Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Применение рекомбинантного эритропоэтина для фармакологической коррекции ишемических повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции

Диссертация: Применение рекомбинантного эритропоэтина для фармакологической коррекции ишемических повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Впервые феномен ишемического прекондиционирования был обнаружен R. Lange et al. (1984), которые в своем экспериментальном исследовании на животных показали, что исчерпание АТФ после повторных коротких ишемий происходит в меньшей степени, чем в случае однократного эпизода ишемии. Уже в 1986 г. С.Е. Murry et al. представили результаты работы, в которой были описаны преимущества коротких эпизодов… Читать ещё >

Применение рекомбинантного эритропоэтина для фармакологической коррекции ишемических повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Эритропоэтин. Негемопоэтические свойства гормона
    • 1. 2. Ишемическое прекондиционирование
    • 1. 3. Механизмы ишемического прекондиционирования
    • 1. 4. Роль оксида азота в реализации эффектов ишемического прекондиционирования
    • 1. 5. Дистантное ишемическое прекондиционирование
    • 1. 6. Фармакологическое прекондиционирование
    • 1. 7. Средства, препятствующие развитию процесса прекондиционирования
    • 1. 8. Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечно-сосудистых заболеваний
    • 1. 9. Функции эндотелия и механизмы развития эндотелиальной дисфункции
    • 1. 10. Развитие эндотелиальной дисфункции
    • 1. 11. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Обоснование доз исследуемых препаратов
    • 2. 2. Моделирование коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда у кроликов и оценка величины зоны некроза
    • 2. 3. Исследование противовоспалительного действия по методу
  • И.А. Ойвина
    • 2. 4. Методика исследования противовоспалительного действия на модели формалинового отека стопы мышей
    • 2. 5. Моделирование Ь-ИАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, оценка эндотелио- и кардиопротективного действия рекомбинантного эритропоэтина
    • 2. 6. Определение биохимических показателей при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции
    • 2. 7. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции
    • 2. 8. Статистико-математические методы исследования
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 3. 1. Результаты исследования влияния рекомбинантного эритропоэтина и дистантного ишемического прекондиционирования на величину зоны некроза при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда
    • 3. 2. Исследование противовоспалительного действия рекомбинантного эритропоэтина и ишемического прекондиционирования на моделях формалинового отека стопы мышей и по методу И.А. Ойвина
      • 3. 2. 1. Исследование противовоспалительного действия рекомбинантного эритропоэтина и ишемического прекондиционирования по методу
  • И.А. Ойвина
    • 3. 2. 2. Исследование противовоспалительного действия рекомбинантного эритропоэтина и ишемического прекондиционирования на модели формалинового отека стопы мышей

    3.3. Исследование эндотелио- и кардиопротективной активности рекомбинантного эритропоэтина при Ь-КАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

Актуальность исследования. Эритропоэтин (ЭПО) является индуцибельным гипоксией гормоном, который является существенным для нормального эритропоэза в костном мозге.

Введение

рекомбинантного ЭПО — эффективный и безопасный терапевтический подход к лечению анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью [101]. Однако рецепторы ЭПО также широко распространены в сердечно-сосудистой системе, включая эндотелиальные, гладкомышечные и другие типы клеток, а негемопоэтичекие эффекты рекомбинантного эритропоэтина становятся все более и более очевидными [64, 129, 259]. В настоящее время эритропоэтин рассматривают как мощный защитный тканевой цитокин [122, 259]. Появляются сведения о том, что у рекомбинантного эритропоэтина есть потенциально благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему [259]. Кроме того, ЭПО увеличивает число функционально активных предшественников эндотелиальных клеток, таким образом увеличивая ангиогенез [114].

В экспериментальных исследованиях показано, что при проведении экспериментов на животных с высокой концентрацией эритропоэтина зафиксировано увеличение синтеза оксида азота [206]. Точный молекулярный механизм ЭПО-вызванной активации еЫ08 остается не решенным.

Многочисленные фундаментальные исследования последних лет подтвердили роль патологии эндотелия в патогенезе многих сердечнососудистых заболеваний. Доказано, что ключевую роль в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца играет именно эндотелиальная дисфункция (ЭД), характеризующаяся нарушением регуляции сосудистого тонуса, продукции оксида азота, неадекватным (увеличенным или сниженным) образованием в эндотелии различных биологических веществ и повышением сосудистой 6 проницаемости [4, 9, 258]. При этом ЭД проявляет себя либо в виде спазма артерий, либо в виде отсутствия реакции в ответ на воздействие физиологических или фармакологических стимулов, тогда как нормальные сосуды реагируют дилатацией. Такая патологическая реакция эндотелия считается начальным этапам развития атеросклероза с вовлечением не только крупных артерий, но и сосудов микроциркуляторного русла [68, 73]. При этом тяжесть течения атеросклероза всегда коррелирует с ЭД [212], а стандартная терапия сердечно-сосудистых заболеваний не устраняет ЭД, сохраняется риск развития их осложнений в 3 раза [9, 12, 116, 267].

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки, изменения ее проницаемости и т. д.

В последнее время инфаркт миокарда стремительно молодеет. Ныне не редкость, когда он поражает людей, едва перешагнувших тридцатилетний порог. Нарушенная Ж)-зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретают особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса или холодовой нагрузки. Учитывая тот факт, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями, тонус которых зависит от вазодилататорной функции коронарного эндотелия, даже при отсутствии атеросклеротических бляшек дефицит N0 в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии.

Поиск эффективных средств коррекции нарушенной эндотелиальной функции у больных с инфарктом миокарда остается одной из важных направлений современной кардиологии. В связи с этим, интерес к изучению физиологического феномена, названного «прекондиционированием», со стороны как экспериментальной, так и практической медицины огромен.

Свидетельством этому являются многочисленные публикации [56, 110, 168, 7.

226] в том числе в ведущих мировых научных изданиях [109]. Этот метод нашел широкое применение в кардиохирургии [219], сосудистой хирургии, операциях на почках и головном мозге [112, 127, 180, 227, 255].

Обнаружено, что устойчивость тканей к ишемии может повышаться в результате прекондиционирования, вызванного короткими эпизодами ишемии — реперфузии [197]. Показано, что ишемическое прекондиционирование является общебиологическим механизмом и реализуется за счет активаци АТФ-зависимых калиевых каналов (К+АТФ-каналы) в ответ на выделение аденозина, брадикинина, опиоидов и др. [37] .

Свидетельством естественного механизма реализации является система многоуровневого иерархического дублирования включающая нейрогенный компонент, гуморальный и внутриклеточный, связанный с дыханием в митохондриях. Последнее указывает на существование универсальной «фармакологической мишени» для запуска феномена ¦ прекондиционирования.

