Синтез матриц для элеутезидов и их аналогов на основе левоглюкозенона и (+) — ?-кадинола. 
Формальный синтез элеутезидов

Направленные синтезы органических соединений, помимо выполнения основной цели — разработки методов получения практически важных веществ, являются мощным стимулом развития современной органической химии. Именно в этой области чаще всего приобретаются важнейшие сведения о химическом поведении, структурно-функциональных и стереохимических особенностях превращений сложных полифункциональных систем органических молекул. С этой точки зрения, поиск и разработка методов получения базовых оптически активных соединений — является той фундаментальной задачей, на основе которой возможно решение проблем целенаправленного синтеза.

Одним из важных направлений в этой области является синтез элеутезидов — представителей новой группы «морских» метаболитов, включающей элеутеробин, саркодиктиины и валдивоны. Особое значение эта группа приобрела в связи с открытием у элеутеробина цитотоксических свойств таксолоподобного механизма действия. Аналогичные свойства, в отличие от валдивонов, были затем обнаружены у саркодиктиинов. Практическая важность биологических свойств элеутезидов стимулировала работы по их полному химическому синтезу. К настоящему времени известны две принципиально различающиеся схемы создания аннелированного с ментановым десятичленного цикла, которые рассматриваются в литературном обзоре. Эти схемы, как и разработка подходов к элеутезидам, за редким исключением, базируется в основном на хорошо изученных превращениях двух терпеноидов (+)-карвона и (-)-а-фелландрена. Поэтому поиск и изучение химических трансформаций доступных оптически активных первичных метаболитов для расширения круга используемых субъединиц является актуальной задачей.

С этой целью мы стремились раскрыть синтетический потенциал левоглюкозенона и (+)-8-кадинола. Первый 1,6-ангидросахар, получаемый пиролизом целлюлозы, в реакциях диенового синтеза стереоспицифично образует перспективные производные циклогексанавторойсесквитерпеноид, выделяемый из живицы сибирского кедра, еще недостаточно изучен в плане синтетического приложения.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: «Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы — фрагменты биологически активных метаболитов» (№ гос. регистрации 01.9.90 199), «Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул» (№ гос. регистрации 0120.0 500 682), а также программой Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» и при поддержке Международного благотворительного фонда «Научное партнерство» .

Автор выражает глубокую благодарность академику Толстикову Г. А. за постоянное внимание к работе.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ТЕРПЕНОИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ МЕНТАНОВЫЙ ЦИКЛ.

1. БИОГЕНЕЗ.

Одна из наиболее разветвленных ветвей вторичного метаболизма представлена классом терпеноидов. Простейшие представители этого класса, подвергаясь под действием ферментных систем различным реакциям циклизации, окисления, восстановления, перегруппировки, образуют многочисленные группы соединений, играющих важную роль в регуляции живых организмов. Важное место среди них занимают соединения, содержащие изопропилметилциклогексановый или ментановый фрагмент. Несмотря на то, что ни изопропильная, ни тем более, метальная группы сами по себе не являются выраженными фармакофорными заместителями, производные ментана, начиная от наиболее простых представителей этого класса лимонен 1, цинеол 2, ментол 3, цимол 4, до более сложных, например, таких, как эуницеллин 5, элеутезиды, обладают ярко выраженным и разносторонним биологическим действием вплоть до ингибирования роста раковых опухолей. Наличие ментанового фрагмента в структуре природного соединения является «родимым пятном», отражающим особенности метаболизма на ранних стадиях биогенеза. Соединения, включающие в свою структуру ментановый цикл, известны также в ряду алкалоидов: оливертины 6 и телеоцидины [1] - проявляют себя как коканцерогены. Более того, сесквитерпеновый алкалоид дендробин 7 [1,2,3] относится к числу наиболее сильных растительных ядов, к этому же ряду соединений можно отнести дафнифилловую кислоту 8 [1]. 1.

СН2ОН.

ОАс Н.

Исходным субстратом для биосинтеза всех терпеноидов является уксусная кислота, которая присутствует во всех живых организмах как продукт основного метаболизма и активируется коэнзимом, А с образованием ацетилкоэнзима 9. Конденсация двух молекул ацетилкоэнзима приводит к образованию ацетоацетилкоэнзима, А 10. Присоединением по кето-группе третьей молекулы коэнзима, А и дальнейшее восстановление дает мевалоновую кислоту 12, которая сначала фосфорилируется в пирофосфат 13, а затем дегидратируется и декарбоксилируется с образованием изопентенилпирофосфата 14. Изопентенилпирофосфат 14 изомеризуется в диметилалл ил пирофосфат 15, взаимодействуя эти две молекулы дают пирофосфат гераниола 16 [1,4].

СНзСОБСоА + СНзСОБСоА СН3СОСН2С08СоА.

9 9 Ю.

ОН ОН.

СН3—С-СНгСОБСоА-СН2С02Н.

ОН «.

Н]. сн3—С-СН2СН2ОН ееее I сн2со2н.

12 со2н.

СН2ОРОРсо2.

— Щ5Г ^Ч/СН20Р0Р.

14 + 15.

Ц^СНгОРОР 15.

Пирофосфат гераниола 16 может выступать как субстрат ферментов, превращающих его в циклические молекулы. После отщепления пирофосфатной группы и аллильной перегруппировки из него образуется линаллоильный катион 17, одной из возможностей которого является циклизация, открывающая путь к ряду ментана 18.

Схема М 3.

