Особенности липидного обмена у больных с вирусным гепатитом С в терминальной стадии хронической почечной недостаточности и реципиентов почки

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

В настоящее время, несмотря на достижения современной науки, и практического здравоохранения, от вирусных заболеваний страдают миллионы людей на всех континентах, поэтому данная проблема привлекает большое внимание ученых всего мира.

Особую опасность представляют инфекции, для которых отсутствуют надежные методы профилактики и лечения. К таким заболеваниям относится хроническая форма вирусного гепатита С (ХГС).

Передающийся парентерально, вирус гепатита С (вГС) считается основной причиной развития хронических диффузных заболеваний печени и гепатоцеллюлярной карциномы [^етег, А е1 а1., 1990]. Особенностью вГС является его генетическая неоднородность, обусловленная формированием большого числа разных генотипов и субтипов (квазивидов, псевдоштаммов), что, по-видимому, является результатом ускользания не только от иммунного надзора, но и от лечебных препаратов, что обуславливает хронизацию процесса.

В большинстве случаев инфицирование сохраняется на всю оставшуюся жизнь. Поэтому процент зарегистрированных больных накладывается на вновь диагностированные случаи, что объясняет постоянный рост общего числа болеющих хроническим гепатитом С.

Проблема хронического вирусного гепатита С особенно актуальна в трансплантологии в связи с чрезвычайно высокой (до 90%) инфицированностью больных отделений гемодиализа и реципиентов после проведенных трансплантаций органов [Шумаков В.И. и соавт., 1995].

Изучение изменений липидного обмена у больных с вирусным гепатитом С позволит оценить дополнительные риски развития сердечно-сосудистых заболеваний и повысит эффективность профилактики и терапии.

Исследование особенности течения хронического вирусного гепатита С у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности тХПН) на программном гемодиализе, связанной с частой элиминацией вируса и низкими вирусными нагрузками, представляет ценность для разработки противовирусной вакцины.

Известно, что высокое содержание гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови является дополнительным, независимым фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний и тромбообразования [Шевченко О.П. и соавт., 2002] и тХПН сопровождается повышенным уровнем сывороточного гомоцистеина. При этом, наследственный полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), ведущий к нарушению обмена метионина и цистеина, также является дополнительным фактором повышения этого метаболита у данной категории больных [Graham I.M., et al., 1997].

Изложенное, определило цель и задачи исследования.

Цель исследования.

Изучение связи хронического вирусного гепатита С с нарушениями обмена липидов и полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности и реципиентов трансплантированной почки.

Задачи исследования.

1. Оценить изменения показателей содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности у больных хроническим гепатитом С без хронической почечной недостаточности, с наличием или отсутствием РНК вируса в сыворотке крови.

2. Изучить особенности липидного обмена у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных вирусом гепатита С.

3. Провести сравнительный анализ изменений липидограммы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных вирусом гепатита С и пациентов с ишемической болезнью сердца, не инфицированных вирусом.

4. Оценить изменения показателей обмена липидов у реципиентов почки с хроническим гепатитом С до и после трансплантации.

5. Изучить частоту выявлений наследственных дефектов гена фермента метилентетрагидрофолатредуктазы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

Научная новизна результатов исследования.

Проведенные исследования позволили установить, что вирусный гепатит С может являться дополнительным фактором нарушения липидного обмена у больных в тХПН и реципиентов почки. Степень нарушений липидного обмена не зависит от нагрузки РНК вируса гепатита С в сыворотке крови. У больных в тХПН, инфицированных вирусом гепатита С, выявлены наиболее выраженные нарушения спектра обмена липидов по сравнению с реципиентами почки и больными с хроническим вирусным гепатитом С без почечной патологии.

Впервые проведены молекулярно-биологические исследования по определению наследственного полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы у инфицированных больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности. У 40% потенциальных реципиентов почки обнаружены генетические вариации, ассоциированные с повышением сывороточного гомоцистеина.

Новыми являются данные о высокой частоте гомозиготного носительства аллелей С677Т и А1298С у больных в тХПН. На основании полученных данных высказано предположение об ассоциации полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с развитием хронической почечной недостаточности.

Практическое значение результатов работы.

Проведенные исследования позволили установить, что хронический вирусный гепатит С и полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы в положении 677 и 1298 являются существенными дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и тромбообразования у больных в тХПН и реципиентов почки, связанными с нарушениями обмена липидов и гомоцистеина. Эти результаты могут быть использованы для оптимизации ведения данной категории больных.

Гомозиготный тип носительства аллелей С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы может ассоциироваться с развитием хронической почечной недостаточности.

Внедрение анализа полиморфизма С677Т и А1298С в клиническую практику позволит оценивать генетическую предрасположенность к развитию гипергомоцистеинемии.

Реализация результатов работы.

Работа выполнена в ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» (директор — академик В.И.Шумаков) в соответствии с планом научных работ института по теме «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего». Результаты проведенных исследований рекомендованы к использованию в практической работе научных и клинических отделений: трансплантологических центров, отделений гемодиализа, гепатологических и нефрологических отделениях.

— 10.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась 18 ноября 2005 года в ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава».