Интригующим с точки зрения практического использования и, одновременно мало изученным является феномен дистантного (remote) прекондиционирования, суть которого состоит в том, что кратковременные эпизоды ишемии одного органа (почки, брыжейки, нижней конечности) повышают устойчивость других органов к тяжелым ишемическим повреждениям [8]. Наибольшее развитие данная концепция получила в работах, посвященных изучению реакции сердца и головного мозга. Однако предполагаемый механизм реализации феномена прекондиционирования указывает на возможность его универсального использования в клинической практике для защиты органов в условиях ишемии и, возможно стимуляции неоангиогенеза.

В фармакологическом аспекте одним из наиболее перспективных i гуморальных агентов, принимающих участие в реализации феномена прекондиционирования, является эритропоэтин. Предпосылкой к этому является то, что период полувыведения его значительно больше, чем других 8 гуморальных агентов прекондиционирования (аденозин, брадикинин, опиоиды), следовательно «временное терапевтическое окно» должно быть существенно шире. Не исключается возможность использования эритропоэтина как специфического активатора фактора роста эндотелия сосудов для стимуляции неоваскулогенеза [182, 234]. Кроме того, предстоит выяснить механизмы, лежащие в основе сосудистых негемопоэтических эффектов рекомбинантного эритропоэтина.

Отдельно вселяют оптимизм сведения об эндотелиои кардиопротективных эффектах как прекондиционирования, так и ч эритропоэтина, что, несомненно, требует дальнейшего углубленного изучения.

Таким образом, изложенное свидетельствует об актуальности исследования механизмов протективного действия и возможности использования дистантного ишемического прекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина как универсального пути оптимизации выживания ишемизированных тканей и эндогенного защитного механизма, повышающего резистентность к различного рода повреждениям.

Цель исследования: провести оценку эффективности применения рекомбинантного эритропоэтина при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда и Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние рекомбинантного эритропоэтина на величину зоны некроза при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда у лабораторных кроликов.

2. Изучить влияние дистантного ишемического прекондиционирования на величину зоны некроза при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда у лабораторных кроликов. 9.

3. Оценить эффективность комбинации рекомбинантного эритропоэтина и ищемического прекондиционирования на модели коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда у лабораторных кроликов.

4. Изучить механизмы реализации эффектов рекомбинантного эритропоэтина через активацию системы синтеза оксида азота и АТФ-зависимые калиевые каналы по механизму ишемического перкондиционирования.

5. Изучить противовоспалительные эффекты рекомбинантного эритропоэтина на модели формалинового отека стопы у мышей и по методу И. А. Ойвина.

6. Изучить эндотелиои кардиопротективные эффекты рекомбинантного эритропоэтина при Ь-КАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота.

Научная новизна исследования. В результате выполнения исследования впервые предложены эффективные способы уменьшения зоны некроза при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда с помощью рекомбинантного эритропоэтина и дистантного ишемического прекондиционирования. Обоснована возможность применения рекомбинантного эритропоэтина в субэритропоэтических дозах как средства для фармакологического прекондиционирования при состояниях, сопровождающихся ишемическими нарушениями и эндотелиальной дисфункцией. В экспериментах на лабораторных мышах и лабораторных кроликах-альбиносах доказаны противовоспалительные эффекты рекомбинантного эритропоэтина и ишемического прекондиционирования.

Показано, что положительный эффект рекомбинантного эритропоэтина обусловлен их конечным действием на митохондриальные К+АтФ-каналы, еЖ)8 и ¿-ТчЮБ. Механизмы реализации кардиопротективного действия ишемического прекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина обусловлены их влиянием на нитроксидэргическую систему, сосудистую.

10 проницаемость и АТФ-зависимые калиевые каналы. Это позволяет рассматривать эритропоэтин как основной триггер в развитии положительного протективного эффекта дистантного прекондиционирования.

Изучена возможность коррекции Г-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином в субэритропоэтических дозах и показаны его эндотелиои кардиопротективные эффекты.

По результатам проведенных экспериментальных исследований получен 1 патент РФ на полезную модель, получено 1 положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение, подано 3 заявки на получение патентов на изобретения РФ.

Практическая значимость. В работе экспериментально обоснована эффективность применения дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования для профилактики и коррекции ишемических нарушений в миокарде.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания дистантного прекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина в субэритропоэтических дозах для профилактики и коррекции ишемических нарушений в миокарде.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты работы используются в лекционных курсах кафедры фармакологии ГОУ ВПО КГМУ, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ГОУ ВПО БелГУ и кафедры фармакологии, клинической фармакологии и фармации медицинского института ГОУ ВПО «Орловский государственный университет».

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и международных конференциях молодых ученых КГМУ в 2009;2010 гг., III Всероссийской научно-практической конференции «Биотехнология и биомедицинская инженерия», XVI и XVII национальных конгрессах «Человек и лекарство». Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологиитравматологии, ортопедии и военно-полевой хирургииклинической фармакологиивнутренних болезней № 2- анатомии человекабиоорганической химииинфекционных болезней и эпидемиологиимобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастрофнормальной физиологии им. профессора A.B. Завьяловаобщей химиифармакогнозии и ботаникиНИИ Экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе три из них — в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Положения, выносимые на защиту:

1. Рекомбинантный эритропоэтин достоверно, по сравнению с контрольной группой, уменьшает величину зоны некроза при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда. Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом, неселективная блокада NO-синтазы с помощью L-NAME, селективная блокада индуцибельной NO-синтазы с помощью аминогуанидина полностью нивелирует корригирующий эффект дистантного прекондиционировния и рекомбинантного эритропоэтина при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда.

2. Рекомбинантный эритропоэтин достоверно, по сравнению с контрольной группой, оказывают противовоспалительное действие при моделировании формалинового отека стопы мышей и изучении сосудистой проницаемости по методу И. А. Ойвина, которое реализуется по механизму дистантного ишемического прекондиционирования с вовлечением АТФ.

12 зависимых калиевых каналов, е! чЮ8 и ¡-ИОВ.

3. Рекомбинантный эритропоэтин вводимый подкожно в дозе 50 МЕ/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента оказывет эндотелиои кардиопротективное действие на модели Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции, выражающееся в уменьшении коэффициента эндотелиальной дисфункции, снижении адренореактивности, предотвращении исчерпания миокардиального резерва, нормализации биохимических маркеров и морфологических показателей функции сосудистого эндотелия, которое реализуется по механизму дистантного ишемического прекондиционирования с вовлечением АТФ зависимых калиевых каналов, е>Ю8 и 1Ж)8.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 272 источника, из которых 53 отечественных и 219 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц, и 31 рисунок.