Биогенетическим предшественником конденсированных и мостиковых систем служит лимонен 1 [1, 5]. При его протонировании образуется катион 19, один из способов циклизации которого приводит к бициклическим монотерпеноидам, например туйону 20.

Схема М 4.

Чч чч.

Чч н.

Ключевым соединением в биогенетической схеме, предложенной для сесквитерпеноидов, является фарнезол, образующийся путем взаимодействия геранилпирофосфата 16 с метилаллилпирофосфатом 15 [1,4]. Атака по двойной связи в транс-транс-фарнезилпирофосфате 21 приводит к неклассическому катиону 23, в результате трансформаций которого образуются моноциклические сесквитерпеноиды, например, бисаболан.

Фарнезилпирофосфат 21, претерпевая перегруппировку образует неролидилпирофосфат 22. Благодаря которому, при участии двойной связи Ь, возникают катионы 25 и 26, дающие начало циклическим гермакранам и одиннадцатизвенным гумуланам. Гермакрильный катион 25 может претерпевать протонотропную перегруппировку, и новый возникший интермедиат 27 циклизуется в соединения с углеродным скелетом кадинана (кадалина) 28.

Основная часть известных дитерпеноидов в качестве бициклического предшественника имеет лабдиенилпирофосфат 29 или его антипод [6]. Среди других групп дитерпеноидов, образование углеродных скелетов которых идет за счет иного пути циклизации геранилгеранилпирофосфата, следует.

Схема № 5 отметить цембраноиды — дитерпеноиды с макроциклическим четырнадцатичленным углеродным кольцом 1-изопропил-4,8,12-триметилциклотетрадекана 30. Основная группа соединений образуется, по всей вероятности, в результате реакций электрофильной циклизации неоцембрена 32, что подтверждается протонированием этой молекулы, приводящем к соответствующим циклическим производным. По мнению авторов[6], отличительным является биогенетическое происхождение эуницелланового ряда. По всей вероятности, производные эуницеллана 31 образуются в результате отщепления анионаОН в молекуле изоцемброла 33 с последующим участием С-11-двойной связи. Сам изоцемброл является хорошо известным компонентом растений и мягких кораллов. Интересно отметить, что конфигурация изопропильной группы в молекуле эуницеллина 5 противоположна той, что имеется в цембраноидах из растений и кораллов порядка А1суопасеа. В этой связи можно предположить, что его биогенетическим предшественником является цембраноидное соединение, стереохимически аналогичное (+)-8-неоцембрену (например, антипод изоцемброла 33). Подобные цембраноиды известны как компоненты мягких кораллов других видов, хотя в видах ЕитсеИа, основных источниках эуницелланов, они пока не найдены.

Систематическое исследование авторов [7] также позволяют отнести 14-членные цембраноиды к биогенетическим предшественникам производных эуницеллина 5 таких, как саркодиктиины, А и В 37, 38, кладиелины 39 и ацетоксикладиеллин 40.

Особенностью всех известных эуницилланоидов является цис-сочленение циклов в их молекулах. Простейшее соединение этого типаформиат 35 — получен действием муравьиной кислоты на цембрен 34. Это превращение является пока единственным описанным примером биомиметического синтеза эуницелланового производного из цембраноида.

37 Я = Ме: саркодиктиин А.

38 Я = Е1: саркодиктиин В.

39 Я=КгСН2.

40 Я=СН31 Я^ОДс.

Яркими представителями класса эуницеллина являются элеутезиды (элеутеробин 36, саркодиктиины, А 37 и В 38), которые были обнаружены в некоторых видах мягких кораллов в середине 90-х годов, представляющих большой интерес в качестве противоопухолевых препаратов по механизму биологического действия, подобного таксолу.

Исследование продуктов экстракции мягких кораллов, позволили предположить биогенетическую схему образования элеутезидов, представленную на схеме № 7.

Ме >

N.

Ме (К.

Ме.

N.

ОН.

ОН он.

ОАс Н^" ^/ 4 >

Ч—Л он.

— О он ^ ОАс.

Ме.

N.

9Н <

ОАс он.

Ок '^ук ¡-¡-Ок он.

ОАс ОАС.

2. СЕСКВИТЕРПЕНОИДЫ.

Бициклические соединения составляют основную часть всего многообразия структурных типов сесквитерпеноидов. К сесквитерпеноидам, содержащим ментановый цикл (производным декалина) можно отнести ряд кадинана (кадалина) 28 и ряд эудесмана 48.

Схема Ля 8.

2.1.Кадинаны.

Существование двух циси транс-стереоизомеров в кадапине 28 позволяет выделить среди природных кадинанов 4 ряда: кадинаны 49, муроланы 50, аморфаны 51 и булгараны 52. Н Н н н.

49 50 51 52.

В природе встречаются непредельные углеводороды всех четырех рядов [1]. Многие окисленные производные кадалина обладают различными видами биологической активности. Они выполняют функции физиологических и экологических регуляторов.

Кадинаны. Одной из наиболее распространенной в природе группы кадинанов являются кадинены. Сесквитерпеновые углеводороды с общей формулой С15Н24 известны давно. Впервые кадинены получены обработкой ацетатом натрия в уксусной кислоте дигидрохлорида кадинена, получаемого гидрохлорированием легких фракций масел перца [8,9]. Природные источники кадиненов и их производных очень разнообразны. Основным источником по содержанию этих соединений являются хвойные растения [10], также кадинены и кадинолы найдены в мирре [11], деревьях Cedrella Toona Roxb [12], Cryptomeria japonica [13], Cryptomerioides hayata [14,15] и многих других растениях. Баллах первым использовал название кадинен для этих углеводородов, получаемых путем вакуумной дистилляции. Углеродный скелет установлен дегидрированием с получением 4-изопропил-1,6-диметилнафталина (кадалина), полученного к тому времени синтетически. Первоначальная структура кадинена 53* на основании изучения продуктов озонолиза предложена Ружичкой и Столллом, а также Семмлером и Стензелом. Но не было точно установлено положение двойных связей, расположение изопропильной группы определено сравнением.

