Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии больных с тревожными расстройствами

За последние двадцать лет значительно увеличивается объем данных, свидетельствующих о взаимосвязи между психическим состоянием и состоянием иммунной системы (Szentiavanyi, Filipp, 1958; Ader, 1976, 1980, 1981, 2000; Guellimin et al., 1985; Berzci, 1986; Blalock, 1992; Glaser, Kiecolt-GIaser, 1994,2001 etc.).

Первые научные исследования этой проблемы были начаты в первой половине двадцатого века (Халь, 1934; Копелов, 1941), однако до восьмидесятых годов они не получили широкого развития вследствие отсутствия необходимых технологий и методов исследования и ряда других причин.

Интерес к рассматриваемой проблеме вновь возник после того, как в экспериментальных работах было замечено, что изменения стереотипов поведения у лабораторных животных приводит к изменению параметров иммунной системы (Solomon G.F., Ader R., 1974, 1980, 1990; Hartung H.P., 1988; Chambers D.A., Cohen R.L., Perlman R.L. 1993; Gibertini m., 1998). В последние десятилетия тема нервно-иммунных взаимодействий перестала быть исключительно теоретической и нашла свое клиническое применение, вначале в соматической и неврологической практике, а затем и в психиатрии. Появились новые возможности диагностики психических расстройств на основе объективных данных и кардинально новые методы оценки эффективности терапии, в том числе и психотфармакотерапии (Авруцкий ГЛ., 1974; Александровский Ю. А., 1976, 2000; Мосолов С.Н.- 2002; Shah, Donald, 1984; Brown 1984; halbreich, 1987; Holsboer, 1989; Checkley, Arendt, 1984; Nash, Meitzer, 1991; Maes, 1996, 1998, 1999, 2000; Brambilla, 1999, 2000; Wank R., 2003). При этом особое внимание уделяется изучению взаимодействий иммунной, нервной и эндокринной систем при стрессовых воздействиях (Leonard В. Е, 2001; Berk L.S., Fehlten D.L., Tan. S.A. 2001), при тревожных расстройствах (Brambilla F., Bellodi L., 1999), при депрессивных расстройствах (Wiecker H., Werle E., 1991; Maes M., 1990, 1995, 1997,2000; Mohr D.C., Goodkin D.E. 2001), при. шизофрении (Pellegrino T.C., Bayer B. M, 2000; Anisman, 2003), при ряде других состояний на уровне медиаторных систем (Goetzl, Sreedharan, 1992; Hiramoto Rogers, Demissie, 1997). Данные, полученные при этих исследованиях обосновывают возможность разрабатывать новые терапевтические подходы при лечении психических заболеваний.

При широком рассмотрении анализируемой проблемы некоторые исследователи предлагают рассматривать иммунную и нервную системы как компоненты единой системы адаптации более высокого уровня (Blalock, 1994; Ader R., 2000; Scharrer et al., 2001). По мнению авторов, именно эти системы формируют функциональный барьер, корригирующий и приспосабливающий организм к изменениям окружающей среды. К числу основных проявлений его нарушения относятся невротические и соматоформные расстройтсва, протекающие с выраженными тревожными нарушениями. Они широко распространены и являются важнейшим проявлением психической дезадаптации, опосредованно связанной с изменением иммунных показателей и носящей неспецифический характер.

В зависимости от клинических особенностей в соответствие с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), выделяется несколько вариантов тревожного расстройства. Среди них наиболее выраженные нефиксированные тревожные нарушения описываются в рамках генерализованного тревожного расстройства (F41.1) и смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2). Именно в этих случаях уровень тревоги можно рассматривать как индикатор изменения общего состояния (Fava G.A., 1999; Am. Psychiatr. Assn.: Practice Guideline. 1998).

Исследованию иммунологических нарушений при тревожных и тревожно-депрессивных расстройствах посвящено достаточно большое число работ (Maes М., Biondi М., 1990; Ravtkumar А. Et al., 2000; Leonard В.Е., 2001; Mohr D.C. et al., 2001), которые свидетельствуют о возможности существования характерных признаков изменений нервно-иммунных взаимодействий. При этом, исследования иммунологического статуса больных с невротическими расстройствами и в контрольных группах, проведенные в ГНЦССП им. В. П. Сербского (Александровский Ю.А., Чехонин В. П., 2000; Стенина М. А., Михайлова A.A., 2000; Мороз И. Н., 2003) выявили определенные закономерности, свидетельствующие о корреляционных связях между индивидуально-типологическими особенностями, клиническим состоянием больных с невротическими расстройствами, уровнем тревожного напряжения и иммунологическими показателями.