выводы.

1.

Введение

рекомбинантного эритропоэтина достоверно, относительно контрольной группы животных, уменьшало распространенность зоны некроза миокарда левого желудочка при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда до 13,2±0,3%, тогда как в контрольной группе животных данный показатель составил 27,3±1,2%.

2. Проведение дистантного ишемического прекондиционирования достоверно уменьшало площадь некротизированного миокарда левого желудочка при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда до 9,4±0,5%.

3. При использовании комбинации введения рекомбинантного эритропоэтина и проведения дистантного ишемического прекондиционирования обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие, выразившееся в наиболее эффективном уменьшении площади некротизированного миокарда. Площадь некротизированного миокарда в данной группе животных составляла 7,4±0,6%.

4. Предварительная блокада АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом, неселективная блокада ЫО-синтазы с помощью Ь-ИАМЕ и селективная блокада индуцибельной 1ЧО-синтазы с помощью аминогуанидина полностью нивелировала протекторное действие дистантного прекондиционировния и рекомбинантного эритропоэтина при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда. Защитное действие рекомбинантного эритропоэтина осуществляется за счет активации системы синтеза оксида азота и через АТФ-зависимые калиевые каналы, что доказывает реализацию эффектов рекомбинантного эритропоэтина по механизму, схожему с механизмом реализации эффектов дистантного ищемического прекондиционирования.

5. Дистантное ишемическое прекондиционирование, рекомбинантный эритропоэтин и их комбинация оказывали достоверное противовоспалительное действие при формалиновом отеке стопы мышей. Максимальный ингибирующий эффект достигнут в группе животных, получавших дистантное ишемическое прекондиционирование и рекомбинантный эритропоэтин. Дистантное ишемическое прекондиционирование, рекомбинантный эритропоэтин и их комбинация достоверно снижали проницаемость сосудов микроциркуляторного русла при проведении исследования по методу И. А. Ойвина. Минимальная площадь сине-окрашенных пятен и максимальное время до их появления обнаружены в группе животных, получавших дистантное ишемическое прекондиционирование и рекомбинантный эритропоэтин. Блокирование индуцибельной >Ю-синтазы и АТФ-зависимых калиевых каналов полностью нивелировало защитный эффект проводимых манипуляций.

6. Применение рекомбинантного эритропоэтина в дозе 50 МЕ/кг оказывало эндотелиои кардиопротективное действие на модели Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, выражавшееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике результатов нагрузочных проб, биохимических и морфометрических исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

На сегодняшний день ишемическая болезнь сердца (ИБС) является главной причиной инвалидизации и смертности населения всех развитых стран, что заставляет искать новые возможности прогнозирования, оценки риска, диагностики, профилактики и лечения. Наиболее значимое и опасное проявление ИБС — острый коронарный синдром. Он преобладает и в структуре смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний, и в структуре частоты госпитализаций, связанных с ИБС [261]. Универсальным механизмом, через который реализуется действие всех факторов риска развития ИБС, признана эндотелиальная дисфункция [1]. Даже до появления видимых атеросклеротических поражений эта дисфункция может проявляться в виде количественного изменения определенных биохимических показателей крови [1]. Преимущественное нарушение функционального состояния эндотелия зависит от локализации патологического процесса, наличия гемодинамических сдвигов, преобладания различных гуморальных факторов, повреждающих эндотелий.

По современным представлениям в патогенезе атеросклероза и его осложнений решающую роль играет воспаление. В частности, воспаление способствует разрыву нестабильных атеросклеротических бляшек и эрозированию интимы, оба эти процесса могут привести к коронарному тромбозу. Воспалительный процесс при атеросклерозе является следствием ответной реакции эндотелия на повреждающее действие атерогенных факторов, к которым относятся, прежде всего, окисленные липопротеины низкой плотности, а также С-реактивный белок, антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, липопротеин (а), цитокины.

Также показано, что данные атерогенные факторы вызывают апоптоз эндотелиоцитов [66, 67]. Апоптоз эндотелия представляет форму повреждения, в результате которого увеличивается проницаемость сосудистой стенки для цитокинов, факторов роста, липидов, повышается.

91 адгезия лейкоцитов, а также активируется система коагуляции и снижается выработка NO.

Дисфункция эндотелия — это дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, антипролиферативных факторов (N0, простациклин, тканевый активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора), с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелии, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) — с другой.

Среди указанных биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота. Открытие ключевой роли N0 в сердечно-сосудистом гемостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Сегодня это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка N0 с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. В то же время NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов и предотвращая этим патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.

N0 ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов.

При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза N0, что связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS, в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS, ускоренным метаболизмом N0 (при повышенном образовании свободных радикалов) или их комбинацией.

Сегодня доказано, что NO уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию, тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов,.

92 поддерживает нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов, ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности в субэндотелии, а также тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов и синтез ими коллагена.

Кроме того, N0 обладает антитромботическими свойствами, ингибируя адгезию тромбоцитов, их активацию и агрегацию, активирует тканевый активатор плазминогена. N0 является вазодилататором, действующим опосредованно через повышение уровня цГМФ, поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулынапряжение сдвига крови, ацетилхолин, серотонин и другие факторы.

Нарушенная МО-зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретают особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса или холодовой нагрузки. Учитывая тот факт, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями, тонус которых зависит от вазодилататорной функции коронарного эндотелия, даже при отсутствии атеросклеротических бляшек дефицит N0 в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии.

Кратковременная (преходящая) ишемия миокарда инициирует каскад определенных биохимических процессов в кардиомиоцитах. Эти процессы направлены на защиту миокарда от повреждений, связанных с его ишемизацией. Благодаря этому короткому, но эффективному «курсу закаливания» миокард становится подготовленным к последующей ишемии, в связи с чем он гораздо более успешно защищается от агрессивных факторов, обусловленных ухудшением питания и оксигенации сердца. Этот физиологический феномен, названный «ишемическим прекондиционированием» (ишемическая предподготовка), был открыт не так давно, но уже привлек к себе внимание со стороны множества ученых. В случае острой ишемии этот механизм может предотвратить развитие инфаркта миокарда, а если последний все же происходит, ишемическое.

93 прекондиционирование обеспечивает меньшие размеры инфаркта, уменьшает вероятность появления аритмии, предохраняет от значительных нарушений функций миокарда левого желудочка, а также уменьшает повреждения миокарда, связанные с реперфузией.

