org.Chem. -1991. -V.56. -p.2139−2142.
  16. Santana L., Teijeira M., Teran C., Uriarte E., Vina D. Synthesis of 1,2-disubstituted carbocyclic analogs of pyrimidine and purine nucleosides. // Synthesis. -2001. -V.10. -p.1532−1538.
  17. JT.H., Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина. -1983. -272 с.
  18. Montgomery J. A., Thomas Н. J., Clayton S. J. A convenient synthesis of 8-azaadenosine. // J. Amer. Chem. Soc. -1970. -V.32. -N.l. -p.215−217.
  19. Синтезы органических препаратов. M.: Ин. Лит. -1959. -Т.9. -с.74.
  20. Baddiley A. et al. J.Chem.Soc. -1944. -р.318−321.
  21. Biffin В., Brown М. Tetrahedron Lett. -1968. -p.2503.
  22. Christophe D., Promel R., Maek M. Tetrahedron Lett. -1978. -p.4435−4437.
  23. Tielemans M., Christophe D., Promel R. Synthesis of 1- and 3-amino-5-/-butil--1H- and 3#-v-triazolo4,5-i/.pyrimidine as hetaryne precursors. // J. Heterocyclic Chem. -1987. -V.24. -p.705−708.
  24. Fleet G.W., Fleming J. J. Chem. Soc. ©. -1969. -p.1758−1762.
  25. Higashino Т., Katori Т., Yoshida S., Hayashi E. Triazolo4,5-i/.pyrimidines. VI. 3-Phenyl-3#-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine-7-carbonitrile and related compounds. // Chem. Pharm. Bull. -1980. -V.28. -N.l. -p.255−261.
  26. Morinaka Y., Nishi H., Watanabe Т., Yuki S. New 8-azapurine derivatives. / Патент США. -1998. -N.4 990 619.
  27. Jilchrist T.L. Heterocyclic chemistry. Third edition. Лондон: Изд-во Addison Wesley Longman Limited. -1997. -p.97.
  28. Noritaka O., Murakawa S., Watanabe K., Tsuchimoto D., J.Chem.Soc.Perkin Trans.2. -2000. -V.9. -p.1851−1856.
  29. Santana L., Teijeira M., Teran C., Uriarte E., Vina D. Synthesis of 1,2-disubstituted carbocyclic analogs of pyrimidine and purine nucleosides. // Synthesis. -2001. -V.10. -p.1532−1538.
  30. Barili P. L., Biagi G., Giorgi I., Livi O., Scartoni V. A method for the synthesis of racemic and optically active 2-substituted 9-(2,3 -dihydroxypropyl)--8-azahypoxanthines and 8-azaadenines. // J. Heterocyclic Chem. -1991. -V.28. -p.1351−1355.
  31. Yokoyama M., Nakao E., Sujino K., Watanabe S., Togo H. Synthesis and antiviral activity of 1,2,3-triazole and 8-azapurine derivatives bearing acyclic sugars. //Heterocycles. -1990. -V.31. -N.9. -p. 1669−1685.
  32. О.А., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия. Т.2. учебник. М.: Изд-во МГУ. -1999. -627 с.
  33. Honzl I., Rudinger I. Coll. Czech. Chem. Comm. -1961. -V.26. -p.2333.
  34. Hoover J. R, Day A.R. J. Am. Chem. Soc. -1958. -V.78. -p.5832.
  35. Hoover F. M, Stevenson H. B, Rotrock H.S. Reactions of azides with carbonyl compounds. // J. Org. Chem. -1988. -N.7. -p. 1825−1830.
  36. Sznaidman M., Beauchamp L. Regioselective synthesis of 9-substituted-8-azaguanines (5-amino-3-substituted-3,6-dihydro-7//-l, 2,3-triazolo4,5-?/.-pyrimidin--7-one). //J. Heterocyclic Chem. -1996. -V.33. -p.1605−1610.
  37. Органикум. T.2. M.: Мир. -1979. -c.275.