При изучении тревожных расстройств в настоящее время установлено, что при их развитии происходит активация Т-лимфоцитов, которые являются одними из основных источников и регуляторов секреции и продукции цитокинов. Цитокины влияют на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывая как стимулирующее, так и тормозящее воздействия на дофаминэргические, серотонинэргические и ацетилхолинэргические нейротрансмиттерные системы, приводя, в конечном итоге, к модулированию эмоционального состояния, процессов памяти влияя на мотивацию поведения. В этом случае, особый интерес представляет анализ действий препарата, обладающего способностью модулировать иммунный ответ. Можно предположить, что если повышение активности иммунной системы является одной из причин развития тревожного расстройства или же механизмом его реализации, то при существовании корреляции между нормализацией иммунного ответа и редукцией клинических проявлений тревожных расстройств появляются новые возможности их терапии. В этих случаях возможно прямое воздействие на отдельные компоненты системы адаптации.

Цель исследования.

Обоснование клинических и иммунологических показаний к дифференцированному применению иммуномодуляторов для лечения больных с тревожными расстройствами.

Задачи исследования.

1. Уточнить характер нарушений клинико-иммунологических показателей у больных с тревожными расстройствами.

2. Изучить динамику клинического состояния и основных клинико-иммунологических показателей у больных с генерализованным тревожным и со смешанным тревожным и депрессивным расстройствами при монотерапии психотропными препаратами и при комплексной терапии психотропными препаратами и иммуномодулятором.

3. Разработать показания для возможного применения препарата «ликопид» при лечении больных с тревожными расстройствами.

Научная новизна.

Теоретическое значение работы определяется системным анализом клинического и иммунологического аспектов, что дает возможность на современном уровне проводить мультидисциплинарную разработку проблемы. Проведенное целенаправленное изучение взаимосвязи эмоционального состояния при тревожных расстройствах с нефиксированной тревогой и иммунологических изменений позволило приблизиться к определению биологических коррелятов тревоги. В процессе исследования уточнены изменения иммунологических показателей при тревожных расстройствах и продемонстрирована их динамика при различных терапевтических подходах. Это позволило определить возможные взаимоотношения между психопатологическими и иммунологическими показателями и рассмотреть некоторые гипотетические подходы к пониманию патогенеза тревожных расстройств.

Практическое значение.

Полученные данные, основанные на современной концепции нейроиммунного взаимодействия, способствуют оптимизации принципов терапии психических расстройств непсихотического уровня с высоким уровнем тревоги и высокой степенью соматизации, решению конкретных диагностических и терапевтических задач. Работа основана на концепции структурной и функциональной взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем в рамках общей системы адаптации, что позволяет разработать новые подходы к оптимизации терапии генерализованного тревожного и смешанного тревожно-депрессивного расстройств. Результаты проведенных клинических, психодиагностических и лабораторных исследований подтверждают предположение о взаимосвязи между нервной и иммунной системами на медиаторном уровне. Воздействие на один из компонентов системы адаптации, например, с помощью фармакологических средств вызывает изменение функционирования как непосредственно этой структуры, так и других компонентов. Это позволяет предположить, что иммунотропные препараты обладают способностью влиять на психическое состояние.

Установленные изменения уровней цитокинов у больных тревожными расстройствами и определение динамики их концентрации в периферической крови в процессе лечения обосновывают подходы к комплексной терапии, давая возможность по анализу изменения концентраций интерлейкинов 2 и 6 и интерферона альфа прогнозировать течение и спектр вероятных побочных эффектов при психотропной терапии тревожных расстройств. Это дает возможность:

1. Обосновать целесообразность иммуномодулирующих препаратов при расстройствах непсихотического уровня.

2. Определить адекватную терапевтическую зависимости от клинической картины расстройства.

3. Повысить комплаентность и качество жизни больных за счет определения метода нивелирования части побочных эффектов терапии анксиолитическими препаратами из группы бензодиазепинов. назначения тревожных тактику в тревожного.

Заключение

.

Рассматриваемая проблема нервно-иммунного взаимодействия в последние десятилетия перестала быть исключительно теоретической и нашла свое клиническое применение, вначале в соматической и неврологической практике, а затем и в психиатрии. Анализ нервно-иммунных взаимодействий дал новые возможности диагностики психических расстройств, предикции и оценки эффективности терапии, а также прогнозирования течения заболеваний на основе объективных данных (Александровский Ю.А., 1976, Мороз, 1996, 2002, Maes М., 1996, 1998, 1999, 2002, Brambilla F., 1999, 2000).

Для проверки предположения о взаимосвязи двух систем была сформирована экспериментальная гипотеза, что психопатологические симптомы и иммунологические параметры при психотических расстройствах изменяются независимо друг от друга. Если эта гипотеза оказалась бы верной, то в исследуемой выборкебольных не наблюдалось бы взаимосвязи между динамикой психопатологической симптоматики, оцениваемой клинически и по психодиагностическим шкалам, и динамикой концентраций цитокинов в периферической крови, которая отражает активность иммунной системы.

Для оценки взаимосвязи между психическими и иммунными функциями была выбрана категория больных с тревожными расстройствами, в структуре которых преобладала свободная, «плавающая», тревога, то есть больные с генерализованным тревожным расстройством и больные со смешанным тревожным и депрессивным расстройством. При этих расстройствах оказалось возможным с помощью психометрических методов исследования проследить за динамикой интенсивности эмоциональных проявлений, отражающими функциональную активность психического аппарата и в дальнейшем проанализировать взаимосвязь между психическими и иммунными функциями.

Следующим этапом эксперимента была оценка динамики клинических и биологических параметров психических расстройств, а также определение расхождений при различных патогенетических подходах к лечению заболевания. Было сформировано три группы пациентов с сопоставимыми спектром и регистром психопатологических нарушений. Одна группа пациентов получала конвенциональную психотропную терапию альпразоламом, в то время как в двух других группах больные получали комбинированную психотропную и иммунотропную терапию альпразоламом и ликопидом.

Было обследовано клинико-психопатологическим методом 132 человека. В соответствие с критериями включения и исключения в исследование были включены 90 человек. Из их числа 60 человек с диагнозом «генерализованное тревожное расстройство» (F41.1) и 30 человек с диагнозом «смешанное тревожное и депрессивное расстройство» (F41.2). Критериями включения больных в исследование являлись наличие генерализованного тревожного расстройства (F41.1) или смешанного тревожного и депрессивного расстройства (F41.2) в соответствие с критериями МКБ-10, возраст от 18 до 45 лет и наличие изменений цитокинового профиля, определяемых методом иммуноферментного анализа ELISA с использованием стандартизованных тест-систем. Критериями исключения больных из исследования были 1) эндогенные психические расстройства, 2) депрессия тяжелой степени, 3) высокий суицидальный риск, 4) органические заболевания ЦНС, 5) алкоголизм, 6) текущие острые или обострение хронических соматических заболеваний, 7) онкологические заболевания и/или химиотерапия, 8) выраженные аллергические реакции, в том числе в анамнезе, 9) аллергические реакции на используемые препараты, 10) применение пероральных контрацептивов, 11) психотропная терапия в течение двух месяцев перед исследованием, 12) иммунотерапия и/или иммунопрофилактика в течение трех месяцев перед исследованием, 13) другие факторы, оказывающие влияние на активность иммунной системы.

Исследование было выполнено с использованием следующих методов. Клинико-психопатологического, клинико-катамнестического, психометрического (шкала оценки тревожных расстройств Гамильтона НАМА, шкала оценки реактивной и личностной тревоги Спилбергера-Ханина STAI, шкала оценки депрессии Гамильтона HAMD, клиническая шкала SCL-90, шкала побочных эффектов UKU), иммунологического (оценка уровней интерлейкинов 1, 2, 3 и 6, интерферона альфа и фактора некроза опухолей альфа) и статистического (тест Крускалла-Уоллиса, тест Уилкоксона, тест.

Манн-Уитни, непараметрическая корреляция Спирмена,^{критерий} Стьюдента, факторный анализ, АКОУА).

В результате проведенного исследования были получены следующие данные. При генерализованном тревожном расстройстве выявлялась выраженная всеобъемлющая тревога, которая носила генерализованный характер. Неопределенность, беспредметность тревоги субъективно сопровождалась ощущениями мучительности, трудной переносимости ожидания опасности, дурными предчувствиями, неконтролируемым беспокойством. У больных со смешанным тревожным и депрессивным расстройством клиническая картина была представлена как тревожной, так и депрессивной симптоматикой. На первый план выступало переживание тревоги, беспокойство на фоне пониженного настроения, скуки, ощущение бессмысленности происходящего, что сопровождалось различными неприятными телесными ощущениями по типу «органных неврозов». В структуре депрессивного синдрома отсутствовали симптомы, свойственные эндогенным депрессивным расстройствам, в частности чувство вины и витальные компоненты депрессии.