Основные положения выполненного исследования представлены в докладах и обсуждены:

— на научно-практической конференции Объединенной больницы с поликлиникой МЦ УД Президента РФ, (январь 2003 г);

— на совместном заседании отделений гемосорбции, трасплантации почки и ксенотрансплантации ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» (октябрь 2003 г.);

— на объединенной конференции терапевтического и гепатологического отделений клиники ЗИЛа и кафедры госпитальной терапии Государственного медицинского университета (июнь 2004 г.);

— на научном семинаре отдела иммуногенетики ГНЦ «Института иммунологии ФМБА» России (апрель 2005 г).

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 5 научных работ, из них 3 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, изложенных в четырех главах, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего ссылки на 26 отечественных и 116 зарубежных источников. Диссертация изложена на 127 страницах, содержит 14 таблиц, иллюстрирована 9 рисунками.

выводы.

1. У больных с хроническим гепатитом С без хронической почечной недостаточности при референсных значениях уровней триглицеридов (120−8±-17,2мг%) выявлено повышение содержания общего холестерина (220,6±-30,7мг%), липопротеидов низкой плотности (147,0±-42,5мг%) — в плазме крови и индекса атерогенности (3,6±0,5). При этом отмечается снижение до пороговых значений липопротеидов высокой плотности (52,6±9,2 мг%). Нарушение липидного обмена не зависит от наличия вирусемии и сохраняется при элиминации вируса.

2. У больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных вирусом гепатита С, показатели липидного обмена характеризуются значительным возрастанием концентрации общего холестерина (313,4±-86,3мг%), липопротеидов низкой плотности (181,1±-82,9мг%), а также повышением уровня триглицеридов (225,1 ±-44,8мг%) и индекса атерогенности (3,48±1,0), при сохранении референсных значений липопротеидов высокой плотности (72,4±-24,0мг%).

3. У больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных гепатитом С, показатели липидного обмена, не отличаются от таковых у больных ИБС, не инфицированных вирусом (уровни холестерина — 257,4±-117,7мг%- триглицеридов — 223,5±-78,5мг%- липопротеидов низкой плотности — 151,5±-27,6мг%- индекс атерогенности -4,6±0,8). Уровни липопротеидов высокой плотности у больных ИБС (49,1±-12,6мг%) достоверно ниже, чем у пациентов в тХПН, инфицированных вирусом гепатита С (72,4±-24,0мг%, р-0,05).

4. После аллотрансплантации у реципиентов почки с хроническим гепатитом С наблюдается снижение уровней холестерина (220,9±-112,3мг%), триглицеридов (75,65±-23,7мг%>), липопротеидов низкой плотности (163,3±61,6 мг%), и повышение индекса атерогенности (4,5±1,2) вследствии снижения уровня липопротеидов высокой плотности (42,0+9−5 мг%).

5. Частота выявления гомозиготного носительства аллелей С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, выше, чем у здоровых лиц и составляет 12,5% и 8,3%) (у здоровых лиц 8,6%) и 4,3%) соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Хронический вирусный гепатит С и полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы в положении С677Т и А1298С являются дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных в тХПН и реципиентов почки вследствие существенных нарушений обмена липидов и гомоцистеина.

2. Для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний больным с вирусным гепатитом С целесообразно назначение антиатерогенной терапии, а гомозиготным носителям мутаций С677Т и А1298С рекомендуется терапия, направленная на снижение уровня гомоцистеина (препараты витаминов группы В и фолиевой кислоты).

3. У реципиентов трансплантированной почки, инфицированных гепатитом: С целесообразно осуществлять мониторинг показателей липидного обмена с целью оценки риска и контроля эффективности профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Гомозиготный тип носительства аллелей С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы может ассоциироваться с развитием хронической почечной недостаточности.

— 113.

Список опубликованных работ.

1. Рябова H.A., Орлова И. И., Комолов И. С., Ведяков A.M. «Анализ полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы, у гемодиализных больных, инфицированных вирусом гепатита С». Избранные вопросы клинической медицины. Том 1. 2003 г., стр. 139−140.

2. Ведяков A.M., Рябова H.A., Комолов И. С., Никитин И. Г. «Лактоферрин и фенотип HLA DR5+: возможное участие в элиминации вируса гепатита С из организма гемодиализных больных». Мир вирусных гепатитов. 2003 г. № 6, стр. 5−8.

3. Рябова Н. А., Волынкина В. М., Комолов И. С., Орлова И. И., Сторожаков Г. И., Никитин И. Г. «Состояние липидного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С». Российский медицинский журнал 2004 г., № 3, стр. 24−26.

4. Рябова H.A., Гаврилин В. А., Комолов И. С., Тоневицкий А. Г. «Липидный статус у больных с хроническим гепатитом С до и после пересадки почки». Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2005 г., № 1, стр. 15−17. .

5. Шумаков В. И., Рябова H.A., Комолов И. С., Челнокова О. В., Гаврилин В. А., Строков А. Г., Тоневицкий А. Г. «Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы у нуждающихся в пересадке почки гемодиализных больных, инфицированных вирусом гепатита С». Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2005 г., № 2, стр. 17−20.