Впервые феномен ишемического прекондиционирования был обнаружен R. Lange et al. (1984), которые в своем экспериментальном исследовании на животных показали, что исчерпание АТФ после повторных коротких ишемий происходит в меньшей степени, чем в случае однократного эпизода ишемии. Уже в 1986 г. С.Е. Murry et al. представили результаты работы, в которой были описаны преимущества коротких эпизодов преходящей ишемии (продолжительностью 5 мин) на миокард, а именно уменьшение размера инфаркта на 25% при последующей окклюзии коронарной артерии сердца собаки продолжительностью 40 мин (по сравнению с отсутствием предварительного проведения 5-минутной ишемии в группе контроля). Для обозначения этого любопытного феномена авторы предложили использовать термин «ишемическое прекондиционирование». Это исследование не только убедительно продемонстрировало реальные преимущества обнаруженного защитного механизма, но и представило популярную впоследствии модель изучения ишемического прекондиционирования. С тех пор этот феномен активно изучается различными авторами.

В 1991 г. G.S. Liu et al. установили, что для активации ишемического прекондиционирования необходима стимуляция аденозинового рецептора А1 (аденозином или агонистом аденозиновых рецепторов), а использование антагониста этого рецептора блокирует запуск ишемического прекондиционирования. Так был обнаружен один из основных триггеров этого процесса — аденозин. Вскоре были открыты два других механизма запуска ишемического прекондиционирования — посредством брадикинина и опиоидов.

Важным открытием стало то, что ишемическое прекондиционирование уменьшает повреждения миокарда, связанные с реперфузией. Этот феномен еще называют «посткондиционированием», хотя по сути он представляет собой ту же предподготовку миокарда к ишемическим повреждениям, только в условиях уже состоявшейся критической ишемии (воспроизводится путем создания коротких ишемических эпизодов либо фармакологическим стимулированием механизма прекондиционирования уже на фоне реперфузии) [99]. Считают это открытие одним из революционных, позволивших изменить парадигму практического использования феномена прекондиционирования.

Одним из препаратов, которые возможно использовать для проведения фармакологического прекондиционирования, на наш взгляд, является рекомбинантный эритропоэтин и его негемопоэтические эффекты.

Перспективы применения эритропоэтина в клинике объясняются его плеотропными эффектами. Он способствует антиапоптозу эндотелия и нервной ткани [125, 152] редуцированию гипертрофии JDK, увеличению толерантности к физической нагрузке у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [54].

Krista Caiola, 2004 проанализировали публикации в базе MEDLINE (1966;июнь 2004) по применению эритропоэина у больных с ХСН и анемией. ЭПО способствовал улучшению клинического течения ХСН, но требуется дальнейшее изучения вопроса, чтобы рекомендовать данную стратегию для широкого применения в клинической практике [86].

В ряде исследований показано, что у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) лечение анемии эритропоэтином приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка [93], предотвращению дилатации левого желудочка [55], а в случаях ХСН — к увеличению фракции выброса, ударного объема и сердечного выброса [244].

Возможным объяснением улучшения сердечной функции может быть непосредственный эффект, который эритропоэтин сам оказывает на функцию.

95 миокарда, на рост его клеток и улучшением функции эндотелия, не связанный с его действием на анемию [159, 136].

ЭПО может быть главным фактором при коррекции анемии не только из-за редкости возникновения побочных реакций на него, но также из-за того, что он вызывает образование и высвобождение молодых клеток из костного мозга в кровь. Кривая диссоциации кислорода у этих клеток сдвинута вправо относительно нормальных клеток, вызывая высвобождение повышенного количества кислорода в ткани, чем это происходит в норме [239].

Во многих исследованиях было показано протективное действие ЭПО на ишемию — реперфузию в различных органах и тканях, включая головной мозг [133], спинной мозг, почки [228], мышечную ткань сосудов [132], сердце [133]. В частности доказан независимый кардиопротективный эффект ЭПО, снижение зоны ИМ и улучшение функции сердца при ишемии-реперфузии вне зависимости от изменения гемоглобина, числа эритроцитов и напряжения кислорода в крови. В ряде исследования показано, что снижение апоптоза — один из возможных главных механизмов защитного эффекта ЭПО [158].

Каким образом ишемия может сыграть прекондиционирующее, то есть подготавливающее", действие? Во время кратковременного (нефатального) ишемического эпизода кардиомиоциты начинают выделять аденозин и брадикинин, что, в свою очередь, вызывает активацию универсального внутриклеточного мессенджера — протеинкиназы С. Под ее действием АТФзависимые калиевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, закрытые в норме, открываются. За счет этого происходит защитное укорочение сердечных потенциалов действия. Такой эффект имеет энергосберегающее значение, и при возникновении в ближайшее время повторной ишемии миокарда отмечаются снижение его метаболической активности, уменьшение скорости распада АТФ, замедление гликогенолиза и снижение скорости нарастания внутриклеточного ацидоза. Благодаря всему.

96 этому миокард лучше переносит ишемию, в том числе более длительную и выраженную.

Анализируя стадию реализации защитных эффектов прекондиционирования, многие исследователи обращают внимание на значительную роль АТФ-зависимых К±каналов (К+АтФ-каналы). Реализацию их защитного потенциала связывают с гиперполяризацией мембраны вследствие их открытия, активацией системы оксида азота, антиапоптатическими механизмами. Каналы этого типа располагаются на плазматической мембране нервных клеток, на внутренней мембране митохондрий, широко представлены в эндотелии и гладком ышечных клетках мозговых сосудов. Все их изоформы способны принимать участие в реализации защитного эффекта прекондиционирования. Однако в настоящее время большинство исследований направлено на изучение роли митохондриального пула К+ЛТф-каналов.

Такое разнообразие путей активации ишемического прекондиционирования свидетельствует об исключительной важности этого феномена: даже если в силу каких-то обстоятельств блокируется один из путей, остальные позволяют полноценно запустить защитный механизм. При этом аденозиновый путь, который является самым коротким, простым и потому реже повреждается, чаще всего играет роль основного.

Таким образом, вышеизложенное свидетельствует об актуальности изучения влияния дистантного и местного ишемического прекондиционирования, фармакологического прекондиционирования на оптимизацию выживания ишемизированного миокарда, а так же изучение возможных путей реализации прекондиционирующего действия ишемического и фармакологического прекондиционирования.