Установление структуры кадиненов рассматривается в историческом аспекте. Уровень развитие инструментальных методов анализа на тот момент не позволял описать стереохимию бициклического скелета, поэтому в данном контексте рассматривается только строение углеродного остова. кадинена с копаеном 54, структура которого доказана Семмлером и Столом [8].

Схема № 10.

Расположение двойных связей в Р-кадинене 53а доказано на основании монои диметилированных производных кадинена 55,56, полученных эпоксидированием, присоединением реагента Гриньяра и дегидратацией действием селена. В первом случае положение двойной связи в кольце, А установлено путем сравнения полученных пикратов, тринитробензоатов с аналогичными производными 4-изопропил-1,2,6-триметилнафталина. Положение двойной связи в кольце В доказано реакцией получения пиромеллитовой кислоты 57, свидетельствующей о положении ненасыщенного фрагмента при СС. Данные трансформации иллюстрирует схема № 11.

Схема № 11.

Реагенты и условия: а) надбензойная кислота, СНСЬ, 2.5 экв.- Ь) надбензойная кислота, СНС13,1 экв.- с) МеГ^СП, Е120- с1) Бее) Н2Сг04, затем НЫ03.

Для того, чтобы отличать кадинены и кадинолы впервые [9] использованы префиксы йи /-, показывающие направление угла оптического вращения. Эти соединения не были правильными антиподами как того тогда требовали в литературе, с тех пор как оба правои левовращающие кадинены и кадинолы давали только (-) — кадинен дигидрохлорид илидигидробромид. Ружичка и Столл ввели более лучшую систему обозначений, основанную на использовании греческих букв в качестве префиксов для соединений кадинанового ряда, которые различаются положением двойной связи. Была предложена [9] рациональная номенклатура, происходящая от корня кадиндля производных кадинана.

Современные методы позволяют получать большое количество кадиненов и кадинолов в сравнительно чистом состоянии. Выделены а-кадинен 58, р-кадинен 53Ь получен [9] с высоким углом оптического вращения ([а]%-25Г). В процессе дистилляции было также выделено небольшое количество углеводорода с метиленовой группой. Его физические константы позволяют предположить, что оно идентично так называемому уг кадинену 60.

Схема № 12.

Получен углеводород из цитронеллы, названный у-кадиненом 59. Этот лл углеводород выделен в сравнительно чистом состоянии ([а] о+148°) из некоторых масел фракционной дистилляцией и хроматографией на окиси алюминия. О.

59 а или Ь.

Выделен левовращающий кадинен из масла Малабарской лимонной травы, который назван уркадиненом 60. Доказано наличие этих углеводородов в сесквитерпеновой фракции масла НагйтсЫа ртпШа. В целях подтверждения факта о неидентичности у-кадинена 59 с уркадиненом 60 авторы [9] постулировали, что метиленовая группа в у-кадинене 59 находится при С-10 в кадинановом остове и поэтому это соединение может иметь структуру 59 а или Ь. Заключительное доказательство структуры 59Ь установлено проведением пиролиза р-нитробензоата а-кадинола с получением у-кадинена 59.

Другой правовращающий кадинен, дающий (-)-кадинендигидрохлорид с высоким выходом, выделен из некоторых эфирных масел (иланг-иланга, цитронеллы, аира, ложного перца). Так определен 5-кадинен 61, в котором двойные связи расположены в положениях, отличных от связей в {3-кадинене 53Ь.

Так называемый £-кадинен 62 найден в масле иланг-иланга. Это соединение также получено из (-)-кадинена дигидрохлорида. е-Кадинен входит в состав смеси кадиненов, выделенных из Нагйтскха ртпаШ.

Выделеные р, у, уь 5 и е-кадинены доказывают существование пяти структурных изомеров кадинена, хотя теоретически возможны девять углеводородов, имеющих двойные связи, расположенные при С-4 и С-10 и способные привести к дигидрохлориду (-)-кадинена.

Одной из наиболее распространенных групп функционализированных производных кадинана являются кадинолы. Кадинолы, описаные в более ранних работах, в основном, получены в виде жидкостей, особенности которых строго не установлены. Позднее получены кадинолы в кристаллическом состоянии.

Первый кристаллический кадинол получен из масла Javanese citronella. Этот же спирт выделен из Chamecyparis lawsoniana и Juniperus communis L. Авторы [9] объяснили его структуру превращением в кетоспирт 66 через образование эпоксиспирта 65. Метилирование кетоспирта 66 действием реагентом Гриньяра с последующим дегидрированием получили 1,5,6-триметил-4-изопропилнафталин 67. Эта реакционная последовательность доказала структуру 64 для этого спирта и следовательно название а-кадинол.

Схема № 14.

Реагенты и условия: а) мононадфталевая кислотаb) UAIH4, с) СгОз, d) CfyMgl, e)-H20,f)S.

Из канифоли Pilgerodendron uviferum (D. Don) Florin выделен кристаллический кадинол, которому приписали формулу 68 и назвали пилгерол. Такой же спирт выделен из масла шишек можжевельника и, позднее, из масла ложного перца. Впоследствии этому спирту дано название (+)-8-кадинол, вследствие исторически сложившегося ошибочного представления о его структуре. Только использование современных методов анализа позволило отнести его к ряду муролана.

