Особенности функций почек и их гормональной регуляции при сахарном диабете 1-го типа на фоне водной и водно-солевых нагрузочных проб

Актуальность исследования:

Сахарный диабет — одно из самых распространенных эндокринных заболеваний, является острой медико-социальной проблемой. Сахарный диабет 1 типа распространен во всех странах мира. По данным ВОЗ (2001) число больных этой формой диабета составляет более 12 млн. В Российской Федерации, по данным обращаемости, насчитывается более 2 млн больных сахарным диабетом, из которых около 300 тыс страдает инсулинзависимой формой (Кутырина И.М., 1995; Ракова Н. Г., 1998; Балаболкин М. И., 2000). По данным регистра городского диабетологического центра г. Новосибирска на 31.12.04 на учете состояло 20 447 больных сахарным диабетом (на 31.12.03 -19 906 человек), из них 1365 человек — пациенты с 1 типом диабета (6,7%), в том числе 259 детей и подростков до 17 лет включительно.

Распространенность этого заболевания растет с каждым годом, также растет и число больных, имеющих тяжелые сосудистые осложнения сахарного диабета, вызывающие раннюю инвалидизацию и смертность больных. По данным Дедова И. И. с соавт. (1998, 2000), Дедова И. И., Шестаковой М. В. (2000), распространенность сахарного диабета в развитых странах составляет 4−5%, а в развивающихся достигает 10−15%. Ежегодно число вновь заболевших увеличивается на 5−7%, каждые 10−15 лет число больных диабетом удваивается (Шестакова М.В. с соавт., 2003, 2004). По прогнозам специалистов ВОЗ (2000) к 2030 г. каждый 15−20-й житель планеты будет болеть сахарным диабетом. Наибольшую угрозу для жизни больных представляет диабетическое поражение почек — диабетическая нефропатия, которая развивается уже через 10−15 лет от начала сахарного диабета и чрезвычайно быстро приводит к развитию хронической почечной недостаточности (Диабетическая нефропатия., 1996; Балаболкин М. И., 2000; Сивоус Г. И. с соавт., 2003; Schwenger V. et al., 2001). Хроническая почечная недостаточность среди пациентов с диабетом встречается в 20 раз чаще, чем среди населения в целом (Шестако-ва М.В. с соавт., 2000, 2003). Актуальность проблемы диабетической нефро-патии и хронической почечной недостаточности подтверждается прогрессивным ростом числа больных сахарным диабетом в структуре первичной заболеваемости: у 30−50% больных сахарным диабетом 1 типа в итоге развивается хроническая почечная недостаточность (Бондарь И.А., Климонтов В. В., 2003), повышением потребности в заместительной терапии диализом и увеличением денежных затрат на эти виды лечения (Дуничева О.В. с соавт., 2003).

Опасность диабетической нефропатии состоит в том, что развиваясь достаточно медленно и постепенно, она долгое время остается незамеченной. И только уже на выраженной (нередко терминальной) стадии поражения почек у больного появляются жалобы, связанные с интоксикацией организма азотистыми шлаками, однако на этой стадии радикально помочь больному не всегда представляется возможным. Среди всех пациентов, находящихся на гемодиализе, 30% больны сахарным диабетом (Дедов И.И. с соавт., 2000). Отсюда возникает важнейшая задача — своевременная, как можно более ранняя диагностика диабетической нефропатии и проведение адекватной патогенетической терапии этого осложнения (Шестакова М.В., 1991; Раков С. С. с соавт., 1994; Дедов И. И. с соавт., 2001; Шестакова М. В. с соавт., 2001, 2003).

В последние годы стало известно, что уже после манифестации диабета в почках обнаруживаются структурно-функциональные изменения, не улавливаемые рутинными методами диагностики. Вместе с тем именно на начальных стадиях развития нефропатии можно рассчитывать на эффективность патогенетических методов лечения (ингибиторы ангиотензин — превращающего фермента, малобелковая диета и др.), тогда как появление про-теинурии и повышенного артериального давления — первых клинических признаков диабетической нефропатии — свидетельствует о выраженных и необратимых изменениях в почках (Жуковский М.А., 1994; Кутырина Н. М., 1995; Балаболкин М. И., 2000; Шестакова М. В. с соавт., 2001). В этой связи актуальной задачей является изучение и внедрение в клиническую практику новых методов ранней диагностики диабетической нефропатии (Рябов С.И. с соавт., 1979; Бондарь И. А., Климентов В. В., 1995). Между тем, в настоящее время частота клинически установленного диагноза диабетической нефропатии колеблется, по данным разных авторов, от 6 до 54%. Это означает, что скрытый доклинический период болезни, уже имеющий свой морфологический эквивалент, часто долгое время остается вне поля зрения клиницистов (Башарова Н.Г. с соавт., 1994).