Для реализации поставленной цели было проведено экспериментальное исследование на 102 лабораторных кроликах, 30 крысах линии «» ЭД^аг" и 60 белых лабораторных мышах. Нами определены следующие направления:

1 — изучение влияния рекомбинантного эритропоэтина и дистантного ишемического прекондиционирования, на величину зоны некроза при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда;

2 — изучение влияния рекомбинантного эритропоэтина и дистантного ишемического прекондиционирования, на фоне болкады ЫО-синтазы и АТФ-зависимых калиевых каналов на величину зоны некроза при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда;

3 — изучение влияния дистантного прекондиционирования, рекомбинантного эритропоэтина аминогуанидина и глибенкламида на воспаление и проницаемость сосудов микроциркуляторного русла;

4 — изучение влияния рекомбинантного эритропоэтина (ЭПО) на эндотелиальную дисфункцию.

При проведении первого экспериментального исследования животные были разделены на одиннадцать групп, в каждую включили 6 животных лабораторные кролики), которым моделировали коронаро-окклюзионный инфаркт миокарда. Опыты проводились на лабораторных кроликах массой.

2−2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводился на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия, с последующей регистрацией ЭКГ во.

II стандартном отведении в течении 20 минут. Через 30 минут после коронарной окклюзии животное забивали. Поперечные срезы миокарда производили через каждые 0,8 см начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Таким образом, от одного животного из каждой экспериментальной группы исследованию подвергались 4 поперечных среза миокарда. После этого срезы миокарда помещали в емкость содержащие фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия бромида.

Соотношение масс участков ткани и буфера составляет 1:9. Бюксы помещали в термостат, инкубировали при 37 °C для образования красного формазана.

После образования красного формазана срезы фотографировали Первая.

98 группа — контрольная. Во второй группе проводили коррекцию локальным прекондиционированием. В третьей группе — дистантным ишемическим прекондиционированием (ДИП). В четвертой группе — рекомбинантным эритропоэтином. Животным пятой группы проводилось комбинированное лечение, включающее сочетание дистантного прекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина. В шестой группе инфаркт миокарда и ДИП осуществляли на фоне Ь-ИАМЕ индуцированного дефицита оксида азота. В седьмой группе проводили инфаркт миокарда на фоне Ь-ЫАМЕ индуцированного дефицита оксида азота рекомбинантным эритропоэтином. Животным 8 и 9 групп проводили коррекцию инфаркта миокарда дистантным прекондиционированием и рекомбинантным эритропоэтином соответственно, на фоне блокады АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом. Животным 10 и 11 групп проводили коррекцию, инфаркта миокарда дистантным прекондиционированием и рекомбинантным эритропоэтином соответственно, на фоне блокады индуцибельной N0-синтазы аминогуанидином.

Применение локального (местного), дистантного прекондиционирования, рекомбинантного эритропоэтина и комбинации подкожного введения эритропоэтина и проведения ДИП позволило достоверно относительно контрольной группы животных уменьшить площадь зоны некроза миокарда левого желудочка. Наилучшие результаты получены при применении ДИП и комбинации ДИП+эритропоэтин. Площадь некротизированного миокарда с утраченной НАДФН ферментативной активность составила в приведенных группах 9,4±0,5% и 7,4±0,6% соответственно, тогда как в контрольной группе животных данный показатель составил 27,3±1,2%.

Предварительная блокада АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом, неселективная блокада ЫО-синтазы и селективная блокада индуцибельной Ж)-синтазы полностью нивелировала протекторное действие и дистантного прекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда.

При изучении влияния дистантного ишемического прекондиционирования, рекомбинантного эритропоэтина, аминогуанидина и глибенкламида на воспалительную реакцию и проницаемость сосудистой стенки поставлено две серии экспериментов.

Первая серия экспериментов выполнялась на белых лабораторных кроликах. Для исследования влияния препаратов на сосудистую проницаемость по методу Ойвина кролики фиксировались, предварительно выстригалась шерсть на коже живота (участок 13×5 см). Трипановую синь (индикатор проницаемости) вводили в краевую вену уха в виде 1%-ного раствора на 0,9%-ном растворе натрия хлорида из расчета 2 мл на 1 кг массы животного. Затем на участок кожи живота наносили 12 капель о-ксилола. Показателем проницаемости капилляров служило время появления на коже сине-окрашенных пятен и их диаметр. По разнице во времени появления пятен и их диаметру до и после введения препарата судили о его действии на проницаемость капилляров. Животные были разделены на 6 экспериментальных групп по 6 кроликов в каждой: 1 группа — контроль- 2 группа — ДИП- 3 группа — ЭПО- 4 группа — ДИП + ЭПО- 5 группа — ДИП + ЭПО + глибенкламид- 6 группа — ДИП + ЭПО + аминогуанидин.

Вторая серия экспериментов проводилась на лабораторных мышах.

Противовоспалительный эффект оценивали в условиях острого асептического воспаления стопы мышей, вызванного формалином, по степени ингибирования прироста отека стопы на фоне препаратов по сравнению с контролем — группой нелеченных животных. Экссудативный отек вызывали путем субплантарной инъекции в правую заднюю стопу мышей 0,02 мл 2% водного раствора формалина. Массу стопы измеряли через 4 часа (на пике отека) после инъекции флогистика на электронных весах с точностью до 1 мг, в качестве контроля использовали левую лапку того же животного в которую параллельно с введением флогистика.

100 инъецировали равный объем изотонического раствора ЫаС1. Животные были разделены на 5 экспериментальных групп по 12 мышей в каждой: 1 группаДИП- 2 группа — ЭПО- 3 группа — ДИП + ЭПО- 4 группа — ДИП + ЭПО + глибенкламид- 5 группа — ДИП + ЭПО + аминогуанидин.

Оценка противовоспалительного действия рекомбинантного эритропоэтина и ДИП при формалиновом отеке стопы мышей позволяет сделать заключение о достоверном предотвращении отека стопы животного после введения формалина. Блокирование индуцибельной ЫО-синтазы и АТФ-зависимых калиевых каналов полностью нивелировало защитный эффект проводимых манипуляций.

Аналогичные данные были получены при изучении влияния ДИП и эритропоэтина на проницаемость сосудов по методу И. А. Ойвина.

Можно предположить, что снижение проницаемости сосудистой стенки, лежащее в основе воспалительной реакции, является важным компонентом эндотелиопротективного действия рекомбинантного эритропоэтина и дистантного ишемического прекондицонирования. По современным представлениям в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний одну из важных ролей играет воспаление. В частности, воспаление способствует разрыву нестабильных атеросклеротических бляшек и эрозированию интимы, оба эти процесса могут привести к коронарному тромбозу. Воспалительный процесс при атеросклерозе является следствием ответной реакции эндотелия на повреждающее действие атерогенных факторов, к которым относятся, прежде всего, окисленные липопротеины низкой плотности, а также С-реактивный белок, антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, липопротеин (а), цитокины. Несомненно, что под воздействием медиаторов, повышающих проницаемость сосудов, происходит изменение формы эндотелиоцитов, образование складчатости их плазматических мембран и расширение промежутков между ними.