Абсолютная конфигурация кадиненов независимо была установлена двумя группами авторов [10]. Ружичка доказал цис-сочленение двух колец в кадиненах [16], но этот метод оказался надежным только в отношении эйдесмола. Результаты исследования Ганика и сотр. поставили под сомнение.

68 факт цис-расположения колец. С помощью рентгеноструктурного анализа показано, что дигидробромид кадинена 69 имеет транс-сочленение колец, что, в свою очередь, соответствует конфигурации в исходном кадинене, три алкильные группы находятся в экваториальном положении, а оба атома брома аксиальны и расположены с одной стороны молекулы. Окислительная деградация (3-кадинола, полученного дегидрогалогенированием дигидрохлорида (-)-кадинена действием концентрированной азотной кислоты привела к выделению из смеси 0-(+)-изопропилянтарной кислоты 73, структура которой была доказана ранее. Этот факт подтверждал структуру 69 для дигидробромида кадинена.

На основании этих результатов предложены структуры для производных 53с, 61а, 62а, 68а, 71, на основании спектров ЯМР установлены структуры а- 71 и Т-кадинола 72.

СхемаМ 15.

— X.

69 Х=Вг.

70 Х=С1.

53с.

61а н.

62а.

СООН.

68а.

Определение абсолютной конфигурации хусинодиола 75, полученного обработкой ВРз^О хусинола 74, основано на анализе продуктов гидролиза и дегидратации его моноацетатов. В результате проделанных трансформаций получен идентичный исходному хусинол 74 [17].

Реагент ВРз^О успешно используется в химии стероидов и терпеноидов для переведения эпоксидов в соответствующие кетоны. Показано [18], что применение этого реагента для ряда эпоксипроизводных кадиненов и селиненов приводит к трансформации 6-тичленных циклов в 5-тичленные с образованием замещенных альдегидов.

Высокая биологическая активность сесквитерпеноидов, с одной стороны, и перспектива использования в качестве хиральных блоков для построения более сложных гомологов, с другой стороны, направляют усилия химиков на разработку подходов к их синтезу.

Предложена схема синтеза кадинановых производных (±)-3-оксо-а-кадинола 83 и (±)-а-кадинола 84 [19], ключевой стадией которой является фотохимическая перегруппировка бициклического диенона 77 в ледяной уксусной кислоте, приводящая к ацетоксиенону 78а, на основе которого получена смесь фенилтиокетонов 80а, Ь. Обработка а-фенилтиокетона 80Ь этиллитием привела к фенилтиоспирту 81, окислением и гидролизом которого получили кетоальдегид 82, внутримолекулярная конденсация 82 завершает синтез (±)-3-оксо-а-кадинола 83. Восстановлением по Кижнеру-Вольфу соединения 83 удалось получить (±)-а-кадинол 84.

СхемаМ 17 OR.

77 e, f.

78a R=Ac ->-b R=H.

LiO.

P® a: p = 3: l b a-SPh K.

80 b п, оГ~ 83 X2=0 I—.

Реагенты и условия: а) LDA, THFb) PhSeBr, THFс) Se02, H202- d) hv, CH3COOHe) LiAlH4, Et20- 0 Cr03-H2S04- g) Li-NH3- h) LDA, THF, C6Hi4- i) Ph2S2- j) C2H5Li, Et20- k) Pb (OAc)4, AcOH-толуол- 1) HgCl2) CH3CN-H20- m) KOH, CH3OHn) N2H4, C2H5OH, Pyо) (CH3)3COK, толуол.

Некоторые производные ряда кадинана получены по реакции Дильса-Альдера 4-изопропил-2-циклогексенона с изопреном [20], а также на основе 2-триметилсилилметил-1,3-бутадиена с различными диенофилами [21].

Муроланы. Впервые сесквитерпеновый углеводород «муролен» выделил Ашан в 1929 г. из промышленного экстракта сосновых пней [10]. Как позднее показано, этот продукт представлял собою смесь изомерных углеводородов а- 85, у-86, и 8−87 муроленов. В 1960 г. Пентегова с сотруд. обнаружили муроленовые углеводороды в живицах многих хвойных растений. Вестфельтом показано, что муролены имеют цис-сочлененную структуру.

85 86 87.

Муролены существуют в разных энантиомерных формах. Выделенные из живицы Р’тш БШпса (+)-аи (+)-у-муролены являются оптическими антиподами (-)-аи (-)-у-муроленов живицы Ршия у-Муролен 86 встречается в некоторых видах мирры [11]. Общим свойством всех муролановых соединений является образование под действием хлористого водорода двух дигидрохлоридов — муролендигидрохлорида с ТПЛ=860С и кадинендигидрохлорида с Т^И 10 °C. Строение обоих дигидрохлоридов установлено на основании рентгеноструктурного анализа.

Интересные представители этого класса терпеноидов 88−93, содержащих в своей структуре перекисную группу, выделены из бельгийского печеночника Бсарата ипйиа1а [22].

СхемаМ 19 но2с.

89 ЯгОН, Я2=К3=Н.

90 Я2=ОН, 111=11з=Н.

91 Я3=ОН, К,=К2=Н.

Из Trichogonia %гаг1е1ае выделено соединение муроланового типакислота 94.

Среди бициклических сесквитерпеноидов, содержащих ментановый цикл по количественному содержанию в природных объектах, можно выделить (+)-8-кадинол 95.

Так, при анализе живицы Pi nus sibirica [10,23] содержание этого сесквитерпенового спирта достигает 0,5%. Это соединение весьма перспективно как хиральная матрица для формирования гомологов более высокого порядка, обладающих ценными биологическими свойствами, так как имеет 4 асимметрических центра, а цис-сочленение колец позволяет проводить превращения под высоким стереохимическим контролем. Это обстоятельство стимулирует более подробно остановиться на анализе сведений о его свойствах.

— 3-Кадинол. В природе 5-кадинол 95 существует и в правовращающей с [а]2°о= +100.3 (с 1, ССЦ) и в левовращающей формах. В процессе изучения этих сесквитерпеновых спиртов первое время возникали проблемы в терминологии, так как большинство авторов давали названия выделяемым соединениям на основе природных источников. Так, (+)-5-кадинол впервые был выделен в 1922 г из листьев Torreya nucifera [24] и получил название «торреол», позднее этот же спирт назвали сесквигайолом. (-)-б-Кадинол также имел множество синонимов: албикайол, пилгерол, цедреланол и ламбертол (были выделены из Pinus albicaulis, Pilgerodendron uviferum, Cedrela odorata, Pinus lamberiiana соответственно). Разобраться в этом многообразии существовавших долгое время названий было очень трудно, и поэтому основные работы были посвящены сравнению и идентификации уже существующих и вновь открываемых образцов.

Так в 1957 г. из экстракта можжевелового масла (juniper oil) была выделена кристаллическая субстанция, оказавшаяся смесью двух спиртов, отнесенных к скелетному типу кадинана [25]. Первый спирт плавился при температуре 77.5−78°С (и был назван а-кадинол), а второй — при температуре 139−140°С (и стал называться (-)-б-кадинол). Его температура плавления и ИКспектр оказались идентичными температуре плавления и ИК-спектру пилгерола выделенного из дерева Pilgerodendron uviferum. Получение п.

1Л нитробензоата (-)-б-кадинола с константами: т.пл. 189° С, [а]о -67.4°, и сравнение спектров ИК позволили сделать вывод об идентичности последнего с и-нитробензоатом спирта, выделенного из цитронеллового масла. Таким образом, было убедительно показано, что все три соединения, выделенные из можжевелового, цитронеллолового масла и из экстракта Pilgerodendron uviferum, представляют собой один и тот же продукт.

При анализе тяжелого кедрового масла, полученного при промышленной переработке живицы сибирского кедра Pinus sibirica был выделен сесквитерпеновый спирт состава С15Н26О с т. пл. +137°С, [а]20о = +118.4°, легко возгоняющийся в вакууме. Инфракрасный спектр этого соединения оказался идентичным спектру (-)-б-кадинола из можжевелового масла, оптические же свойства образца из Pinus sibirica свидетельствовали о том, что он является оптическим антиподом (-)-б-кадинола, и этот образец был описан в литературе как (+)-торреол с т. пл. 139−140°С и [a]20D = +107.1 Позднее, в процессе исследования состава нейтральной части живицы сибирского кедра Pinus sibirica [26] была получена фракция кислородсодержащих терпеноидов, из которой кристаллизацией был выделен.

ЛА спирт с т. пл. +141°С и [a]D +118°. Сравнение основных констант этого образца с константами образцов полученных ранее позволило идентифицировать его как (+)-5-кадинол [27].

В нашей стране живица сибирского кедра Pinus sibirica R. Mayr. является единственным доступным источником этого сесквитерпенового спирта. Содержание его в нейтральной части сильно зависит от места произрастания, климатических условий и календарного времени подсечки кедра.

При исследовании строения (+)-8-кадинола долгое время оставался нерешенным вопрос о положении двойной связи, только с развитием инструментальных методов анализа [28,29] установлено С4-С5 -расположение олефинового фрагмента.

Поскольку оба энантиомера 5-кадинола считались гомологами кадинана, то транс-расположение колец на первых этапах исследования не вызывало сомнения. Тем не менее, дегидратация (+)-5-кадинола действием КНБ04, в качестве основного продукта привела к образованию ос-муролена 85.

Этот факт поставил под сомнение ранее предполагаемое транссочленение циклов в (+)-8-кадиноле. Косвенным доказательством цис-сочленения ментанового и циклогексенового колец можно считать и необычный результат селективного окисления (-)-а-муролена 85 мононадфталевой кислотой с последующим восстановлением ЫА1Н4: продуктом этих последовательных трансформаций оказался (-)-б-кадинол, хотя с точки зрения современных представлений о его строении это превращение объяснимо.

К выводу о г/ис-сочленении колец в (-)-торреоле пришел и Вестфельт. При попытке получения брозильного производного диола 96, вместо ожидаемого продукта было получено соединение состава С15Н26О. В ИК спектре этого соединения присутствовали полосы поглощения 952 см" 1 и 979 см и отсутствовала полоса поглощения гидроксильнои группы. н 5.

Схема № 20.

НО'.

96 Я = ОН.

97 Ь^ОВге.

Как считает автор, «1а1Мо4аП"-связывающий кислородный мостик С4-С9 мог образоваться только из диола 96 в случае г/мс-расположения колец, приводящем к определенной сближенности реакционных центров, и трансрасположения гидроксильных групп, облегчающих внутримолекулярное нуклеофильное замещение.

Аналогичные трансформации (+)-8-кадинола, выделенного из живицы кедра сибирского Ртш зШпса, привели к тому же результату. (+)-8-Кадинол был обработан дибораном, после чего борпроизводное перевели в диол, который, в свою очередь, давал трициклическую структуру аналогичную 98. Строение полученного аннелированного оксепана дополнительно было подтверждено данными спектроскопии ЯМР.

В этой же работе после окисления двойной связи (+)-5-кадинола надбензойной кислотой были выделены два соединения 99 и 100 с т. пл. 117 °C и т. пл. 123 °C. а-Эпоксид 99 в мягких условиях легко восстанавливался 1лА1Н4 в диол 101. Р-Эпоксид 100 — в реакцию не вступал.

Образование трициклического оксепана типа 98, авторы объясняли возможностью внутримолекулярной этерификации в г/ис-сочленненой бициклической структуре кадинола. Тогда, возможно, что инертность оксирана 100 по отношению к 1лА1Н4 связана с аналогичным процессом, обусловленным образованием циклического эфира большего размера.

В более поздних работах, где структура (+)-8-кадинола уже не вызывала сомнений, авторы [30] обосновали инертность одного из соединений, полученных обработкой (+)-8-кадинола .м-СРВА. Полученные соединения а-эпоксид 102 и, в отличие от [27], — 1,5-эпоксид 103 совпадают по физико-химическим константам с данными [27], это позволяет сделать вывод, что реакция окисления двойной связи сопровождается переэтерификацией Р-оксирана в пиран, который, естественно, не подвергается восстановительному раскрытию действием 1лА1Н4.

Химический синтез (±-)-5-кадинола внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера [31] показал, что предположение о г/мс-конфигурации его бициклической структуры оказалось верным.

Схема Л" 21.

HOJ н.

Реагенты и условия: а) ш-СРВА, СНСЬ.

В 1970 г. вся информация о строении (+)-8-кадинола и его энантиомера была обобщена и (+)-8-кадинолу из сибирского кедра Ртт ыЫпса, представляющему собой энантиомер (-)-торреола, первоначально была приписана структура 95Ь [32]. Где авторы на основании анализа продуктов дегидратации и некоторых химических трансформаций приписали строение аморфан-3-ен-9р-ола.

ОН Позднее было проведено рентгеноструктурное исследование продуктов гидроборирования-окисления (+)-6-кадинола [33], внесшее в представление об его стереохимическом строении ряд уточнений. Для проведения этого эксперимента были получены два диола с брутто-формулой С15Н28О2 в соотношении 5:1. Основной диол имел т. пл. 132−133°С, а минорный диол 142−144°С.

Схема № 23.

104 105 106 Ю7.

На основании механизма реакции и знания конфигурационных и конформационных особенностей молекулы (+)-8-кадинола, можно было предположить для основного диола структуру 104, а для минорного структуру 105. Проведенный РСА показал, что основной диол имеет структуру 106, а минороному диолу следует приписать.

ОН структуру 107 вместо предполагавшейся 105. Диол 106 имеет структуру муролан-5а, 10р-диола, а соединение?: 107 — муролан-5Р, 10Р-диола. Этот результат 95С окончательно установил, что (+)-5-кадинол имеет структурную формулу 95с (от структуры 95Ь она отличается ориентацией заместителя у С7 углеродного атома).

Дополнительно было установлено, что циклогексановые кольца имеют конформацию кресла. Позднее этими же авторами [34] произведено исследование конформаций (+)-8-кадинола методом атом-атомных потенциалов.

ЯМР-спектроскопия нового поколения [35] и конформационный анализ [36] окончательно решили вопрос об абсолютной конфигурации (+)-8-кадинола. С помощью метода ЯМР *Н в спектре (+)-8-кадинола (рабочая частота 100 МГц), надежно можно было идентифицировать лишь сигналы изопропильной группы, двух метальных групп при двойной связи и гидроксильной группы, а также сигнал олефинового протона при 5.43 мд. В процессе отнесения остальных циклических метиленовых протонов возникали определенные трудности: они являются формально неэквивалентными и резонируют в области 1.0−2.5 мд, образуя так называемое «метиленовое возвышение», которое, как правило, не анализируется. Для решения этой задачи в спектральных исследованиях [37] были использованы сдвигающие реагенты — органические хелаты лантаноидов, индуцирующих сильные парамагнитные и диамагнитные сдвиги в спектрах ПМР. При этом химсдвиги функциональных групп (ОН, С=0, -NH2 и т. д.), способных к образованию комплексов резонируют в другой области. Изменения претерпевает и весь спектр. В данном случае при исследовании (+)-5-кадинола был использован трис (дипивалоилметанат) европия [Еи (ОРМ)з] и после чего впервые были отнесены сигналы всех протонов метилциклогексенового и ментанового колец.

По мере развития методов спектроскопии ЯМР был записан и спектр ядерного магнитного резонанса на ядрах 13С при частоте 22.63 МГц с полной развязкой от протонов. В области слабого поля находились сигналы олефиновых протонов, сигнал при 133.8 мд принадлежит С4, а атому углерода С5 соответствует сигнал при 124.7 мд. В довольно слабом поле находится и резонанс углерода С10 (71.5 мд), что обусловлено влиянием заместителя у этого атома углерода. Полное отнесение сигналов было сделано двумя способами. Первый заключался в сравнении спектра с полным подавлением спин-спиновой связи с протонами со спектром во внерезонансном состоянии и использовании инкрементов заместителей. При этом спектр «off resonance» дает информацию о мультиплетности сигналов, следовательно, позволяет отличить фрагменты СН, СН2 и СН3 Этим способом было сделано отнесение сигналов атомов углерода в области 15 -46 мд: это сигналы С1, С2, С3, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14 и С15. Второй способ заключался в применении сдвигающих реагентов, что позволило уточнить полученные спектральные данные: поменялись химические сдвиги углеродов С2 и С9, а также С6 и С15.

Противоречивые спектральные результаты в настоящее время объясняются конформационной подвижностью остова молекулы (+)-5-кадинола: исследования его конформационного состояния в растворе методом ЯМР (400.13 МГц для! Н), дополняют полученные ранее данные. Проведенные эксперименты в режимах INADEQUATE и 2-D-INADEQUATE показали, что взаимообратным было отнесение только одной пары сигналов О.

С и С. Опираясь на точное отнесение сигналов в ПМР спектре и записав двумерный спектр, а также на расчетные величины химсдвигов, было показано, что преимущественной конформацией молекулы (+)-5-кадинола в растворе является конформация 95d, в которой цикл, А имеет форму полукресла, а цикл Б — форму кресла с экваториальным расположением гидроксильной и изопропильной группы.

Таким образом, история извилистого пути доказательства структуры (+)-8-кадинола, известного уже на протяжении 80 лет, является следствием уникальности строения этого интересного своими химическими свойствами сесквитерпеноида.

Несмотря на то, что структура кадинола установлена довольно давно, известен только один его синтез [31].

В качестве базового соединения выбран диен 111, полученный конденсацией альдегида 110 с металлилтрифенилфосфонийхлоридом. Эфир 111 перевели в триен 112, который в свою очередь, спонтанно циклизовался в смесь кетонов. Внутримолекулярная циклизация дает 114 и 113 в первоначальном соотношении 9:1, дистилляция с 87% привела к получению соединения 114. Присоединением метиллития завершили синтез (±-)-торреола (5-кадинола) 95.

Схема № 24 ею2с,.

I Bt^-Xj. L 109.

ОН.

Реагенты и условия: a) NaH, Me2SOb) LiAIHLt, Et20- с) Me2SO, DCC, бензол, CHCl2COOHd) CH2=CH2MgBr, Et20- e) Me3CuLi2, Et20.

Булгараны. В живице Larix Sibirica в следовых количествах содержится s-булгарен 115. Впервые этот углеводород был выделен из эфирного масла мяты. Рентгеноструктурный анализ дигидробромида е-булгарена 116 показал, что присоединение галоидводородов протекает с перегруппировкой [10]. Более поздние литературные данные [1] ставят под сомнение правильность установленных структур и приписывают С7 противоположную конфигурацию.

Схема № 25 н.

Вг «.

115 116.

Аморфаны. В настоящее время наиболее изученными являются три углеводорода этой группы: а-117, у-118, 5−119 аморфены [10]. Первым выделен и изучен у-аморфен 118, два других углеводорода получены кислотной изомеризацией а-илангена 120. При дегидрировании эти углеводороды дают кадалин. Обработка аморфенов хлористоводородной кислотой не приводит к кристаллическим производным, что и отличает эти углеводороды от соединений трех других бициклических изомерных групп сесквитерпеноидов — кадинанов, муроланов и булгаранов.

Схема № 26.

117 118 119 120.

Сравнительно недавно авторами [38] из эфирного масла Lepidozia vitrea выделены и идентифицированы три соединения группы аморфана: (+)-аморфа-4,9-диен-14-аль 121, (+)-аморфа-4,9-диен-2-ол 122 и (+)-7,14-ангидроаморфа-4,9-диен 123. н.

2.2. Эудесманы.

Вещества с углеродным скелетом эудесмана относятся к числу умеренно распространенных в мире растений, водорослей и морских беспозвоночных.

Все природные эудесманы можно подразделить на 3 ряда: собственно эудесманы 124, селинаны 125 и стейрактинаны 126.

СхемаШ 28 и ¦ Н.

124 125 126.

В эфирных маслах Lepidozia fauriana и Lepidozia vitrea найден (-)-эудесм-4-ен-7а-ол 127- также из Lepidozia vitrea выделены (+)-эудесм-3-ен-7-ол 128 и эудесм-4(15)-ен-7-ол 129 [38].

СхемаМ 29 Н.

127 128 129.

Авторы [39] показали переход к эудесманам на основе гермакренов, что подтверждает их биогенетическое происхождение. В кислых условиях происходит циклизация гермакренов 130−133 с образованием соответствующих производных эудесмана: селинена 134, костола 135, костала 136, костоловой кислоты 137.

Схема № 30.

130 R=CH3.

131 R=CH2OH.

132 R=CHO.

133 R=COOH.

134 R=CH3.

135 R=CH2OH.

136 R=CHO.

137 R=COOH.

Биогенетические трансформации эудесманов, включающие перегруппировку Вагнера-Меервейна С-5 карбениевого иона с 1,2-метильной или метиленовой миграцией, приводят к образованию эремофиланов 138 и спироветиванов 139 [40].

Схема № 31.

Бициклические углеводороды а-140, (3−141, у-142 селинены найдены в некоторых видах живиц. (З-Селинен 141 обнаружен в мирре Commiphora holtziana, C. spaerocarpa, C. kataf, C. myrrha [11], также в C. myrrha содержится а-140 и у-селинены 142. (+)-Селин-4,7(11)-диен 145 выделен из Гавайской водоросли Laurencia nidifica [41]. В живице Pinus Sibirica найден сибирен, которому сначала была приписана структура селина-4(14), 5-диена 143, а позже селина-4(14), 6-диена 144 с цис-сочленением шестичленных циклов.

Кислородсодержащие селинановые сесквитерпеноиды также встречаются в хвойных растениях. Из живицы Picea Ajanensis выделены спирт юнеол 146 и сесквитерпеновый диол аянол 147. Структура аянола 147 определена на основании дегидрирования, окисления и анализа спектральных данных. При нагревании аянола с селеном получен эвдалин 149. Следовательно, диол имеет 4,10-диметил-7-изопропилдекалиновый углеродный скелет. При ацетилированиии соединения 146 получен моноацетат 148, а при окислении трехокисью хрома — оксикетон 150. Изучение свойств оксикетона и анализ его кривых дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма позволили установить, что аянол 147 представляет собой селина-4а, 6а-диол.

Позднее показано, что третичная гидроксильная группа имеет ß—конфигурацию, а аянол имеет формулу 147а [10]. В эфирных маслах некоторых видов елей идентифицирован селинановый спирт ß—эвдесмол 151.

Схема № 33 но' or.

147 R= Н.

148 R= ОАс.

О 150 он 147а.

Стейрактинановый диеновый углеводород а-хельмискапен 152 (другое название — сесквитерпеноид АЕ1) входит в состав дефензивного секрета африканских термитов-солдат АтНегтеБ еуипа/ег, являющегося токсичным компонентом при укусе этих насекомых [1].

Схема № 34.

Вг.

Метаболиты, продуцируемые красными водорослями и молюсками, обычно содержат в своем составе атомы галогенов. Типичным их представителем является гетерокладол 153.

Сесквитерпеновые лактоны эудесманового типа называют эудесменолидами, сантанолидами, селинанолидами и стейрактанолидами. Первые два названия — синонимы. Термин сантанолиды происходит от названия сантонин, давно известного вещества, имеющего строение 154 (а-сантонин). Оно находится во многих видах полыни и производится промышленностью как медицинский и ветеринарный антигельминтный препарат.

выводы.

1. Получен аддукт левоглюкозенона с 6-метилгепта-2,4-диеном, содержащим Зр, бр-ментановый цикл в катализируемой ZnCl2 реакции Дильса-Альдера. В термическом режиме образуется только аддукт изомерного 1,3-диена.

2. Установлено, что BF3-Et20-Ac20 является эффективной системой реагентов для раскрытия 1,6-ангидромостика в ряду производных левоглюкозенона. Найдено, что метальная группа при С6 приводит к снижению выхода реакции, а при С5 — аллильному ацетилированию аномеров без миграции двойной связи по мере их образования. о.

Изопропильная группа при С блокирует реакцию ацетилирования.

3. Разработан способ защиты гидроксильных групп, в том числе третичной, действием ИПА* - p-TsOH. Определены пределы его использования. Предложена «one pot''-процедура блокирования гидроксильных группраскрытия 1,6-ангидромостика в левоглюкозане и производных левоглюкозенона с получением ацетатов действием BF3-Et20 или H2S04 в ИПА*.

4. На основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена разработана схема получения (Г8,ЗК, 4К, 58)-5(2-гидроксиэтил)-3-метил-4-формилциклогекс-1-ена — матрицы для элеутезоида, содержащего вместо ментенового 14-метилциклогекс-12-еновый фрагмент. Схема перспективна для модификаций на основе других аддуктов Дильса-Альдера.

5. Изучены превращения аллильного фрагмента (+)-8-кадинола, включая реакции бромирования, иодирования и виц-гидроксилирования по Вагнеру. Предложен эффективный способ аллильного окисления действием Сг03-Ру2. Установлено, что определяемая структурой (+)-8-кадинола внутримолекулярная 1,4- и 1,5-оксациклизация реализуется при выполнении основного условия «атаки с тыла» и наличии хорошо уходящей группы. Реакция блокируется путем переведения (+)-8-кадинола в его ацетат обработкой ИПА*-р-Т80Нэтот прием исключает осложнения также в реакциях аллильного окисления и эпоксидирования.

6. Осуществлен одностадийный синтез диастереомерных 2-гидроксикаламененов и их мезилатов действием фосфорной кислоты и МяС1 на 3-оксопроизводное (+)-8-кадинола.

7. Изучены возможности получения на основе (+)-8-кадинола моноциклической элеутезидной матрицы. Обнаружено протекание тандемных превращений «миграция защитной группы — альдольная конденсация — оксациклизация», приводящих через стадию образования бициклодеканового ядра к трициклической системе в предельном случае и характеризует процессы получения и модификации 4,5-секопроизводных 3-оксизамещенных (+)-8-кадинола.

8. Обнаружено, что расщепление фуранового цикла 8-(2-гидроксибут-2-ил)-9-оксабицикло[4.3.0]нонановой системы действием ТРАТ сопровождается.

О Л1 фрагаентацией по С°-СГ и образованием карбоновой кислоты. Действие ВРз^О-АсгО приводит к получению (2″ 8,3″ 8,411,58,6К)-4-изопропил-1-метил-6(2,3-диацетокси-3-метилпент-4-инил)-5(2-циано-2-этоксикарбонил этенил) циклогекс-1-ена и (18,211,2'8,38,3*8,411)-1-ацетокси-4-изопропил-1-метил-2(2,3-диацетокси-3-метилпент-4-ин-1-ил)-3(2-циано-2-этоксикарбо-нилэтенил)циклогексана, соответствующих известному ключевому интермедиату и его 11,12-дигидро-11-ацетоксипроизводному, чем завершен формальный синтез элеутезидов.