Столь низкие показатели диагностики диабетической нефропатии в доклинической стадии связаны с недостаточными знаниями патогенеза развития ангиопатий при сахарном диабете в целом, и нефропатии в частности. До сих пор мало известно как нарушается экскреция и реабсорбция ионов натрия и калия, азота мочевины и креатинина. Нет также данных об изменении гормональной регуляции почечных функций в ответ на развитие диабетического поражения почек, особенно на ранних доклинических стадиях. Важную роль играют почки в сохранении водно-солевого гомеостаза, однако изменения водно-солевого обмена при сахарном диабете и осложняющей его нефропатии до настоящего времени изучены совершенно недостаточно.

Неясно также, какую роль в прогрессировании диабетической нефропатии играют эндокринно-метаболические изменения, сопровождающие сахарный диабет, изменения в системе регуляции артериального давления, гормональные сдвиги и т. д. Имеются экспериментальные данные, полученные на животных с аллоксановым диабетом, о том, что в формировании нарушений диуретической реакции в ответ на водную нагрузку важную роль играют не только морфологические изменения, но и функциональные взаимоотношения в нейроэндокринной регуляции, усиление тонуса симпатикоадреналовой системы (Беликова Ф.С., 1966).

Представляется необходимым оценить функции почки на стадии, когда она еще не поражена патологическим процессом, нет признаков нефропатии и почка реагирует на неадекватные условия внутренней среды в организме больного. Вероятно, настал момент для различения двух понятий — нефропа-тия и измененная реакция почки при еще нормальной ее функциональной способности. Заслуживает обсуждения вопрос о том, — нарушена ли функция почки в «доклинический» (скрытый) период ДН или нормальная, еще здоровая почка адекватно реагирует на повышенную нагрузку глюкозой и лишь потом, постепенно развивается нарушение ее функции. Следовательно, при оценке клинических данных важно отличать нарушенную функцию почки от реакции на изменившиеся условия в организме, вызывающие изменение работы почки, а также оценить особенности состояния системы регуляции водно-солевого обмена (Наточин Ю.В., 2002; Федорова Е. Ю., 2004).

Все это делает актуальным не только разработку методов ранней диагностики и профилактики, но также патогенетически обоснованной стойкую компенсацию самого сахарного диабета и всех сопровождающих это заболевание сосудистых осложнений, что способствовало бы снижению риска ин-валидизации и смертности пациентов с данной патологией, улучшению качества жизни больных диабетом (DCCT, Research Group, 1993). Необходимо оценить взаимосвязи между водовыделительной и ионовыделительной функциями почек, регуляцией водно-солевого обмена с помощью нейроэндокрин-ных механизмов в условиях нагрузочных проб на ранних стадиях заболевания, когда предполагается отсутствие структурных изменений в почках.

Особенностью развития микрососудистых поражений при диабете является их длительный доклинический период, что, безусловно, диктует необходимость оптимизации диспансерного наблюдения за данным контингентом больных с целью раннего выявления осложнений на доклинической стадии и назначения своевременного лечения. Сегодня это становится особенно актуальным, поскольку появились лекарственные препараты, способные патогенетически воздействовать на процессы развития осложнений и, следовательно, имеется реальная возможность приостановить их прогрессирование, а в ряде случаев подвергнуть обратному развитию.

В связи с выше сказанным сформулирована следующая цель данного исследования: Цель исследования:

Изучить функции почек и их гормональную регуляцию у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с помощью 1%-водной и водно-солевых нагрузочных проб. Задачи исследования:

1. Изучить почечные реакции у больных сахарным диабетом 1 типа в ответ на применение: а) 1%-водной нагрузкиб) водно-калиевой нагрузкив) водно-натриевой нагрузки.

2. Оценить уровни гормонов в крови (кортизол, альдостерон, АКТГ, ТТГ, Т3, Т4, паратгормон, кальцитонин, С-пептид) у больных сахарным диабетом 1 типа в условиях избыточного поступления в организм воды, калия и натрия;

3. Установить корреляционные связи между гормональными изменениями и почечными функциями в условиях нагрузочных тестов.

Научная новизна.

С помощью функциональных нагрузочных проб (1%-водной, водно-калиевой и водно-натриевой) впервые получены доказательства нарушения гидроуретической и ионоуретической функций почек у больных сахарным диабетом 1 типа. Показано, что при этом наблюдается зависимость выраженности изменений от вида нагрузки и от клинической стадии почечных осложнений у этих больных. Впервые установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа без клинико-лабораторных признаков поражения почек отмечается превышенный по сравнению с контролем гидрои ионоурез в ответ на нагрузки. Однако, в динамике реакции проявляется монотонность и более длительный латентный период достижения максимальных изменений основных показателей почечных функций.

Целесообразно рассматривать превышенный гидрои ионоурез, а также более длительный латентный период реакции в ответ на нагрузочные пробы у больных без признаков нефропатии как начальные структурно-функциональные изменения специфического поражения почки при сахарном диабете 1 типа.

У больных с диабетической нефропатией почечные реакции на водно-солевые нагрузки характеризуются меньшей эффективностью в экскреции воды, ионов, креатинина и мочевины и снижением основных почечных процессов — клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции.