При проведении эксперимента по изучению влияния рекомбинантного эритропоэтина на дисфункцию эндотелия все экспериментальные животные были разделены на 3 группы. Первая группа — интактные. Животным второй группы моделировали эндотелиальную дисфункцию. Животным третьей группы проводили коррекцию эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином. Для анализа коррекции эндотелиальной дисфункции использованы физиологические, биохимические и морфологические показатели характеризующие функциональную активность сосудистого эндотелия.

Эндотелиальную дисфункцию моделировали во всех экспериментальных исследованиях ежедневным внутрибрюшинным введением с первых суток эксперимента N-нитро-Ь-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг/сут.

Рекомбинантный эритропоэтин («Эпокрин» эпоэтин альфаФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых препаратов» Федерального медикобиологического агентства г. Санкт-Петербург, РОССИЯ.) вводили подкожно в дозе 50 МЕ/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента в утренние часы.

Достоверность изменений параметров наблюдавшихся при действии исследованных препаратов, как в абсолютных значениях, так и в процентах от исходного уровня, определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений (М), ошибки средней арифметической (±-ш) и вероятности возможной ошибки (Р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные, начиная с р<0,05. Для расчетов использовали программу для статистического анализа Microsoft Excel 2003.

В результате экспериментального исследования этдотелиопротективных свойств эритропоэтина выявлено, что рекомбинантный эритропоэтин, вводимый подкожно в дозе 50 МЕ/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента в утренние часы оказал.

102 выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ИАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, приближая его к уровню интактных животных.

Результаты проведения нагрузочных проб на открытом сердце позволяют сделать вывод о выраженном кардиопротективном действии рекомбинантного эритропоэтина выражающемся в снижении адренореактивности, предотвращении исчерпания миокардиального резерва и снижении реактивности в ответ на 3-х минутную гипоксию. Результаты физиологических исследований подтвердились при проведении биохимических и морфологических исследований. Так, применение рекомбинантного эритропоэтина, позволило нормализовать показатели концентрации стабильных метаболитов оксида азота и экспрессии эндотелиальной ЫО-синтазы, а также предотвратить гипертрофию кардиомиоцитов.

Исходя из результатов экпериментов, дистантное ишемическое прекондиционирование и рекомбинантноый эритропоэтин обладают в равной степени выраженными эндотелиои кардиопротекторным действием. АТФ зависимые калиевые каналы являются важным эффекторным звеном в реализации цитопротекторного действия как дистантного прекондиционирования, так и рекомбинантного эритропоэтина. Оксид азота играет важную роль в реализации эндотелиои кардиопротекторных эффектах рекомбинантного эритропоэтина. И в том и другом случае синтез его осуществляется за счет активации индуцибельной N0 синтазы, однако в механизме цитопротекции большое значение имеет эндотелиальная N0 синтаза, выполняющая по всей вероятности триггерную роль. Доказанная способность эритропоэтина активировать протеинкиназы [57, 94] позволяет предположить их триггерную роль в процессе реализации плейотропных эффектов эритропоэтина. Фрагмент механизма ишемического.

103 прекондиционирования и гипотетиеская роль эритропоэтина в нем представлены на рисунке 4.1.

Аминогуанидин.

ЦОГ-2.

Синтез белков У.

Ядро клетки 1-НАМЕ.

Брадикинин.

I-аргинин еЫОЭ.

Эндотелиои кардиопротекц и я.

К+АТФ каналы ж ^.

Опиоиды в белок.

Тирозинкиназаи О р протеинниназы.

Протеинкиназа С.

Са++ Аденозин.

Гпибенкламид.

Рис. 4.1. Фрагмент механизма фармакологического прекондиционирования и гипотетическая роль эритропоэтина в нем.

Примечание. К+АТФ каналы — АТФ-зависимые калиевые каналыеЫОБэндотелиальная ЫО-синтаза- ¡-ЫОБ — индуцибельная ЫО-синтазаЬ-ЫАМЕ — Ы-нитро-Ь-аргинина метиловый эфирN0 — оксид азотаЦОГ-2 — циклооксигеназа-2.

Вышеизложенное подтверждает наше предположение о том, что эритропоэтин является триггером ишемического прекондиционирования и может вызывать фармакологическое прекондиционирование, а реализация естественных механизмов защиты от ишемии осуществляется за счет активации АТФ-зависимых калиевых каналов и биосинтеза оксида азота.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о достоверном снижении площади некротизированного миокарда при применении рекомбинантного эритропоэтина, дистантного ишемического прекондиционирования и их комбинации. Указанное защитное действие ишемического и фармакологического прекондиционирования реализуется за счет коррекции эндотелиальной дисфункции, повышения устойчивости миокарда к гипоксии, активации синтеза оксида азота, активации АТФ-зависимых калиевых каналов, угнетения воспалительной реакции и нормализации сосудистой проницаемости.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировали сердечно-сосудистых заболеваний / Ф. Т. Агеев // Сердечн. недостаточность. 2003. — № 4. — С. 22.
  2. , Е.Б. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е. Б. Артюшкова, Д. В. Пашков, Б. С. Суковатых // Кубанский науч. мед. вестн. — 2007. № 1−2. -С. 19−22.
  3. , И.А. Частота выявления каротидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией / И. А. Астанина, В. А. Дудко, И. Н. Ворожцова // Терапевтический архив. -2004.-№ 12.-С. 36−39.
  4. Баркаган, 3. С. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных / З. С. Баркаган, Г. И. Костюченко // Бюл. СО РАМН. 2006. — Т. 120, № 2. — С. 132−138.
  5. , Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. 2004. -№ 6. — С. 62−72.
  6. , A.A. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гипертензии / A.A. Бова, E.JI. Трисветова // Кардиология. 2001. — Т. 41, № 7. -С. 57−58.
  7. , JI.A. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» / JI.A. Бокерия, И. Н. Чичерин. М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. — 2007. — 302 с.
  8. , В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В. И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. 2001. — № 3. — С. 202−209.
  9. Влияние ингибирования №+/Н±обмена на метаболизм зоны риска и размеры инфаркта миокарда у собак / О. И. Писаренко, Л. И. Серебрякова, О. В. Цкитишвили и др. // Кардиология. 2003. — № 12. -С. 73−78.
  10. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е. Б. Артюшкова, Д. В. Пашков, М. В. Покровский и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. — Т. 71, № 3. С. 23−25.
  11. , A.C. Способы немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / A.C. Галенко, С. Н. Шуленин // «ФАРМиндекс-Практик». 2006. — № 10. — С. 2−10.
  12. Гипоксическое прекондиционирование предотвращает развитие постстрессовых депрессивных состояний у крыс / Е. А. Рыбникова, В. И. Миронова, С. Г. Пивина и др. // Докл. Акад. наук. 2006. — Т. 411, № 1. — С. 122−125.
  13. , П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П. П. Голиков. М.: ИД Медпрактика-М. — 2004. — 180 с.
  14. , O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / O.A. Гомазков // Успехи физиолог, наук. 2000. — Т. 31, № 4. — С.48−61.
  15. , Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина / Ю. М. Захаров // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2007. — Т. 93, № 6. -С. 592−608.
  16. , В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина. М.:ГЭОТАР-МЕД. — 2001. -88 с.
  17. Кардиопротективное действие каптоприла и лозартана при инфаркте миокарда у гипертензивных крыс. / М. П. Гладченко, М. П. Покровский, Е. Б. Артюшкова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. VI Рос. нац. конгр. (19−23 апр. 1999 г.). -М. 1999. — С. 21.
  18. , В.А. Действие нитроглицерина на феномен ишемической предпосылки у больных ИБС при проведении парных нагрузочных тестов / В. А. Кузнецов, В. В. Тодосийчук // Кардиология. — 2001. № 4. — С. 27−29.
  19. , В.И. Молекулярные механизмы действия гормонов Рецепторы. Нейромедиаторы. Системы со вторыми посредниками / В. И. Кулинский, JI.C. Колесниченко // Биохимия. 2005. — Т. 70, № 1. — С. 33−50.
  20. , Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы / JI.T. Малая, А. Н. Корж, Л. Б. Балковая // Харьков: Торсинг. — 2000. — 427с.
  21. , Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х. М. Марков // Кардиология. 2005. — № 12. — С. 6272.
  22. , Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х. М. Марков // Успехи физиолог, наук. 2001. — Т. 32, № 3. — С. 49−65.
  23. , Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста / Х. М. Марков // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. — Т. 45, № 4. — С. 43−47.
  24. , JT.H. Адаптация миокарда к ишемии / J1.H. Маслов, Ю. Б. Лишманов, Н. В. Соленкова // Успехи физиол. наук. 2006. — Т. 37, № 3. -С. 25−31.
  25. , A.M. Механочувствительность артериального эндотелия / A.M. Мелькумянц, С. А. Балашов. М.: Триада. — 2005. — 207с.
  26. , В.А. Возможности лабораторной оценки NO110продуцирующей функции эндотелия / В. А. Метельская // Клинич. и лаб. диагностика. 2004. — № 9. — С. 86.
  27. , JI.B. Препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа / JI.B. Недосугова // Рус. мед. журн. 2005. — Т. 13, № 20/244.-С. 1346−1353.
  28. , И.А. Методика количественного изучения эффективности противовоспалительных средств / И. А. Ойвин, К. Н. Монакова // Фармакология и токсикология. 1953. — Т. 16., № 6. — С. 50−51.
  29. , E.H. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / E.H. Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: материалы конф. / КГМУ.-Курск. 1993. -С. 171.
  30. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции / Г. А. Романовская, Е. В. Акатова, Г. Н. Гороховская и др. // Фарматека. 2005. — № 9. — С. 50−56.
  31. , H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев // СПб. гос. мед. ун-т им. И. П. Павлова. СПб.: Изд-во СПбГМУ. — 2003. — 181с.
  32. , О.И. Ингибиторы NaVH4″ обмена новый класс кардиопротекторов / О. И. Писаренко // Рос. физиол. журн. — 2004. — № 90. -С. 1103−1112.
  33. , О.И. Ишемическое прекондиционирование. Биохимические механизмы и возможность использования в клинике / О. И. Писаренко // Сб. тр. науч. сес. «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии». М. — 2002. — С. 106−113.
  34. , О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теориик практике / О. И. Писаренко // Кардиология. 2005. — № 9. — С. 62−72.111
  35. , В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В. И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевт, арх. 2005. — № 1. — С. 82−87.
  36. , В.В. Блокада Катр каналов препаратами сульфонилмочевины и кардиоваскулярная безопасность у больных сахарным диабетом 2 типа /В.В. Полторак, Н. И. Горбенко, М. Ю. Горбушинская // Украшський медичний часопис. 2002. — Т. 32, № 6. — С. 65−68.
  37. , А.Г. Фенотипическая кардиопротекция: новые методологии позднего прекондиционирования миокарда (лекция). — http://www.fbm.msu.ru
  38. Прекондиционирование как метод нейропротекции при моделировании инфаркта мозга / P.M. Худоерков, Н. С. Самойленкова, С. А. Гаврилова и др. // Анналы клинич. и эксперим. Неврологии. 2009. — Т. 3, № 2. — С. 26−30.
  39. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В. И. Бувальцев, С. Ю. Машина, Д. А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. 2002. — № 5. — С. 74.-81.
  40. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е. Б. Манухина, Н. П. Лямина, П. В. Долотовская идр. // Кардиология. 2002. — Т. 42, № 11. — С. 73−84.112
  41. , Н.С. Защитный эффект гипоксического и ишемического прекондиционирования при локальной ишемии мозга крыс / Н. С. Самойленкова, С. А. Гаврилова, В. Б. Кошелев // Докл. Акад. наук.2007. Т. 414, № 2. — С. 283−285.
  42. , Г. И. Вопросы адаптации в клинической кардиологии (количественная оценка резервов адаптации по данным прекондиционирования) / Г. И. Сидоренко, С. М. Комисарова, Ю. П. Островский // Кардиология. 2006. — № 3. — С. 19−24.
  43. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К. К. Гурбанов, Г. В. Ковалев,
  44. A.A. Паперно и др. // Фармакология и токсикология. 1991. — Т. 54, № 4. — С. 21−23.
  45. , В.В. Влияние дипиридамола на феномен ишемического прекондиционирования у больных ишемической болезнью сердца при проведении парных велоэргометрий / В. В. Тодосийчук,
  46. B.А. Кузнецов // Кардиология. 2005. — № 9. — С. 23−25.
  47. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова, O.A. Литинская и др. // Вопр. биол. медицинф и фарм. химии. 2004. — № 2. — С. 34−39.
  48. , В.Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гибернирующий и оглушенный миокард» / В. Г. Ципленкова // Кардиология. 2005. — Т. 45, № 9. — С. 43−46.
  49. , Е.К. Современные проблемы диагностики и медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией / Е. К. Чернявская // Атмосфера. Кардиология. -2005.-№ 2.-С. 21−28.
  50. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота / М. В. Покровский, Т. Г. Покровская, В. И. Кочкаров, Е. Б. Артюшкова // Эксперим. и клинич. фармакология.2008. Т. 71, № 2. — С. 29−31.
  51. A novel protective effects of erythropoietin in the infarcted heart / C.J. Parsa, A. Matsumoto, J. Kim et al. // J. Clin. Investig. 2003. — Vol. 112. — P. 9 991 007.
  52. A randomized controlled trial of complete correction of anemia in hemodialysis patients with asymptomatic concentric LV hypertrophy or LV dilatation / R.N. Foley, P. S. Parfrey, J. Morgan et al. // Am. Soc. Nephrol. 1998. -Vol. 9.-P. 208.
  53. Activation of protein kinases in chronically hypoxic infant human and rabbit hearts: role in cardioprotection / P. Raffiee, Y. Shi, X. Kong et al. // Circulation. 2002. — Vol. 106. — P. 239−335.
  54. Acute cardioprotective effects of erythropoietin in infant rabbits are mediated by activation of protein kinases and potassium channels / Y. Shi, P. Rafiee, J. Su et al. // Basis. Res. Cardiol. 2004. — Vol. 99. — P. 173−182.
  55. Aird, W.C. Endothelium in health and disease / W.C. Aird // Pharmacol. Rep. 2008. — Vol. 60, N l.-P. 139−143.
  56. Aird, W.C. Mechanisms of endothelial cell heterogeneity in health and disease / W.C. Aird // Circ. Res. 2006. — Vol. 98, N 2. — P. 159−162.
  57. Aird, W.C. Phenotypic heterogeneity of the endothelium:
  58. Structure, function, and mechanisms / W.C. Aird // Circ. Res. 2007. — Vol. 100, N2.-P. 158−173.
  59. Aird, W.C. Phenotypic heterogeneity of the endothelium:1. Representative vascular beds / W.C. Aird // Circ. Res. 2007. — Vol. 100, N 2. -P. 174−190.
  60. Akt activation preserves cardiac function and prevents injury after transient cardiac ischemia in vivo / T. Matsui, J. Tao, F. del Monte et al. // Circulation.-2001.-Vol. 104.-P. 330−335.
  61. Ammarguellat, F. Direct effect of erythropoietin on rat vascular smooth-muscle cell via a putative erythropoietin receptor / F. Ammarguellat, J. Gogusev, T.B. Drueke // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. — Vol. 11. — P. 687 692.
  62. Apoptosis of skeletal muscle myofibers and interstitial cells in experimental heart failure / G. Vescovo, R. Zennaro, M. Sandri et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 1998. — Vol. 30, N 11. — P. 2449−2459.
  63. Atheroprotective Mechanisms Activated by Fluid Shear Stress in Endothelial Cells / B.C. Berk, W. Min, C. Yan et al. // Drug News Perspect. -2002.-Vol. 15, N3.-P. 133−139.
  64. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence / L.E. Bautista // J. Hum. Hypertens. 2003. — Vol. 17, N 4. — P. 223−230.
  65. Bell, D.M. Markers for progression of coronary disease. / D.M. Bell //
  66. Pharmacotherapy. 2001. — Vol. 21 (9 Pt 2). — P. 190S-194S.115
  67. Biphasic regulation of NF-kappa B activity underlies the pro- and antiinflammatory actions of nitric oxide / L. Connelly, M. Palacios-Callender, C. Ameixa et al. // J. Immunol. 2001. — Vol. 166, N 6. — P. 3873−3881.
  68. BNIP3 is an RB/E2 °F target gene required for hypoxia-induced autophagy / K. Tracy, B.C. Dibling, B.T. Spike et ai. // Mol. Ceil. Biol. 2007. -Vol. 27.-P. 6229−6242.
  69. Bode-Boger, S.M. The 1-arginine paradox: Importance of the 1-arginine/asymmetrical dimethylarginine ratio / S.M. Bode-Boger, F. Scalera, L J. Ignarro // Pharmacol. Ther. 2007. — Vol. 114, N 3. — P. 295−306.
  70. Boger, R.H. L-Arginine improves vascular function by overcoming deleterious effects of ADMA, a novel cardiovascular risk factor / R.H. Boger, E.S. Ron // Altera. Med. Rev. 2005. — Vol. 10, N 1. — P. 14−23.
  71. Boger, R.H. L-Arginine therapy in cardiovascular pathologies: beneficial or dangerous? / R.H. Boger // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2008.-Vol. 11, N 1. -P. 55−61.
  72. Boger, R.H. When the endothelium cannot say 'NO' anymore. ADMA, an endogenous inhibitor of NO synthase, promotes cardiovascular, disease / R.H. Boger // Eur. Heart. J. 2003. — Vol. 24, N 21. — P. 1901−1902.
  73. Bogoyevitch, M.A. An update on the cardiac effects of erythropoietin cardioprotection by erythropoietin and the lessons learnt from studies in neuroprotection / M.A. Bogoyevitch // Cardiovasc. Res. 2004. — Vol. 63. — P. 208−216.
  74. Bolli, R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research / R. Bolli // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. — Vol. 33. — P. 1897−1918.
  75. Bolli, R. Causative role of oxyradicals in myocardial stunning: a proven hypothesis / R. Bolli // Basic. Res. Cardiol. 1998. — Vol. 93. — P. 156 162.
  76. Cai, Z. Phosphatidylinositol-3-Kinase signaling Is required for erythropoietin-mediated acute protection against myocardial ischemia/reperfusion injury / Z. Cai, L. Gregg, G.L. Semenza // Curculation. 2004. — Vol. 109, N 17. -P. 2050−2053.
  77. Caiola, K. Use of erythropoietin in heart failure management / K. Caiola // The Annals of Pharmacotherapy. 2004. — Vol. 38, N 12. — P. 21 452 149.
  78. Cardioprotection by volatile anesthetics / M.W. Bienengraeber, D. Weihrauch, J.R. Kerslen et al. // Vascul. Pharmacol. 2005. — Vol. 42. — P. 243−252.
  79. Cardioprotection by volatile anesthetics: new applications for old drugs? / P.F. Pratt, C. Wanga, D. Weihraucha et al. // Curr. Opin. Anesth. 2006. -Vol. 19.-P. 397−403.
  80. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications / S.G. De Hert, F. Turani, S. Mathur, D.F. Stowe // Anesth. Analg. -2005.-Vol. 100.-P. 1584−1593.
  81. Cardioprotective effects of erythropoietin in the reperfused ischemic heart / C.J. Parsa, J. Kim, R.U. