Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез модифицированных аналогов стероидных эстрогенов

Диссертация: Синтез модифицированных аналогов стероидных эстрогенов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Создание моделей гормон-рецепторного связывания должно помочь в отборе соединений с избирательным биологическим действием, лишенных гормональных эффектов. Предложено несколько таких моделей, наиболее известная принадлежит Катценелленбогену с соавторами. Она имеет ряд ограничений, например, не описывает эффекты 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Это является существенным недостатком, поскольку… Читать ещё >

Синтез модифицированных аналогов стероидных эстрогенов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ВВЕДЕНИЕ ???99?9?9599??9?9?9???9?9?99?99?9??999 999?9?99?9??999?999 940 000 000 000 000?

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРАДИОЛА&bdquo-,&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-&bdquo-6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ, ттттт^^

ВЫВОДЫ

Актуальность темы

За последние 10 лет значительно активизировались исследования по расширению практического применения в медицине аналогов эстрогенов. Использование эстрогенов при заместительной терапии подтвердило их значимость для профилактики ряда сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, атеросклероза), остеопороза, болезни Алцгеймера и т. д. Эстрогены и их частичные агонисты рекомендованы для профилактики и лечения эстрогенозависимых онкологических болезней.

В то же время, отношение клиницистов к эстрогенам продолжает оставаться настороженным. Это связано с небольшим, но статистически достоверным увеличением числа опухолевых заболеваний у больных, в течение длительного времени (порядка 15 лет) применявших данную группу гормонов, хотя и признается, что их польза при заместительной терапии существенно выше потенциального вреда.

Создание моделей гормон-рецепторного связывания должно помочь в отборе соединений с избирательным биологическим действием, лишенных гормональных эффектов. Предложено несколько таких моделей, наиболее известная принадлежит Катценелленбогену с соавторами. Она имеет ряд ограничений, например, не описывает эффекты 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Это является существенным недостатком, поскольку представители данного стереохимического ряда могут обладать улучшенным соотношением между гипохолестеринемической и утеротропной активностями. Единственная модель, позволяющая предвидеть изменения гормональных свойств в результате модификации 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, предложена в 1987 г А. Г. Шаввой, однако ее предсказания носят чисто качественный характер и поэтому она нуждается в уточнении.

Настоящая работа является подготовительным этапом в создании модели гормон-рецепторного связывания, которая позволила бы полуколичественно описывать гормональные эффекты аналогов стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец. Цель работы:

1) синтезировать новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов для расширения базы данных по их биологической активности;

2) исследовать направление реакции ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10), 8,14-эстрапентаенов, допуская возможность синтеза, в результате этой реакции и последующих превращений, соответствующих 8,14-изоаналогов;

3) изучить пространственную структуру ряда стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец для последующего анализа связывающего центра рецепторов эстрадиола.

Научная новизна. Синтезированы новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов, получены данные о некоторых их биологических свойствах. Проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР и 13С ацетата 3-метокси-6-окса-8-изо-1,3,5(10)-эстратриен-17(3-ола (54), ацетата 3-метокси-б-окса-Б-гомо-1,3,5(10)-эстратриен-17аР-ола (89), ацетата З-метокси-6-окса-7а-метил-0-гомо-8,14-изо-1,3,5(10)-эстратриен-17а (3-ола (94) и выявлены критерии, позволяющие относить аналогичные соединения к тому или иному стереохимическому ряду. Изучены молекулярные структуры ряда 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, уточнены расстояния между атомами.

1 9 кислорода О и О и выявлены некоторые закономерности по связи между строением этих веществ и их биологической активностью. Практическая ценность. Получены соединения, нормализующие содержание холестерина в сыворотке крови крыс в условиях экспериментальной гиперлипидемии и лишенные эстрогенной активности. Такие вещества перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратов для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в частности атеросклероза).

Положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Синтез 8-изоаналогов стероидных эстрогенов с ацетильной группой при С2, лишенных гормональной активности, при сохранении гипохолестеринемической.

2. Синтез 6-оксааналогов стероидных эстрогенов с различным сочленением колец в результате ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10), 8,14-эстрапентаенов.

3. Выявление критериев, позволяющих относить к тому или иному стереохимическому ряду 6-оксааналоги стероидных эстрогенов по.

1 13 данным Ни СЯМР-спектроскопии.

4. Особенности строения 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, имеющих заместители в кольцах, А и В (по данным рентгеноструктурного анализа).

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в виде статьи и тезисов докладов. Результаты исследований докладывались на городском семинаре по ЯМР-спектроскопии (Санкт-Петербург, 1997 г), Национальной конференции по применению рентгеновского, синхронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва-Дубна, 1997 г), У Всероссийском семинаре по спектроскопии ЯМР (Москва, 1997), II Научной сессии Учебно-Научного Центра Химии (Санкт-Петербург, 1998), Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 1998 г), 16 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998), 10 Международной конференции: «Магнитный резонанс в химии и биологии» (Суздаль, 1998г). Структура и объем работы. Диссертация изложена на 166 стр. и состоит из литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения.

В обзоре литературы рассмотрены ключевые работы по исследованию взаимосвязи структура — биологическая активность и механизма действия стероидных эстрогенов, обсуждены их достоинства и недостатки.

В главе «Обсуждение результатов» обосновывается выбор модельных соединений, необходимых для решения поставленных задач, и схем синтеза, необходимых для их получения, доказательство строения новых соединений. Подробно обсуждаются данные по определению пространственной структуры полученных веществ.

выводы.

1.

Введение

ацетильной группы в положение 2 8-изоаналогов стероидных эстрогенов может приводить к образованию соединений с гипохолестеринемической активностью при полном отсутствии утеротропного действия, в отличие от той же модификации в соединениях природного ряда. Падение эстрогенной активности в результате такой модификации находится в соответствии с предложенной ранее моделью гормон-рецепторного связывания.

2. На примере 17(3-ацетокси-3-метокси-6-оксо-8-изо-1,3,5(10)-эстратриена показано, что введение кетогруппы в положение 6 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, содержащих метоксигруппу при С3, не приводит к уменьшению утеротропной активности, в отличие от соединений с природным сочленением колец и их 8-изоаналогов, имеющих гидроксильную группу при С3.

3. Исследованы спектры ЯМР 'Н и 13С 6-оксааналогов стероидных эстрогенов и выявлены критерии, позволяющие легко устанавливать стереохимию подобных соединений методом ЯМР-спектроскопии.

4. Установлено, что результат ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10), 8,14-эстрапентаенов под действием триэтилсилана и трифторуксусной кислоты определяется как величиной кольца Б, так и п заместителем при С .

5. Для уточнения модели гормон-рецепторного связывания исследованы молекулярные структуры ряда 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Выяснено, что введение метальных групп в положение 1, 4 и.

7а не вызывает значительных изменений конформации молекул.

1 2.

Расстояния ОО в соединениях 8-изоряда и аналогичных эстрогенах природного ряда очень близки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Один из наиболее важных выводов, который можно сделать из работ по изучению взаимосвязи между строением стероидных гормонов и их биологической активностью, сводится к следующему. При взаимодействии стероидов с рецепторными белками могут происходить не только изменения структуры РЭ, которые конформационно адаптируются к лиганду, но и изменения структуры отдельных участков молекул стероидных эстрогенов, или, другими словами, вполне возможно существование взаимоиндуцируемого «приспособления» друг к другу молекул-партнеров.

Из данных по исследованию эстрогенной активности модифицированных аналогов эстрадиола можно заключить, что, во-первых, позиция и структура заместителей в ароматическом кольце, А существенно изменяют эстрогенную активностьво-вторых, активность зависит от природы и размеров заместителей в положениях 2, 4- в-третьих, у 2, 4-замещенных эстрогенов заместители (полярные) могут образовывать водородные связи с 3-ОН группой кольца А. При планировании синтеза аналогов эстрогенов с узким спектром биологической активности следует учитывать эти факторы.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Постановка задачи.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и болезни сосудов мозгаведущая причина инвалидности и смерти женщин. Они уносят больше жизней, чем рак, несчастные случаи и диабет, вместе взятые [114]. С каждым десятилетием жизни частота смерти женщин от ССЗ увеличивается в 3−5 раз. Подсчитано [115], что в начале 90-х годов вероятность появления признаков ишемической болезни сердца (ИБС) на протяжении оставшейся жизни у здоровой женщины 50 лет составляла 46%, а вероятность того, что она умрет от этой болезни -31%.

Стенокардия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения — заболевания, обусловленные атеросклерозом, у женщин до определенного возраста возникают реже, чем у мужчин. Затем частота этих заболеваний, также как и частота случаев смерти от них, у женщин и мужчин выравниваются. Переломным моментом между периодами с относительно низкой и высокой вероятностью появления атеросклероза коронарных, мозговых и периферических сосудов является наступление менопаузы — прекращение функции яичников. Возникновение и развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) у женщин в постменопаузе в большой степени обусловлено дефицитом половых гормонов [116]. В настоящее время доказано, что эстрогены оказывают защитное действие на сердце и сосуды [117]. Поэтому гипоэстрогенные состояния приводят к ряду неблагоприятных последствий. Пути реализации этого влияния становятся понятными при объяснении механизмов защитного действия эстрогенов на ССС, которые могут быть условно разделены на 3 группы [117−119]:

1) влияние на метаболизм липидов и липопротеинов;

2) прямое действие на стенку сосудов, которое происходит как по классическому геномному механизму, включая активацию РЭ и экспрессию гена, так и, по негеномному за счет действия на вазоактивные пептиды, простагландины, метаболизм соединительной ткани;

3) непрямое действие на артериальное давление, углеводный обмен.

Неблагоприятное действие менопаузы на риск развития заболеваний сердца и сосудов, в частности ИБС, связывают с происходящим в переходном периоде изменением спектра липопротеинов плазмы в «атерогенном» направлении — снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и содержания холестерина. Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) при эстрогендефицитных состояниях, в том числе у женщин в постменопаузе, является одним из реальных путей профилактики заболеваний ССС [79, 117, 120, 121]. С учетом представленных выше механизмов защитного действия эстрогенов на ССС можно объяснить профилактическое и лечебное воздействие данного вида терапии. Эстрогены способствуют нормализации липопротеинового спектра крови. Они повышают или поддерживают уровень ЛПВП и снижают содержание ЛПНП и липопротеинов промежуточной плотности [117, 122, 123], способствуя утилизации их в печени.

ГЗТ позволяет снизить смертность и заболеваемость при сердечнососудистой патологии приблизительно на 50% для женщин в возрасте 50−70 лет [117].

Несмотря на это, отношение клиницистов к эстрогенам продолжает оставаться настороженным. Это связано с небольшим, но статистически достоверным увеличением числа опухолевых заболеваний у больных, в течение длительного времени (порядка 8−15 лет) применявших данную группу гормонов, хотя и признается, что их польза при заместительной терапии существенно выше потенциального вреда [115, 124, 125].

Причиной канцерогенных свойств является, как правило, остаточная гормональная активность [126]. Поэтому перспективен поиск новых веществ с избирательным биологическим действием, лишенных гормонального эффекта. Исследования по поиску препаратов с пониженным риском применения опираются на конкретные результаты: найдены вещества (ралоксифен (1), дролоксифен (2) и др.) с минимальным утеротропным действием, сохранившими ряд положительных эффектов [20,.

Такие вещества названы специфическими модуляторами рецепторов эстрадиола, и дальнейший прогресс в данной области должен быть связан с изучением механизма действия стероидных и не стероидных эстрогенов.

В литературном обзоре отмечалось, что на основании исследования комплекса гормон-связывающей области рецептора с эстрадиолом и ралоксифеном методом рентгеноструктурного анализа предложена модель стероид-связывающей площадки рецептора [19]. В работе отсутствуют данные, позволяющие судить об активности таких комплексов, тем более что исследован не весь рецептор, а только предварительно модифицированный участок связывания гормона. Поэтому задача создания модели гормон-рецепторного связывания по-прежнему остается актуальной,.

27]. но.

1).

2) и ее решение должно помочь в отборе соединений для синтеза и дальнейшего биологического исследования.

Предложено несколько таких моделей, наиболее известная принадлежит Катценелленбогену с соавторами [25]. Она имеет ряд ограничений, например, не описывает эффекты 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Это является существенным недостатком, поскольку представители данного стереохимического ряда могут обладать антигормональными свойствами, иметь улучшенное соотношение между вагинотропным и утеротропным действием, ингибировать течение экспериментального остеопороза и т. д. [46]. Единственная модель, позволяющая предвидеть изменения гормональных свойств в результате модификации 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, предложена А. Г. Шаввой в 1987 г [127], однако ее предсказания носят чисто качественный характер, и поэтому она нуждается в уточнении.

Настоящая работа является подготовительным этапом в создании модели гормон-рецепторного связывания, которая позволила бы полуколичественно описывать гормональные эффекты аналогов стероидных эстрогенов с не природным сочленением колец.

В соответствии с вышесказанным задача диссертационной работы формулируется следующим образом:

1) синтезировать новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов для расширения базы данных по их биологической активности;

2) исследовать направление реакции ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10), 8,14-эстрапентаенов, допуская возможность синтеза, в результате этой реакции и последующих превращений, соответствующих 8,14-изоаналогов;

3) изучить пространственную структуру ряда стероидных эстрогенов с не природным сочленением колец для последующего анализа связывающего центра рецепторов эстрадиола.

ВЫБОР МОДЕЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПОСТАВЛЕННЫХ ЗАДАЧ Целенаправленный поиск аналогов эстрогенов с избирательными свойствами предполагает, прежде всего, выявление микромодификаций, вызывающих резкое снижение сродства к рецепторам эстрадиола и, как следствие, приводящих к падению гормональной активности [127]. Поскольку структура гормона «предназначена» прежде всего для реализации гормонального действия, модификации могут и не сказаться на проявлении других свойств.

Введение

объемистых заместителей в положение 2 или 4 стероидных эстрогенов обычно вызывает падение гормонального действия и может привести к получению соединений с более выраженным биологическим эффектом не гормональной природы [43, 128]. В работе [127] было показано, что введение метальных групп в положение 2 или 4 8-изоаналогов стероидных эстрогенов приводит к сильному снижению гормонального действия.

Введение

метоксильной группы в положение С вызывает резкое уменьшение утеротропных свойств как у эстрогенов с природным сочленением колец (3) [129], так и их 8-изоаналогов (4) [130] при заметном сохранении гиполипидемической активности.

Ацетильная группа — один из немногих, если не единственный объемистый заместитель, наличие которого в положении 2 17|3-ацетата эстрадиола (5) несколько повышает утеротропную активность [131, 132].

Согласно модели гормон-рецепторного взаимодействия, предложенной А. Г. Шаввой [127], данная модификация в 8-изоряду должна привести к сильному падению утеротропной активности. В данном случае целесообразно отметить основные положения указанной модели: а) в гормон-рецепторном комплексе 8-изоаналогов эстрогенов кольца С и Б последних занимают то же место, что и кольца природного эстрадиолаб) в гормон-рецепторном комплексе кольца, А и В эстрадиола и В-нор-8-изоэстрадиола занимают примерно одинаковое положение. в) фенольная гидроксильная группа 8-изоэстрадиола образует с рецепторным белком главным образом акцепторную водородную связь.

Поскольку кольца С и В природного Е2 и 8-изоаналога эстрадиола предположительно занимают одно и то же положение в ГСУ рецептора [127], одинаковые модификации в этих кольцах должны привести к однонаправленному изменению связывания с рецепторами и, с большой долей вероятности, к однонаправленному изменению утеротропной активности. Модификации же в кольцах, А и В стероидов этих стереохимических рядов могут приводить и не к однонаправленному изменению указанных свойств [127]. Представлялось интересным именно на примере 2-ацетильных аналогов проверить предсказательную способность этой модели.

На первом этапе в качестве объектов для исследования мы избрали 8-изоаналоги стероидных эстрогенов, имеющие метоксильную группу при С3. В литературе имеются сообщения о синтезе 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, обладающих гипохолестеринемической активностью, содержащих метоксильную группу при С. В качестве примера приведем аналоги:

К сожалению, эти соединения имели остаточное эстрогенное действие, хотя и улучшенное соотношение между гипохолестеринемической и о утеротропной активностью. Мы предположили, что при наличии при С метоксильной группы ацетильный заместитель при С2 будет препятствовать связыванию с рецепторами, поэтому его введение должно устранить утеротропное действие. Представлялось целесообразным проверить на достаточно широком круге объектов (соединения 13−20) перспективность этой модификации при целенаправленном поиске веществ с гипохолестеринемическим действием, полностью лишенных гормональных свойств.

4 ^ ГЛ, .1,-4 и чх ^.

В литературе высказывалось предположение, что перед реализацией гормонального действия эстрогены должны подвергаться метаболическому гидроксилированию в положения 2, 4 [138]. Наличие атома кислорода в 6-м положении должно препятствовать такому гидроксилированию в 4-ое положение. Поэтому в состав модельных соединений мы включили 6-оксааналоги стероидных эстрогенов (18), (19) и (20).

Известно, что метильная группа при С4 в соединениях 8-изоряда вызывает снижение гормональной активности [127]. Следовало ожидать, что эта модификация в 6-оксаряду может привести к полному исчезновению эстрогенной активности. Кроме того, наличие метального заместителя при С4 должно исключить возможность метаболического гидроксилирования по этому положению. В число модельных соединений мы включили производные (21) и (22).

Важной модификацией, имеющей принципиальное значение для уточнения модели гормон-рецепторного взаимодействия, является введение кетогруппы в положение 6 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Причиной этого выбора является точка зрения Катценелленбогена с соавторами о том, что данная модификация в соединениях природного ряда вызывает падение сродства к рецепторам эстрадиола за счет неблагоприятного пространственного взаимодействия рецептора с карбонильной группой (наблюдалось падение сродства примерно в 5 раз) [25]. С нашей точки зрения, такой вывод имеет недостатки. Во-первых, изменение в сродстве вполне могло быть вызвано влиянием кетогруппы на кислотные свойства фенольного гидроксила.

В литературном обзоре неоднократно упоминалось, что гидроксильные группы при С3 и С17 (С17а) играют важную роль при связывании стероида с рецептором [34−37]. Вопрос о порядке связывания ОН-групп имеет существенное значение для создания аналогов эстрогенов с избирательным биологическим действием. В 1981 г А. Г. Шавва с соавторами [139] впервые опубликовали гипотезу о первоочередном связывании С17(17а)-ОН группы 8-изоаналогов эстрогенов с цитоплазматическими рецепторами матки крысы. В 1985 г к такому же предположению пришли американские ученые Каспар и Витцель [47].

Приняв эту модель и постулировав, что фенольная гидроксильная группа 8-изоэстрадиола образует с рецептором главным образом акцепторную водородную связь [127], можно объяснить падение сродства 6-кетоаналогов эстрогенов к РЭ (с уменьшением рКа падает способность 3-ОН группы образовывать акцепторную водородную связь).

На примере модельного соединения (23) представлялось интересным выяснить, как скажется введение кетогруппы в положение 6 8-изоэаналогов.

СЗ ^ на утеротропнои активности.

Синтез 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, содержащих ацетильную группу при С Пути синтеза стероидных эстрогенов, содержащих ацетильную группу в ароматическом кольце, представлены в литературе в небольшом числе работ [140−142], хотя такие соединения могут служить удобными промежуточными продуктами для получения других модифицированных гормонов [46, 143, 144]. Известно, что при ацилировании эстрогенов природного ряда по реакции Фриделя-Крафтса под действием хлористого алюминия и хлористого ацетила или уксусного ангидрида преимущественно образуются производные по атому С [140, 141]. Такой результат объясняют большей стерической доступностью положения 2 по сравнению с положением 4 [140]. Однако объяснение не является достаточно убедительным, поскольку при ацилировании 1,3,5(10)-эстратриен-17-она основным продуктом реакции все равно было производное по С, хотя положение 3 стерически равнодоступно.

Региоселективность реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу может определяться как типом катализатора, так и размером кольца В. В литературе описан метод введения ацильной группы в положение 4 8-изоаналогов эстрогенов [142]. Показано, что ацилирование смесью уксусный ангидрид — эфират трехфтористого бора — эфир приводит к получению производных по атому С4 с выходом 15−30%, выход производных по атому С не превышает 10%. В ряду В-норэстрогенов с цис-сочленением колец В и С ацилирование проходит преимущественно в положение 2, независимо от применяемого катализатора [142].

Альтернативным путем синтеза 2-ацетильных аналогов является перегруппировка по Фрису 3-ацетоксиэстрогенов. Недостатком этого варианта синтеза является низкий выход целевых продуктов [140, 143].

Оценивая перспективность применения реакции Фриделя-Крафтса для синтеза модельных соединений, следует указать на ее преимущества: а) ацетильная группа вводится на последней стадии с достаточно высоким выходомб) метод удовлетворяет требованию доступности исходных соединений для получения целевых продуктов.

В лаборатории химии природных соединений СПбГУ схема АВ-О-С по праву занимает ведущее место в полном синтезе стероидных эстрогенов. Она впервые была предложена И. В. Торговым и С. Н. Ананченко в 1959 г [145] и достаточно широко применяется в настоящее время. Обсуждение достоинств этого пути синтеза можно найти в работах [146−148]. Мы считаем схему АВ-Б-С наиболее перспективной из всех существующих и все необходимые стероидные эстрогены получали по этой схеме (1−3).

При выборе схемы принимали во внимание, что взаимодействие изотиурониевых солей типа (29) с циклическими 1,3-дикетонами приводит к образованию секосоединений типа (30) с большим выходом, чем при введении в реакцию конденсации непосредственно винилкарбинолов [149, 150]. Все секостероиды (30, 40, 51, 58, 62), мы синтезировали через изотиурониевые соли (29, 50). Изотиурониевая соль (50) впервые получена Ш. Н. Абусалимовым, метод синтеза этого соединения будет описан в его диссертации.

Исходные вещества (33, 36−38, 43, 54, 61, 65), необходимые для введения ацетильной группы в положение 2, как и полупродукты их синтеза, неоднократно были получены на кафедре химии природных соединений, поэтому для их идентификации ограничились определением температур плавления и сравнением величин ИТ при тонкослойной хроматографии в присутствии заведомо известных соединений. Ацилирование проводили под действием уксусного ангидрида в нитробензоле в присутствии хлористого алюминия при 0 °C. Полученные стероиды очищали кристаллизацией до тех пор, пока, по данным ВЖЭХ, чистота препаратов оказывалась не менее 99.5%. Выходы продуктов реакции составили 44% ЦЗ), 45% (14), 58% (15), 68% (16), 79% (17), 79% (18), 80% (19), 64% (20).

Схема 1.

Схема 2.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Tsai M.-J., and Malley Bert W.O. Molecular mechanisme of steroid/thyroid receptor superfamily members. // Annu. Rev. Biochem. — 1994. — V. 63.- P. 451 486.
  2. Hardy S.P. and Valverde M.A. Novel plasma membrane action of estrogen and antiestrogens revealed by their regulation of a large conductance chloride channel. // FASEB J. 1994. — V. 8. — P. 760−765.
  3. Evans R.M. The Steroid and Thyroid Hormone Receptor Superfamily. // Science. 1988. — V. 240. — P. 889−895.
  4. Pakdel F., Le Gac F., Le Goff P., Valotaire Y. Full-length sequence and in vitro expression of rainbow trout estrogen receptor cDNA. // Mol. Cell. Endocrinol. 1990. — V. 71. — P. 195−204.
  5. Koike S., Sakai M., Muramatsu M. Molecular cloning and characterization of rat estrogen receptor cDNA. // Nucleic Acids Res. 1987. — V. 15. — P. 24 992 513.
  6. White R., Lees J.A., Needham M., Ham J., Parker M. Structural organization and expression of the mouse estrogen receptor. // Mol. Endocrinol. 1987. — V. 1. -P. 735−744.
  7. Green S., Walter P., Kumar V., Krust A., Bomert J.M., Argos P. Human oestrogen receptor cDNA: sequence, expression and homology to v-erb-A. // Nature. 1986. — V. 320. — P. 134−139.
  8. Greene G.L., Gilna P., Waterfield M., Baker A., Hort Y., Shine J. Sequence and expression of human estrogen receptor complementary DNA. // Science. -1986.-V. 231.-P. 1150−1154.
  9. Bokenkamp D., Jungblut P.W., Thole H.H. The C-terminal half of the porcine estradiol receptor contains no post-translational modification: determination of the primary structure. // Mol. Cell. Endocrinol. 1994. — V. 104. — P. 163−172.
  10. Godowski P. J, Picard D, Yamamoto K.R. Signal Transduction and Transcriptional Regulation by Glucocorticoid Receptor-LexA Fusion Proteins. //
  11. Science. 1988. — V. 241 — P. 812−816.
  12. Luisi B. F, Xu W. X, Otwinowski Z, Freedman L. P, Yamomoto K.R. Crystallographic analysis of the interaction of the glucocorticoid receptor with DNA. //Nature. 1991. — V. 352. — P. 497−505.
  13. Kuiper G.J.M., Enmark E., Pelto-Huikko M., Nilsson S., Gustafsson J.-A. Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. — V.93. — P. 5925−5930.
  14. Kuiper G.J.M., Carlsson B., Grandien K., Enmark E., et al. Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors a and (3. // Endocrinology 1997. — V. 138. — P. 863−870.
  15. Weatherill P.J., Wilson A.P.M., Nicholson R.I., et al. Interaction of the antiestrogen ICI 164,384 with the oestrogen receptor. // J. Steroid Biochem. -1988.-V. 30.-P. 263−266.
  16. VanderKuur J.A., Wiese T. and Brooks S.C. Influence of estrogen structure on nuclear binding and progesterone receptor induction by the receptor complex. // Biochemistry. 1993. — V 32. — P. 7002−7008.
  17. Pilat M.J., Hafner M.S., Krai L.G., Brooks S.C. Differential induction of pS2 and cathepsin D mRNAs by structurally altered estrogens. // Biochemistry. -1993.-V 32.-P. 7009−7015.
  18. Kohno H., Bocchinfuso W.P., Gandini O., Curtis S.W., and Korach K.S. Mutational analysis of the estrogen receptor ligand-binding domain: influence of ligand structure and stereochemistry on transactivation. // J. Mol. Endocr. 1996. -V. 16.-P. 277−285.
  19. Schwabe J.W.R., Neuhaus D., Rhodes D. Solution structure of the DNA-binding domain of the oestrogen receptor. // Nature. 1990. — V. 348. — P. 458 461.
  20. Brzozowski A.M., Pike A.C., Dauter Z., et al. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor. // Nature. 1997. — V. 389. — P. 753 758.
  21. Sato M., Kin J., Short L.L., Slemenda Ch. W., Bryant H.U. Longitudinal and cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiae from ovariectomized aged rats. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995. — V. 272.-P. 1252−1259.
  22. Gustafsson J.-A. Raloxifene: magic bullet for heart and bone? // Nature Medicine. 1998. — V. 4. — P. 152−153.
  23. Bourguet W., Ruff M., Chambon P., Gronemeyer H., Moras D. Crystal structure of the ligand-binding domain of the human nuclear receptor RXR-a. // Nature. 1995. — V. 375. — P. 377−382.
  24. Renaud J., Rochel N., Ruff M., Vivat V., Chambon P., Gronemeyer H., Moras D. Crystal structure of the RAR-y ligand-binding domain bound to alltrans retinoic acid. // Nature. -1995. V. 378. — P. 681−689.
  25. Wagner R.L., Apriletti J.W., McGrath M.E., West B.L., Baxter J.D., Fletterick R.J. A structural role for hormone in the thyroid hormone receptor. // Nature. -1995. V. 378. — P. 690−697.
  26. Anstead G.M., Carlson K.E., and Katzenellenbogen J.A. The estradiol pharmacophore: ligand structure-estrogen receptor binding affinity relationships and a model for the receptor binding site. // Steroids. 1997. — V.62. — N 3. — P. 269−303.
  27. Katzenellenbogen B.S. Antiestrogens: Mechanisms and actions in target cells. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1995. — V. 53. — P. 387−393.27. von Angerer E. The Estrogen Receptor as a Target for Rational Drug Design. / New York: Springer, 1995. 239 P.
  28. Duax W.L. The structure of the crystalline complex estradiol: urea (1:1). // Acta crystallogr. 1972. — V. 28. — P. 1864−1868.
  29. Palomino E., Heeg M.J., Horwitz J.P., Brooks S.C. Binding, X-ray and NMR studies of the three A-ring isomers of natural estradiol. // J. Steroid Biochem. -1990.-V. 35.-P. 219−229.
  30. Duax W.L., Griffin J.F., Swenson D.C., Strong P.D., Weisz J. Steroidstructure and function IX. Molecular conformation of catechol estrogens. // J. Steroid Biochem. — 1983. — V. 18. — P. 263−271.
  31. Wiese T.E., Brooks S.C. Molecular modeling of steroidal estrogens: novel conformations and their role in biological activity. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1994. -V. 50. — P. 61−73.
  32. Ojasoo T., Raynaud J.-P., Dore J.-C. Correspondence factor analysis of steroid libraries. // Steroids. 1995. — V. 60. — P. 458−469.
  33. Delettre J., Mornon J.P., Lepicard G., Ojasoo T., Raynaud J.-P. Steroid flexibility and receptor specificity. // J. Steroid Biochem. 1980. — V. 13. — P. 4559.
  34. Fanchenko N.D., Sturchak S.V., Shchedrina R.N., Pivnitsky K.K., Novikov E.A., Ishkov V.L. The specificity of the human estrogen receptor. // Acta Endocr.- 1979.-V. 90.-P. 167−175.
  35. Chernayaev G.A., Barkova T.I., Egorova V.V., Sorokina I.B., Ananchenko
  36. Schwartz J.A., Skafar D.F. Ligand-mediated modulation of estrogen receptor conformation by estradiol analogs. // Biochemistry. 1993. — V. 32. — P. 1 010 910 115.
  37. Duax W.L., Weeks C.M. Molecular basis of estrogenicity: X-ray crystallographic studies. In: McLachlan J.A. (ed). Estrogens in the environment. Elsevier North Holland, New York. P. 11−31.
  38. Abraham M.H., Duce P.P., Prior D.V., Barratt D.G., Morris J.J., Taylor P.J.
  39. Hydrogen bonding. Part 9. Solute proton donor and proton acceptor scales for use in drug design. // J. Chem. Soc. Perkin Trans II. 1989. — P. 1355−1375.
  40. Kollman P.A., Giannini D.D., Duax W.L., Rothenberg S., Wolff M.E. Quantitation of long-range effects in steroids by molecular orbital calculations. // J. Am. Chem. Soc. 1973. — V. 95. — P. 2869−2873.
  41. Anstead G.M., Kym P.R. Predicted carcinogenicity and structure-estrogen receptor binding affinities of benza.anthracenediols. // Steroids. 1995. — V. 60. -P. 383−394.
  42. Gabbard R.B., Segaloff A. Structure-activity relationships of estrogens. Effects of 14-dehydrogenation and axial methyl groups at C-7, C-9, and C-11.// Steroids. 1983. — V. 41. — P. 791−804.
  43. Korenman S.G. Comparative binding affinity of estrogens and its relation to estrogenic potency. // Steroids. 1969. — V. 13. — P. 163−177.
  44. Katzenellenbogen J.A., Johnson H.J. Jr., Myers H.N. Photoaffinity labels for estrogen binding proteins of rat uterus. // Biochemistry. 1973. — V. 12. — P. 4085−4092.
  45. Г. А., Баркова Т. И., Ананченко C.H., Сорокина И. Б., и др. Связывание эстрадиола и его аналогов с цитозольными и ядерными рецепторами матки кролика. // Биоорганическая химия. 1979. — Т. 5, № 6. -С. 869−878.
  46. Gonzales F.B., Neef G., Eder U., et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 8a-estradiol derivatives. // Steroids. 1982. — V. 40. — P. 171−187.
  47. Kaspar P., Witzel H. Steroid binding to the cytosolic estrogen receptor from rat uterus. Influence of the orientation of substituents in the 17-position of the 8(3-and 8ot-series. // J. Steroid Biochem. 1985. — V. 23. — P. 259−265.
  48. Clark J.H., Williams M., Upchurch S., et al. Effects of estradiol-17a on nuclear occupancy of the estrogen receptor, stimulation of nuclear type II sites and uterine growth. // J. Steroid Biochem. 1982. — V. 16. — P. 323−328.
  49. Palomino E., Heeg M.J., Horwitz J.P., et al. Skeletal conformations and receptor binding of some 9,11-modified estradiols. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1994. — V. 50. — P. 75−84.
  50. Weber H.P., Galantay E. The crystal and molecular structures of an unusual estra-steroids and of its dihydroproduct. // Helv. Chim. Acta. 1972. — V. 55. — N 57. P. 544−553.
  51. Egorova V.V., Zakharychev A.V., Ananchenko S.N. Structure and reactivity of steroids VI: Long-range effects in a series of A1'3'50^ estratriene compounds. // Tetrahedron. — 1973. — V. 29. — P. 301−307.
  52. Ali H., Rousseau A.H., Gantchev T.G., van Lier J.E. 2- and 4-Fluorinated1c16a- I. iodoestradiol derivatives: synthesis and effect on estrogen receptor binding and receptor-mediated target tissue uptake. // J. Med. Chem. 1993. — V. 36.-P. 4255−4263.
  53. Hylarides M.D., Duesler E.N., Mettler F.A., and Leon A.A. Structural comparison of 1-bromo- and 1-fluoroestradiol with d-estradiol. // Acta Cryst. -1988.-V. C44. P. 709−712.
  54. Wawrzak Z., Duax W.L., Strong P.D., Weisz J. Steroid structure and function. Molecular conformation of 4-hydroxyestradiol and its relation to other catechol estrogens. // J. Steroid Biochem. 1988. — V. 29. — P. 387−392.
  55. Zeelen F.S., Bergink E.W. In: Raus J., Martens H., LeClercq G., (eds). / Cytotoxic estrogens in hormone receptive tumors. Academic, London. -1980. P. 39−48.
  56. Yollmer G., Wunsche W., Schutze N., Feit B., et al. Methyl and bromo derivatives of estradiol are agonistic ligands for the estrogen receptor of MCF-7 breast cancer cells. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1991. — V. 39. — P. 359 366.
  57. Heiman D.F., Senderhoff S.G., Katzenellenbogen J.A., Neely R.J. Estrogen receptor based imaging agents. 1. Synthesis and receptor binding affinity of some aromatic and D-ring halogenated estrogens. // J. Med. Chem. 1980. — V. 23. — P.994.1002.
  58. G.R., Maclusky N.J., Johnson L.A., Naftolin F. 2-Hydroxyestradiol-17a and 4-hydroxyestradiol-17a, catechol estrogens with reduced estrogen receptor binding affinity. // Steroids. 1980. — V. 36. — P. 13−20.
  59. Qian X-D, Abul-Hajj Y.J. Synthesis and biological activity of 4-methylestradiol. // J. Steroid Biochem. 1990. — V. 35. — P. 745−747.
  60. Van Aswegen C.H., Purdy R.H., Wittliff J.H. Binding of 2-hydroxyestradiol and 4-hydroxyestradiol to estrogen receptors from human breast cancer. // J. Steroid Biochem. 1989. — V. 32. — P. 485−492.
  61. Dandliker W.B., Brawn R.J., Hsu M.L., et al. Investigation of hormone-receptor interactions by means of fluorescent labeling. // Cancer Res. 1978. — V. 38. — P. 4212−4223.
  62. Muller R.E., Wotiz H.H. Post-coital contraceptive activity and estrogen receptor binding affinity of phenolic steroids. // Endocrinology. 1977. — V. 100. -P. 513−519.
  63. DaSilva J.N., van Lier J.E. Synthesis and structure-affinity of a series of 7a-undecylestradiol derivatives: a potential vector for therapy and imaging of estrogen-receptor-positive cancers. // J. Med. Chem. 1990. — V. 33. — P. 430−434.
  64. VanBrocklin H.F., Liu A., Welch M.J., et al. The synthesis of 7a-methyl-substituted estrogens labeled with fluorine-18: potential breast tumor imaging agents. // Steroids. 1994. — V. 59. — P. 34−45.
  65. Ali H., and van Lier J.E. Synthesis and receptor binding affinity of 7a- and 17a-substituted 2- and 4-chloroestradiol derivatives. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1991. — P. 2485−2491.
  66. Neef G., Cleve A., Depke G., and Eckle E. Synthesis and spectroscopic peculiarities of 1 l (3-aryl-estra-4,8(14), 9-trienes and 1 l (3-aryl-estra-5(10), 6,8-trienes. // Tetrahedron Let. 1997. — V. 38. — P. 3897−3900.
  67. Pomper M.G., Van Brocklin Z.H., Thieme A., et al. 1 l (3-Methoxy, lip-ethyl, and 17a-ethynyl-substituted 16a-fluoroestradiols: receptor-based imaging agents with enhanced uptake efficiency and selectivity. // J. Med. Chem. 1990. — V. 33. -P. 3143−3155.
  68. Bull J. R., Hoadley C., Mountford P.G., and Steer L.M. Synthesis of 14,17-propano analogues of estradiol. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1997. — P. 1179−1192.
  69. Siemann H.J., Droescher P., Undeutsch B., and Schwarz S. A novel synthesis of 14a, 15a-methylene estradiol (J 824). // Steroids. 1995. — V. 60. — P. 308 315.
  70. Bohl M., Schubert G., Koch M., Reck G., et al. Quantitative structure-activity relationships of estrogenic steroids substituted at CI4, CI 5. // J. Steroid Biochem. 1987.-V. 26.-P. 589−597.
  71. Fevig T.L., Mao M.K., Katzenellenbogen J.A. Estrogen receptor binding tolerance of 16a-substituted estradiol derivatives. // Steroids. V. 51. — P. 471 497.
  72. Salman M., Reddy B.R., Delgado P., Stotter P.L., et al. 17a-substituted analogs of estradiol for the development of fluorescent estrogen receptor ligands. //Steroids. 1991.-V. 56.-P. 375−387.
  73. Johns W.F. Synthesis of 18,19-dinor steroids. // J. Am. Chem. Soc. 1958. -V. 80, N5.-P. 6456−6457.
  74. Jensen E.V., Jecobsen H.I. Fate of steroidal estrogens in target tissue. In: «Biological activities of steroids in relation to cancer» (Ed. by G. Pincus, E.P. Volmer). 1960. — P. 161−178.
  75. Farhat M.Y., Abi-Younes S., Ramwell P.W. Non-genomic effects of estrogen and the vessel wall. // Biochem. Pharmacol. 1996. — V. 51. — P. 571−576.
  76. Farhat M.Y., Lavigne M.C., and Ramwell P.W. The vascular protective effects of estrogen. // The FASEB Journal. 1996. — V.10. — P.615−624.
  77. McDonnell D.P., and Norris J.D. Analysis of the molecular pharmacology of estrogen receptor agonists and antagonists provides insights into the mechanism of action of estrogen in bone. // Osteoporosis Int. 1997. — V. 1. (Suppl.) — P. S29-S34.
  78. Smith D.F., Toft D.O. Steroid receptors and their associated proteins. // Mol. Endocr. 1993. — V. 7. — P. 4−11.
  79. Denis M, Poellinger L, Wikstron A, Gustafsson J. A. Requirement of hormone for thermal conversion of the glucocorticoid receptor to a DNA-binding state. // Nature. 1988. — V. 333. — P. 686−688.
  80. Katzenellenbogen B.S., Bhardwaj B., Fang H., Ince B.A. et al. Hormone binding and transcription activation by estrogen receptors: analyses using mammalian and yeast systems. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1993. — V. 47. — P. 39−48.
  81. Beekman J.M., Allan G.F., Tsai S.Y., et al. Transcriptional activation by the estrogen receptor requires a conformational change in the ligand binding domain. // Mol. Endocr. 1993. — V. 7. — P. 1266−1274.
  82. McDonnell D.P., Nawaz Z., O’Malley B.W. In situ distinction between steroid receptor binding and transactivation at a target gene. // Mol. Cell Biol.1991.-V. 11.-P. 4350−4355.
  83. Kumar V., Chambon P. The estrogen receptor binds tightly to its responsive element as a ligand-induced homodimer. // Cell. 1988. — V. 55. — P. 145−156.
  84. Khursheed P. D., Garabedian M.J., Fortin M.G., Lindquist S., Yamamoto K.R. Reduced levels of hsp90 compromise steroid receptor action in vivo. II Nature. 1990. — V. 348. — P. 166−168.
  85. Bagchi M.K., Tsai S.Y., Tsai M-J, O Malley B.W. Progesterone Enhances Target Gene Transcription by Receptor Free of Heat Shock Proteins hsp90, hsp56, and hsp70. //Mol. Cell. Biol. 1991. — V. 11.-P. 4998−5004.
  86. Bagchi M.K., Tsai S.Y., Tsai M-J, O Malley B.W. Identification of a functional intermediate in receptor activation in progesterone-dependent cell-free transcription. //Nature. 1990. — V. 345. — P. 547−550.
  87. Weigel N.L. Steroid hormone receptors and their regulation by phosphorylation. // Biochem. J. 1996. — V. 319. — P. 657−667.
  88. Chetrite G., and Pasqualini J.R. Biological responses of ICI 164,384 and anti-estrogens in vaginal and uterine cells of fetal guinea pig in culture. // Acta Endocrinologica. 1991. — V. 125. — P. 401−408.
  89. Grese T.A. Structure-activity relationships of selective estrogen receptor modulators: modifications to the 2-arylbenzothiophene core of raloxifene. // J. Med. Chem. 1997. — V. 40. — P. 146−167.
  90. Draper M.W. A controlled trial of raloxifene (LY139481) HC1: impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. //J. Bone Miner. Res. 1996. — V. 11. — P. 835−842.
  91. McDonnell D.P., Clemm D.L., Herman T., et al. Analysis of estrogen receptor function in vitro reveals three distinct classes of antiestrogens. // Mol.
  92. Endocr. 1995. — V. 9. — P. 659−669.
  93. Meyer M.E., Pornon A. J., Bocquel M.T., et al. Agonist and antagonist properties of RU486 on the functions of the human progesterone receptor. // EMBO J. 1990. — V. 9. — P. 3923−3932.
  94. Webb P., Lopez G.N., Uht R.M., Kushner P.J. Tamoxifen activation of the estrogen receptor/AP-1 pathway: potential origin for the cell-specific estrogenlike effects of antiestrogens. // Mol. Endocr. 1995. — V. 9. — P. 443−456.
  95. Gibson M.K., Nemmers L.A., Beckman W.C.J., et al. The mechanism of ICI 164,384 antiestrogenicity involves rapid loss of estrogen receptor in uterine tissue. // Endocrinol. -1991. V. 129. — P. 2000−2010.
  96. Mahfoudi A., Roulet E., Dauvois S., et al. Specific mutations in the estrogen receptor change the properties of antiestrogens to full agonists.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. — V. 92. — P. 4206−4210.
  97. Wrenn C.K., Katzenellenbogen B.S. Structure-function analysis of the hormone binding domain of the human estrogen receptor by region-specific mutagenesis and phenotypic screening in yeast. // J. Biol. Chem. 1993. — V. 268. — P. 24 089−24 098.
  98. Norris J., Fan D., Aleman C., Marks J.R., et al. Identification of a new subclass of alu DNA repeats which can function as estrogen receptor-dependent transcriptional enhancers. // J. Biol. Chem. 1995. — V. 270. — P. 22 777−22 782.
  99. Danielian P. S., White R., Lees J.A., and Parker M.G. Identification of a conserved region required for hormone dependent transcriptional activation by steroid hormone receptors. // EMBO J. 1992. — V. 11. — P. 1025−1033.
  100. Beato M., and Sanchez-Pacheco A. Interaction of steroid hormone receptors with the transcription initiation complex. // Endocr. Rev. 1996. — V. 17. — P. 587 609.
  101. Mclnerney E.M., Tsai M.-J., O’Malley B.W., and Katzenellenbogen B.S. Analysis of estrogen receptor transcriptional enhancement by a nuclear hormone receptor coactivator. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. — V. 93. — P. 1 006 910 073.
  102. Mclnerney E.M., Katzenellenbogen B.S. Different regions in activation function-1 of the human estrogen receptor required for antiestrogen- and estradiol-dependent transcriptional activation. // J. Biol. Chem. 1996. — V. 271. -P. 24 172−24 178.
  103. Cavailles V., Dauvois S., Danielian P. S., et al Interaction of proteins with transcriptionally active estrogen receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994. -V. 91. P. 10 009−10 013.
  104. Pakdel F., Reese J.C., and Katzenellenbogen B.S. Identification of charged residues in an N-terminal portion of the hormone-binding domain of the human estrogen receptor important in transcriptional activity of the receptor.// Mol.
  105. Endocrinol. 1993. — V. 7. — P. 1408−1417.
  106. Henttu P.M.A., Kalkhoven E., and Parker M.G. AF-2 activity and recruitment of steroid receptor coactivator 1 to the estrogen receptor depend on a lysine residue conserved in nuclear receptors. // Mol. Cell. Biol. 1997. — V. 17. -P. 1832−1839.
  107. Grady D., Rubin С., Pettiti D. et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. // Ann. Intern. Med. 1992. — V. 117. — P. 1016−1037.
  108. В.П., Чернуха Г. Е., Кузнецов С. Ю. Особенности липидного состава сыворотки крови у женщин с преждевременным выключением функции яичников. // Сов. мед. 1991. — № 6. — С. 17−20.
  109. Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему у женщин в постменопаузе. // Акуш. и гинекол. 1995. — N 3. — С. 10−14.
  110. Болезни сердца и сосудов. / Под ред. Е. И. Чазова. М.: Наука, 1992. -Т. 2. — С. 136−176.
  111. В.А. Современные аспекты патогенеза атеросклероза. // Арх. пат. 1991. — Т. 53, N 9. — С. 13−21.
  112. Stampfer М. J., Colditz С. A., and Willett W. С. Menopause and heart disease: a review. Ann. N.Y. Acad. Sci. // Annu. Rev. Biochem. 1989. — V. 592. — P. 193−203.
  113. Sullivan J. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease: the human model. // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1996. — V. 103. — P. 59−67.
  114. Godsland I., Wynn V., Crook D., Miller N. Sex, plasma lipoproteins, and atherosclerosis: prevailing assumptions and outstanding questions. // Am. Heart J. 1987. -V. 114. — P. 1487−1503.
  115. Lobo R. Cardiovascular implications of estrogen replacement therapy. // Obstet. Gynecol. 1990. — V. 75 (Suppl.). — P. 18S-25S.
  116. Harlap S. The benefits and risks of hormone replacement therapy an epidemiologic overview. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1992. — V. 166. — P. 19 861 992.
  117. Те Velde E., Van Leusden H. Hormonal treatment for the climacteric: alleviation of symptoms and prevention of postmenopausal disease. // Lancet. -1994. -V. 343. P. 654−658.
  118. Li J.J., Li S.A., Oberley T.D., Parsons J.A. Carcinogenic activities of various steroidal and nonsteroidal estrogens in the hamster kidney: relation to hormonal activity and cell proliferation. // Cancer Res. 1995. — V. 55. — P. 43 474 351.
  119. А.Г. Синтез аналогов стероидных эстрогенов с избирательным биологическим действием. / Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. JL, ЛГУ, 1987. — 365 с.
  120. Peters R.H., Crowe D.F., Avery М.А., Chong W.K.M., Tanabe M. Analogues of (triethylsilyl)ethynyl.estradiol as potential antifertility agents. // J. Med.Chem. 1988. — V. 31. — P. 572−576.
  121. Merriam G.R., Maclusky N.J., Picard M.K., Naftolin F. Comparative properties of the catechol estrogens. I: Methylation by catechol-o-methyltransferase and binding to cytosol estrogen receptors. // Steroids. 1980. -V. 36. — P. 2589−2590.
  122. Pat. 1 108 664 Brit., cl. C07c. 13-Alkyl-l, 3,5(10)-trienes. / Smith H., Hughes G.A., 1968.
  123. AboulWafa O.M., Omar A.-Mohsen M.E. and Mohy El-Din M.M. Synthesis and evaluation for uterotrophic and antiimplantation activities of 2-substituted estradiol derivatives. // Steroids. 1992. — V. 57, N 4. — P. 199−204.
  124. Ismail K.A. and El-Medany A. Synthesis and uterotrophic activity of 2-substituted estradiol and ring A fused pyranone and furanone derivatives. // Alex. J. Pharm. Sci. -1994/95. V. 8, N 2. — P. 95−99.
  125. Pat. 1 069 845 Brit., cl. C07c. Steroids. / Smith H., Hughes G.A., 1965.
  126. Pat. 3 407 217 U.S.A., cl. C07c. Substituted 8-isogonanes. / Hughes G.A., Smith H, 1968.
  127. Pat. 1 069 845 Brit., cl. C07d. 8-Iso-6-oxasteroids and D-homo-8-iso-6-oxasteroids. / Hughes G.A., Smith H., 1967.
  128. Pat. 1 069 846 Brit., cl. C07d. 6-Oxagonatrienes and D-homo-6-oxagonatrienes. / Hughes G.A., Smith H., 1967.
  129. И.Ю., Шавва А. Г., Лозовский B.T., Рыженков В. Е. Гиполипидемическое действие 6-окса-0-гомо-8-изоэстрона и его метилового эфира. // Бюлл. эксп. биол. мед. 1994. — N 3. — С. 262−264.
  130. Kirchhoff J., Wang X., Chraf R., et. al. Interaction of methylestrogen with cytoplasmic and nuclear estrogen receptor in rat pituitary gland, hypothalamus and uterus. // Brain Res. 1984. — V. 294. — N 2. — P. 354−358.
  131. А.Г., Бороноева T.P., Злобина И. В. и др. Исследование взаимодействия гормон-рецептор в ряду 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. // Вестник ЛГУ. 1981. — N 16, вып. 3. — С. 117−119.
  132. Nambara Т., Honma S., Akiyama S. Studies on steroid conjugates. III. New syntheses of 2-methoxyestrogens. // Chem. Pharm. Bull. 1970. — V. 18, N 3. -P. 474−480.
  133. Crabbe P., Maldonado L.A., Sanches I. Synthesis of new heterocyclic derivatives of estradiol. // Tetrahedron. 1971. — V. 27. — P. 711−725.
  134. А.Г., Елисеев И. И., Бурова Е. Б. и др. Региоселективное ацилироваиие аналогов стероидных эстрогенов по реакции Фриделя-Крафтса. // ЖОрХ. 1986. — Вып. 2. — С. 442−443.
  135. Xie R. G., Deng L.S., Gu Н. G., Fan Y.M., Zao H.M. A synthetic route to 2-hydroxyl steroidal estrogens via acetylation and Dakin oxidation. // Steroids. -1982.-V. 40, N4.-P. 389−392.
  136. Pat. 535 595 A2 Europ., cl. C07J. Manufacture and use of novel glycosides of catechol estrogens. /Takehiko S., Sadaaki K., Naoko I., et al. 1992.
  137. C.H., Торгов И. В. Новый путь синтеза стероидных соединений. Синтез D-гомоэквиленина и D-гомоизоэквиленина. // ДАН СССР. 1959. — Т. 127, N 3. — С. 553−556.
  138. Blickenstaff R.T., Ghosh А.С., Wolf G.C. Total synthesis of steroids. / New York and London: Academic Press, 1974.
  139. И.В. Синтез стероидных гормонов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1982. -N 2. С. 299−317.
  140. И.В. Химия стероидов. // Биоорг. химия. 1984. — Т. 10. — N 8. -С. 1059−1077.
  141. Kuo С.Н., Taub D., Wendler N.L. A synthesis of estrone via novel intermediates. // Chem. Ind. 1966. — N 31. — P. 1340−1341.
  142. Kuo C.H., Taub D., Wendler N.L. A synthesis of estrone via novel intermediates. Mechanism of the coupling reaction of a vinyl carbinols with a |3-diketones. // J. Org. Chem. 1968. — V. 33. — N 8. — P. 3126−3132.
  143. E.B. Синтез биологически активных веществ на основе стероидных эстрогенов. / Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Л., ЛГУ, 1989. — 149 с.
  144. Dann О., Hagedorn K.W., Hofmann Н. Chromane, XYIII: Synthese von 7a-methyl-6-oxa-ostron. // Chem. Ber. 1971. — Bd. 104. — N 10. — S. 3313−3328.
  145. К., Bull J.R. 14-Methyl steroids. Part 3. Synthesis of (±)-14a-methyl-9(3-estradiol and related 14a-methyl-19-norsteroids. // Tetrahedron. -1985. V. 41. — N 2. — P. 365−374.
  146. Cao Zh., Liehr J.G. Total synthesis of 3-hydroxy-6-oxaestra-l, 3,5(10)-trien-17-one. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. — P. 841−844.
  147. B.E., Ананченко C.H., Торгов И. В. Синтез d, l-8-H30-D-r0M0-эстрона и соответствующего эстрадиола. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1964. -С. 1814−1819.
  148. Я.В., Прянишников В. А., Чепик О. Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. / М.: Медицина, 1979. 272 с.
  149. И.В., Гриненко Е. В., Елисеев И. И., Шавва А. Г. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих метильную группу при С4. // ЖОрХ. -1987.-Вып. 6.-С. 1337−1339.
  150. Xie R., Chen Q., Xie J., Zhao H. A new efficient synthetic method for 2-and 4-hydroxy-17a-ethynylestradiol. // Steroids. 1990. — V. 55. — N 11. — P. 488 490.
  151. Pert D. J., Ridley D.D. Formylation of oestrogens. // Aust. J. Chem. 1989. -V. 42.-P. 405−419.
  152. A.A., Титов Ю. А. Полный синтез стероидов. М.: Наука, 1967. -200 с.
  153. Wittstruck Т.A., Williams K.I.H. Carbon-13 magnetic resonance of steroids. Estra-1,3,5(10)-trienes. // J. Org. Chem. 1973. — V. 38. — N 8. — P. 1542−1548.
  154. Douglas G.H., Buzby G. C., Walk R.C., Smith H. Totallysynthetic steroid hormones (±)-6a- and 6(3-methylestra-l, 3,5(10)-trienes and related compounds. // Tetrahedron. 1966. — V. 22. — P. 1019−1025.
  155. Wender P.A. and Smith Т.Е. Transition metal-catalyzed intramolecular 4+2. cycloadditions: initial studies on stereochemistry and on steroid and vitamin D analog syntheses. // J. Org. Chem. 1995. — V. 60. — P. 2962−2963.
  156. B.H., Ананченко C.H., Торгов И. В. Новый путь синтеза стероидных соединений. Полный синтез dl-8-изоэстрона. // Докл. АН СССР. Сер. хим. 1961. — Т. 138, N 2. — С. 384−386.
  157. Kursanov D.N., Parnes Z.N., Bassova G.I., Zoim N.M., Zdanovich V.I. Ionic hydrogenation of the ethylene bond and the double bond of the carbonyl group. // Tetrahedron. 1967. — V. 23, N 5. — P. 2235−2242.
  158. Kursanov D.N., Parnes Z.N., Loim N.M. Applications of ionic hydrogenation to organic synthesis. // Synthesis. 1974. — P. 633−651.
  159. Т.А., Захарычев A.B., Ананченко C.H., Торгов И. В. Ионное гидрирование производных1. Д8(9), 14(15)-бисдегидроэстрановых систем. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1974. — N 3. — С. 742−743.
  160. Г. Г., Калинкин М. И., Ананченко С. Н., и др. Каталитическое ионное гидрирование 8(9), 14(15)-бисдегидроэстрона, 8(9), 14(15)-бисдегидро-О-гомоэстрона и их производных. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1981.-N9.-С. 2144−2146.
  161. Т.А., Парнес З. Н., Захарычев А. В., Ананченко С. Н., Торгов И. В. Стереоспецифическое восстановление стирольной двойной связи в D-гомостероидах. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1969. N 3. — С. 725.
  162. Т.А., Чигирь Р. Н., Захарычев А. В., Ананченко С. Н., Торгов И. В. Стереонаправленный метод получения эстрановых соединений природной конфигурации. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1973. N 8. — С. 1917.
  163. В. Ramesh Babu, D.V. Ramana, and S.R. Ramadas. Studies of novel pentacyclic heterocyclic steroids: part XXI. Total synthesis of racemic benz3,4.-6-oxaestra-l, 3,5(10), 8-tetraen-17(3-ol. // Steroids. 1990. — V. 55. — P. 101−104.
  164. Simpkins J.W., Green P. S., Gridley K.E., et al. // Role of estrogen replacement therapy in memory enhancement and the prevention of neuronal loss associated with Alzheimer’s disease. // The Amer. J. of Medicine. 1997. — V. 103.-P. 19S-25S.
  165. K.K., Ананченко C.H., Торгов И. В. Варианты полного синтеза d, l-3CTpoHa на основе 1-винил-6-метокситетралола и 2-метилциклогександиона-1,3. //ХПС. 1965. — С. 172−180.
  166. H.H., Жуковский Е. А., Шавва А. Г. Синтез рацемического 7а-метил-8-изоэстрадиола. // Вестник СПбГУ. 1992. — Серия 4, вып. 2. — С. 6771.
  167. Pat. 1 108 664 Brit., cl. C07c. 13-Alkyl-l, 3,5(10)-triens. / Smith Н., Hughes G.A., 1968.
  168. A.B., Ананченко С. Н., Торгов И. В. Полный синтез метиловых эфиров d, l-8-H303CTp0Ha, d, l-9-H303CTp0Ha и d, l-9,14-H303CTp0Ha. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1974. — N 7. — С. 1581−1586.
  169. Pat. 3 546 292 U.S.A., cl. C07c. B-Norestratrienes having blood cholesterol-lowering activity. / Georgian V., Preiffer F.R., 1971.
  170. C.K., Захарычев A.B., Ананченко С. Н., Торгов И. В. Химические превращения 3-метиловых эфиров 14a-OKCH-9ß--D-гомоэстрона. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. — N 11. — С. 26−25−2627.
  171. Аль-Сафар Н., Захарычев A.B., Ананченко С. Н., Торгов И. В. Синтез некоторых 16,16-диметил-0-гомо-стероидов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1968.-N10.-С. 2326−2332.
  172. Groen M.B. and Zeelen F.J. Biomimetic total synthesis of steroids YIII.
  173. Stereospecific synthesis of B-homo-19-nor-steroids. // Recueil, J. R. Neth.Chem.Soc. 1984. — V. 103, N 5. — P. 169−173.
  174. Cambie R.C., Taylor M.J., Rutledge P. S., at el. Dynamic NMR analysis of conformational isomerism in diterpenoid carboxamide. // Magn. Reson. in Chem. 1996. — V. 34, N 5. — P. 360−364.
  175. Nagawa Y., Honda K. and Nakanishi H. Dynamic Nuclear Magnetic Resonance study of rotational isomerism in naphthalenes peri substituted with triazole rings. // Magn. Reson. in Chem. 1996. — V. 34, N 1. — P. 78−82.
  176. Shanan-Atidi H. and Bar-Eli K.H. A convenient method for obtaining free energies of activation by the coalescence temperature of unequal doublet. // J. Phys. Chem. 1970. — V. 74. — N 4. — P. 961−963.
  177. Weiner S.J., Kollman P.A. A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins. // J. Am. Chem. Soc. 1984. — V. 106. -P. 765−784.
  178. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model. // J. Am. Chem. Soc. -1985.-V. 107.-P. 3902−3909.
  179. Neeman M., Kartha G., Go K., et al. Modified steroid hormones. 7. 4-Fluoro-17P-estradiol: carbon-13 nuclear magnetic resonance, crystal and molecular structure, and biological activity. // J. Med. Chem. 1983. — V. 26. -P. 465−469.
  180. Palomino Е., Heeg M.J., Pilat M.J., et al. Crystal structure, receptor binding, and gene regulation of 2- and 4-nitroestradiols. // Steroids. -V. 61, N11.-P. 670−676.
  181. Precigoux G., Marsau О., Leroy F., and Busetta В. 17?-Hydroxymethyl-1,3,5(10)-estratrien-3-ol monohydrate. // Acta Cryst. 1980. — V. B36. — P. 749 751.
  182. А.И. Молекулярные кристаллы. / М.: Наука, 1975. -298 С.
  183. И.Л., Баренбойм Г. М., Овчинников A.A. Теоретическое исследование связи между структурой и активностью кардиотонических стероидов. // Биоорган, химия. 1983. — Т.9, N 8. — С.1112−1127.
  184. W.L., Norton D.A. // Atlas of steroid structure. N.Y.: Plenum Press, 1975. V.l. — P. 572.
  185. Т.И., Малахова Л. Ф., Чернобурова Е. И. и др. Молекулярная и кристаллическая структура ЗР-ацетоксипрегн-5-ен-20-она. // Кристаллогр. 1998. — Т. 43, N 2. — С. 258−261.
  186. Т.И., Малахова Л. Ф., Чернобурова Е. И. и др. Молекулярная и кристаллическая структура 3 ?-ацетокси-17Р-гидрокси-17а-этинил-5 ß-, 6ß--эпоксиандростана С23Н32О4. // Кристаллогр. 1998. — Т. 43, N 2. — С. 254 257.
  187. G.J., Nathan A.H. 6-Methoxy-l-tetralone. // J. Am. Chem. Soc. -1948.-V. 70.-P. 331−334.
  188. Ananchenko S.N., Limanov V.Yu., Leonov V.N., et al. Synthesis of derivatives of oestrane and 19-norsteroids from 6-methoxytetralone and 6-hydroxytetralone. // Tetrahedron. 1962. — V. 18. — P. 1355−1367.
  189. Е.Б. Синтез аналогов 1,3,5(10)-эстратриена для исследования белков, связывающих эстрогены. / Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Л., ЛГУ, 1978. — 161 с.
  190. Л.М., Гулая В. Е., Лакум Б., Торгов И. В. Получение метилового эфира d, l-8,14-ceкo-D-гoмo-Л1'3'5(10)'9(П)-эcтpaтepaeндиoл-3,17aa-oнa-14 и его использование в синтезе d, l-D-r0M03CTp0Ha. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1970- С. 1356.
  191. В.М., Ананченко С. Н., Торгов И. В. Восстановление некоторых D-гомостероидов с ароматическим кольцом, А некоторыми щелочными металлами в условиях реакции Берча. // ХПС. 1965. — С. 90 100.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!