В группе больных сахарным диабетом без признаков диабетической нефропатии показано неадекватное повышение уровней ТТГ и альдостерона на водную нагрузку. Реакция на водно-калиевую пробу у этих же больных характеризуется, напротив, отсутствием ответа ТТГ, но избыточным повышением уровня альдостерона. При водно-натриевой нагрузке выявляется дисгормональная реакция со стороны ТТГ — значительное повышение его концентрации в ответ на нагрузку, а также недостаточное снижение альдостерона и избыточное снижение титра кортизола. В группе больных с диабетической нефропатией наблюдаются противоположные изменения: избыточное снижение альдостерона и недостаточное снижение кортизола.

Выявлено ослабление корреляционных связей между основными показателями ионоуретической функции почек и контринсулярными гормонами в динамике развития диабетической нефропатии, что свидетельствует о нарушении гормональной регуляции почечных функций при специфическом поражении почек.

Практическая значимость.

В работе получено обоснование для применения с диагностической целью функциональных нагрузочных водной и водно-солевых проб у больных сахарным диабетом с целью обнаружения ранних признаков диабетического поражения почек.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение любой из нагрузочных проб позволяет выявить отклонения почечных функций от контрольных показателей у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания. Положения, выносимые на защиту.

1. Самыми ранними изменениями на доклинической стадии диабетической нефропатии, кроме общепринятых критериев, являются нарушения гид-роуретической и ионоуретической функций почек, обнаруживаемые с помощью функциональных нагрузочных водно-солевых проб.

2. У больных сахарным диабетом 1 типа уже в доклинической стадии поражения почек наблюдается нарушение гормональной регуляции почечных функций. В динамике развития диабетической нефропатии отмечается ослабление корреляционных связей между изменениями концентраций кон-тринсулярных гормонов и экскрецией ионов почками.

ВЫВОДЫ.

1. У больных сахарным диабетом 1 типа фоновые показатели гидрои ио-ноуретической функций почек не имеют значительных отклонений от контрольной группы независимо от длительности заболевания и наличия диабетической нефропатии.

2. Выявлены существенные отличия гидроуретической и ионоуретической функций почек в ответ на водно-солевые нагрузки у больных сахарным диабетом 1 типа, не имеющих признаков диабетической нефропатии по общепринятой классификации, позволяющие предположить наличие более ранних маркеров их специфического поражения.

3. У больных сахарным диабетом 1 типа без клинико-лабораторных признаков поражения почек реакция на водную, водно-калиевую и водно-натриевую нагрузки характеризуется превышенным по сравнению с контролем гидрои ионоурезом, увеличением экскреции продуктов азотистого обмена. При диабетической нефропатии величина почечного ответа на указанные водно-солевые нагрузки менее выражена.

4. У больных сахарным диабетом почечные реакции на нагрузку отличаются более длительным латентным периодом и инертностью достижения максимальных значений показателей, характеризующих гидрои ионо-уретическую функции почек.

5. В динамике развития диабетической нефропатии у пациентов снижается функция осмотического разведения и концентрирования, нарушается селективность ионоуретической реакции (преувеличенная экскреция натрия в ответ на водно-калиевую нагрузку более, чем в 5 раз (Р<0,05), и наоборот), что отражает нарушение регуляции и функции канальцевых процессов.

6. У больных сахарным диабетом без признаков диабетической нефропатии выявлено неадекватное повышение уровней ТТГ (в 2,17 раза) и альдостерона (на 43%) на/водную нагрузку. Реакция на водно-калиевую пробу у этих же больных характеризуется, напротив, отсутствием ответа ТТГ, но избыточным повышением уровня альдостерона (на 57%). При водно-натриевой нагрузке определяется дисгормональная реакция со стороны ТТГ — значительное повышение его концентрации в ответ на нагрузку (в 2,2 раза), а также недостаточное снижение концентрации альдостерона (на 40%) и избыточное снижение уровня кортизола (в 1,5 раза). У пациентов с диабетической нефропатией наблюдаются противоположные изменения: избыточное снижение титра альдостерона (на 60%) и недостаточное снижение кортизола (на 35%- Р<0,05).

7. Выявлено ослабление корреляционных связей между основными показателями ионоуретической функции почек и контринсулярными гормонами в динамике развития диабетической нефропатии, что свидетельствует о нарушении гормональной регуляции почечных функций при специфическом поражении почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью своевременной и правильной оценки функционального состояния почек могут быть использованы нагрузочные 1%-водная и водно-солевые пробы.

2. Маркерами ранних доклинических признаков поражения почек при сахарном диабете 1 типа могут служить превышенные гидрои ионоуре-тическая реакции в ответ на избыточное поступление в организм воды, калия и натрия.

3. Для улучшения отдаленного прогноза, повышения качества жизни рекомендуется начинать профилактику диабетической нефропатии при выявлении сахарного диабета 1 типа.