По данным психометрического исследования среди всех факторов были особенно выражены тревога, напряжение, когнитивные нарушения, вегетативные симптомы, симптомы функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и пониженное настроение. В следующую по выраженности категорию симптомов вошли нарушения сна, мышечные симптомы и симптомы функциональных нарушений со стороны органов желудочно-кишечного тракта. После лечения профили для трех изучаемых групп оказались сопоставимы и различия, отмеченные между группами до лечения, стали значительно менее выраженными и статистически малодостоверными, кроме кардиологических, вегетативных и респираторных нарушений, которые были выражены больше в группе пациентов, получавших только альпразолам, чем в группах пациентов, получавших альпразолам в комбинации с ликопидом.

Симптоматика носила стойкий и дезадаптирующий характер в связи с длительностью заболевания, стертостью проявлений тревожного расстройства, наличием неразрешенных конфликтов в близком окружении, а также неосознанностью тревоги. Заболевание протекало непрерывно, постоянное беспокойное настроение как ведущее проявление заболевания требовало пристального внимания, перекрывая все остальные сферы деятельности и обусловливая «уход в болезнь». В формировании клинической картины генерализованного тревожного и смешанного тревожного и депрессивного расстройств большое значение имели индивидуально-типологические особенности больных, такие как зависимость, недоверчивость н низкий уровень самооценки, на фоне которых развивалось заболевание.

В ходе лечения происходила стабилизация состояния, редукция психопатологической симптоматики и соматических проявлений заболевания, восстановление социальных функций. Наиболее стойкими к терапии оказались проблемы в межличностных отношениях. Отношение к собственному состоянию менялось и болезненные переживания теряли свою актуальность. Тем не менее, многие пациенты были склонны к аггравации жалоб, а неустроенная личная жизнь, семейные неурядицы, сложности в профессиональной деятельности по мере развития заболевания приобретали все больший вес и создавали неблагоприятный фон, являлявшимся протрагированным психотравм ирующим фактором, препятствовавшим редукции психопатологической симптоматики. Однако, важным терапевтическим фактором было изменение отношения к существующим проблемам в ближайшем окружении и к проявлениям собственной болезни в результате действия применяемого анксиолитика. После первой недели терапии субъективная оценка своего состояния отличалась между группами больных с генерализованным тревожным расстройством и группой больных со смешанным тревожно-депрессивным расстройством. Так, у больных последней группы субъективно заболевание переносилось тяжелее, чаще сохранялись жалобы на нарушения сна, аппетита и чаще отмечалась соматизация. Больные с генерализованным тревожным расстройством, в целом, реагировали на терапию быстрее, но стойкость терапевтического эффекта у них была меньше. В конце второй недели терапии соотношение активно предъявляемых жат о б вновь изменилось и достоверных различий между группами не отмечалось. К четвертой неделе лечения в группе больных с генерализованным тревожным расстройством, получавших только альпразолам, субъективная оценка своего состояния оказалась ниже, чем в группах больных, получавших комплексную терапию альпразоламом и ликопидом и эта тенденция сохранилась до конца периода наблюдения. Статистический анализ подтверждает значимость расхождений между группами. На протяжении всего периода применения альпразолама и ликопида наблюдались различия в темпе редукции психопатологической симптоматики, которая была выше в группах, получавших комбинированную терапию альпразоламом и ликопидом, чем в группе, получавшей монотерапию альпразоламом, что свидетельствует о том, что применение ликопида в сочетании с альпразоламом ускоряет редукцию психопатологической симптоматики.

При сопоставлении результатов иммунохимического исследования периферической крови пациентов со средними показателями в популяции было показано, что уровень цитокинов как в исходной общей выборке обследованных пациентов, так и в каждой подгруппе отличался от среднего для всех изучаемых интерлейкинов. Для всех пациентов характерно снижение уровня интерлейкинов 2, 3 и 6 по сравнению о средним уровнем в популяции, в то время как уровень интерлейкина-1, фактора некроза опухолей альфа и интерферона альфа у большинства больных значительно выше среднего. После лечения уровни исследуемых цитокинов достоверно не различались между собой в выбранных подгруппах, однако во всех группах средние уровни цитокинов отличались от нормы.