  38. Giorgi I, Livi O, Scartoni V, Senatore G, Barili P. L. J. Heterocyclic Chem. -1997. -V.38. -p.412−416.
  39. Betty L, Biagi G, Giannaccini G, Giorgi I, Livi O, Lucacchini, Manera C, Scartoni V. Novel 3-Aralkyl-7-(amino-substituted)-l, 2,3-triazolo4,5-?/.-pyrimidines with high affinity toward Ai adenosine receptors. // J. Med. Chem. -1998. -V.41. -p.668−673.
  40. Cottrell I. F, Hands D, Houghton P. G, Humphrey G. R, Wright H. B, An improved procedure for the preparation of 1-benzyl-1H-1,2,3-triazoles from benzyl azides. // J. Heterocyclic Chem. -1991. -V.28. -p.301.
  41. Littlebrough P. H, Norden A.H. New 3#-v-triazolo4,5-?/.pyrimidine derivatives. //J. Amer. Chem. Soc. -1982. -V.30. -N.l. -p. 1544−1550.
  42. Da Settimo A., Livi O., Ferrarini P. L., Primofiore G. Synthesis and pharmacological activity of some 9-aryl-8-azapurine derivatives. // Farmaco. -1979. -V.35. -N.4. -p.298−307.
  43. Albert A. v-Triazolo4,5-?/.pyrimidines (8-azapurines). Part 24. The 3-alkyl derivatives. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1979. -p.2344−2351.
  44. Brown D.J. J. Chem. Soc. -1963. -p. 1276.
  45. Hassner A., Stummer C. Tetrahedron organic chemistry series. Organic synthesis based on named reactions and unnamed reactions. Изд-во Pergamon. -1994. -V.ll.-p.96.
  46. Korbonits D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1986. -p.2163.
  47. Kaskhediker S.G., Triredi P., Abolare G.T., Gaud R.S. Synthesis and pharmacological activity of some 9-aryl-8-azapurine derivatives. // J. Heterocyclic Chem. -1978. -V.31. -p. 1145−1146.
  48. Sznaidman M.L., Beauchamp L.M. Regioselective synthesis of 9-substituted-8-azaguanines. // J. Heterocyclic Chem. -1996. -V.33. -p.1605−1610.
  49. Drayer D.E., Slaver B.H., Reidenberg M.M., Bagwell E.E. J.Org.Chem. -1967. -V.32.-p. 1825−1829.
  50. Alhede В., Clausen F.P., Juhl-Christensen J., McCluskey K.K., Preikschat H.F. J. Org. Chem. -1991. -V.56. -p.2139.
  51. Tailor E.C., Jacobi P.A. J. Am. Chem. Soc. -1976. -V.98. -p.2301.
  52. Hedayatullah M., Roger A. Synthese de pyrimidines et purines adamantylees par alkylation regioselective directe, en catalyse par transfert de phase. // J. Heterocyclic Chem. -1989. -V.26. -p.1093−1096.
  53. Т. Химия гетероциклических соединений. M.: Мир. -1996. -с.310.
  54. Da Settimo A., Livi О., Ferrarini P. L., Biagi G. Synthesis and pharmacological activity of three 9-aryl-8-azaadenine derivatives. // Farmaco. -1979. -V.35. -N.4. -p.308−323.
  55. Albert A., Taguchi H. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. -1979. -N.19. -p.2037.
  56. Higashino Т., Katori Т., Yoshida S. Chem. Pharm. Bull. -1979. -V.27. -N.12. -p.3176.
  57. Scheiner P., Arwin S., Eliacin M., Tu J. J.Heterocycl.Chem. -1985. -V.22. -p.1435−1440.
  58. Luu-Dac C., Marsura A., Chalon C., Merle D., Marzin D. Farmaco Ed. Sc. -1985. -V.40. -N.4. -p.253−258.
  59. Ортоэфиры в органичесом синтезе. Под ред. Гарновского А. Д. // Изд-во Рост, ун-та. -1976. -с.72−76.
  60. Reisher D.B., Cordasco M.G. J. Org. Chem.-1958. -V23. -p. 1403.
  61. T.L. Chan, J. Miller. Austr. J. Chem. -1967. -V.20. -p.1595.
  62. A. Albert. Adv. Heterocycl. Chem. -1986. -V.39. -p.l 17−180.
  63. Европейский патент 215 759. Chem. Abstr. -1987. -V.107. -N.23 3661h.
  64. D. Sen, A. Dasgupta, P. Sengupta, Indian J. Chem. -1985. -V.24(B). -N.9. -p.952−958.
  65. Higashino Т., Katori Т., Kawaraya H., Hayashi E. Triazolo4,5-d.pyrimidines. V. The nucleophilic substitution of 7-chloro- and 7-(p-Tolylsulfonyl)-3-phenyl-3tf-l, 2,3-triazolo[4,5-<]pyrimidines. // Chem. Pharm. Bull. -1980. -V.28. -N.l. -p.33 7−343.
  66. Gatta F., Del Giudice M., Borioni A., Borea P., Dionisotti S., Ongini E. Eur. J. Med. Chem. -1993. -V.28. -p.569.
  67. Gatta F., Del Giudice M., Borioni A., Mustazza C., Fazio C. Synthesis of 2,8-substituted l, 2,4-triazolo5,l-i.purines. // J. Heterocyclic Chem. -1994. -V.31. -p.1171−1176.
  68. Baraldi P., Cacciari B., Spalluto G., Pineda M., Zocchi C., Ferrara S., Dionisotti S. l, 2,3-Triazolo4,5-<^l, 2,4-triazolo[l, 5-c.pyrimidine derivatives: a new class of A2a adenosine receptor antagonists. // Farmaco. -1996. -V.51. -N.4. -p.297−300.
  69. J.E. Francis, D.A. Bennett, J.L. Hyun, S.L. Rovinski, C.A. Amrick, P. S. Loo, D. Murthy, R.F. Neale, D.E. Wilson. J. Med. Chem. -1991. -V.34. -p.2899.
  70. Biagi G., Giorgi I., Livi O., Manera C., Scartoni V. New l, 2,3-triazolo4,5-e.--l, 2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines. // J. Heterocyclic Chem. -1999. -V.36. -p.1195−1198.
  71. Ried H., Laoutidis J. Synthese neuartiger triazoloanellierter 8-Azapurine. // Leibigs Ann. Chem. -1988. -p. 1107−1109.
  72. Biagi G., Giorgi I., Livi O., Pacchini F., Scartoni V. New l, 2,3-triazolo4,5-e.--l, 2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidine derivatives II. // J. Heterocyclic Chem. -2002. -V.39. -p.885−888.
  73. Asano S., Itano K., Yamagata Y., Kohda K. Nucleosides Nucleotides. -1994. -V.13.-N.6. -p.1453−1466.
  74. Sambaiah T., Reddy K. K. Synthesis of 2-aryll, 2,4.triazolo[l, 5-a]pyrazines. // Indian Journal of Chemistry. -1992. -V.31(B). -p.444−445.
  75. Shishoo C., Devani M., Ullas G., Ananthan S., Bhadti V. Studies in the synthesis and interconversion of isomeric triazolothienopyrimidines. // J. Heterocyclic Chem. -1980. -V.18. -p.43−46.
  76. Kamala K., Rao P. J., Reddy K. K. Synthesis of 2-aryll, 2,4.triazolo[l, 5-a]-pyrimidines. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1988. -V.61. -p.3791−3793.
  77. Konnecke D., Dorre H., Lipman R. Tetrahedron Lett. -1978. -p.2071−2075.
  78. Jayaprasad R.P., Kondal R.K. Indian J.Chem.Sect.B- EN- 22- 1983- 117−120.
  79. Гапоник П.Н. N-замещенные тетразолы, синтез, свойства, строение и применение. Автореферат на соискание ученой степени доктора химических наук. СПб.: Синтез. -2000. -с.40.
  80. А.И., Свиридов В. В., Гапоник П. Н., Каравай В. П., Целовальникова Г. М., Дегтярик М. М. Способность соединений с высоким содержанием азота к самораспространяющемуся термолизу. // ДАН БССР. -1986. -Т.29. -N.9. -с.824−827.
  81. Suzuki N., Miwa Т., Aibara К., Kanno Н., Takamori Н. Chem. Pharm. Bull. -1992. -V.40. -N.2. -p.357−363.
  82. Selected Methods for Synthesis and modification of Heterocycles. ed. by Kartsev V.G. -2003. -V.l. -p.40−41 in press.
  83. Engoyan A.P., Peresleni E.M., Sheinker Y.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. -1976. -V.8. -p. 1047.
  84. LeMay H. E., Hodgson D. J. Antiaalergic 8-azapurines. Structural characterization of 9-diethylcarbamoyl-2-(2-propoxyphenyl)-8-azahypoxanthine. // J.Am.Chem.Soc. -1975. -V.100. -p.6474−6479.
  85. О.П., Лапачев B.B., Коробейничева И. К., Мамаев В. П. Таутомерия производных азинов. //ХГС. -1987. -Т.12. -с.1668−1672.
  86. N. Hamamichi, Т. Miyasaka. Synthesis of of-(aminomethylene)--9-(methoxymethyl)-9// -purine-6-acetic acid derivatives. J. Heterocyclic Chem. -1990. -V.27. -p.2011.
  87. N. Hamamichi, T. Miyasaka. 6-C-substituted 9-methoxymethylpurine derivatives. // J. Heterocyclic Chem. -1990. -V.27. -p.835.
  88. M.L. Stein, F. Manna, C.C. Lombardi. The reaction of 3-hydroxypyridine N-oxide with active hydrogen compounds. // J. Heterocyclic Chem. -1978. -V.15. -p.1411−1414.
  89. Maruoka H., Yamagata K., Yamazaki M. Synthesis of 5,6-dihydrothieno (and furo) pyrimidines bearing an active methane group at the 4-position. // J. Heterocyclic Chem. -2001. -V.38. -p.269−274.
  90. О.П., Лапачев B.B., Мамаев В. П. Таутомерия производных азинов. //ЖОХ. -1988. -Т.24. -с.1793−1799.
  91. Bozoova A., Rybar A., Basnakova G. Collect. Czech. Chem. Commun. -1992. -V.57. -p. 1314−1352.
  92. Tono-oka S., Azuma I. Enzymathic ADP-ribosylation of benzotriazoles and related triazoles. Difference of glycosidation site between triazoles and indazoles. // J. Heterocyclic Chem. -1989. -V.26. -p.339−343.
  93. Montgomery J. A., Thomas H. J. Nucleosides of 8-azapurines (u-triazolo-4,5-d.pyrimidines). // J. Med. Chem. -1972. -V.15. -N.3. -p.305−309.
  94. Kawana M., Ivanovich G. A., Rousseau R. J., Robins R. K. Azapurine nucleosides. 3. Synthesis of 7-(/?-D-riboforanosyl)imidazo4,5−6d-f-triazin-4-one (2-azainosine) and related derivatives. // J. Med. Chem. -1972. -V.15. -N.8. -p.841−843.
  95. Y., О Dell C., Shannon W., Arnett G. Synthesis and antiviral activityof carbocyclic analogues of 2 -deoxyribofuranosides of 2-amino-6-substituted purines and of 2-amino-6-substituted 8-azapurines. // J. Med. Chem. -1984. -V.27. -p.1416−1421.
  96. Kokel M. J., Vince R. Palladium-catalyzed allylic coupling of 1,2,3-triazolo-4,5-d.pyrimidines (8-azapurines). // J. Org. Chem. -1996. -V. -61. -p.6199−6204.
  97. Hutzenlaub W., Tolman R. L., Robins R. K. Azapurine nucleosides.
  98. Synthesis and antitumor activity of certain 3-P-ribofuranosyl- and 2-deoxy-D--ribofuranosyl-v-triazolo4,5-i/.pyrimidines. // J. Med. Chem. -1978. -V.8. -N.l. -p.204−212.
  99. Vince R., Hua M. Synthesis and anti-HIV activity of carbocyclic * * • «2, 3 -didehydro-2, 3 -dideoxy 2,6-substituted purine nucleosides. // J. Med. Chem. -1990. -V.33. -p. 17−21.
  100. Peterson M. L., Vince R. Synthesis and biological evaluation of carbocyclic analogues of xylofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and 2-amino-6-sub-stituted-8-azapurines. //J. Med. Chem. -1990. -V.33. -p. 1214−1219.
  101. Klabunde Т., Hessler G. Drug Design Strategies for targeting G-protein-coupled receptors. // ChemBioChem. -2002. -V.3. -p.928−944.
  102. B.M. Молекулярная биология. Структура и функция белков. М.: Высш. шк. -1996. -с.283−290.
  103. В. J., Chaplen P., Knowles P., Lunt Е., Marshall S. М., Pain D. L., Wooldridge R. Н. Antiallergic activity of 2-phenyl-8-azapurin-6-ones. // J. Med. Chem. -1975. -V. 18. -N. 11. -p. 1117−1120.
  104. Cline S., Hodgson D. Antiallergenic 8-azapurines. 2. Structural Characterization of 2-phenyl-7-methyl-8-azahypoxanthine and 2-phenyl-8-methyl-8-azahypoxanthine. //J.Am.Chem.Soc. -1980. -V.102. -p.6285−6288.
  105. Э. Современные методы ЯМР для химических исследований. // М.: Мир.-1992.-с.161.
  106. JI.A., Куплецкая Н. Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. //М.: Высш. шк. -1971. -с.246.
  107. Terashima К., Shimamura H., Kawase A., Tanaka Y., Uenishi K. Chem.Pharm.Bull. -1995. -V.43. -N.l. -p.166−168.
  108. Monaghan S.M., Mantell S.J. Adenine derivatives. / Патент США. 23 457. Chem. Abstr. -1997. -N.20 000 427.
  109. И.Б., Шварцберг M.C. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск: Изд-во Новосиб. Ун-та. -2000. -с.284.
  110. А.Е., Шабаров Ю. С. Лабораторные работы в органическом практикуме. М.: Химия. -1974.
  111. П.Б. Масс-спектрометрия в органической химии. М.: Высш. шк.-1979.
  112. В.Г., Варламов A.B., Микая А. И., Простаков Н. С. Основы масс--спектрометрии органических соединений. // М.: МАИК. Наука/Интерпериодика. -2001.
  113. Ф. Клемент Р. Введение в хромато-масс-спектрометрию. М.: Мир.-1993.
  114. O.A., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия. Т.З. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. -2004. -с.240.
  115. Schmitt J., Panouse J.J., Hallot A., Plukket H., Comoy P., Cornu P.J., Bull. Soc. Chim. Fr. -1962. -p. 1846.
  116. Zweifel G., Brown H.C. J. Am. Chem. Soc. -1964. -V.86. -p.393.
  117. Balakin K.V., Tkachenko S.E., Lang S.A., Okun I., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Property-based design of GPCR-targeted library. // J. Chem. Inf. Comput. Sei. -2002. -V.42. -p.1332−1342.
  118. Balakin K.V., Lang S.A., Skorenko A.V., Tkachenko S.E., Ivashchenko A.A., Savchuk N.P. Structure-based versus property-based approaches in the design of GPCR-targeted libraries. //J. Chem. Inf. Comput. Sei. -2003. -V.43. -p.1553−1562.
  119. Schuffenhauer A., Floersheim P., Acklin P., Jacoby E. Similarity metrics for ligands reflecting the similarity of the target proteins. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2003. -V.43. -p.391−405.
  120. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug. Delivery Rev. -1997. -V.23. -p.3−25.
  121. Органикум. T.l. M.: Мир. -1979. -c.453.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!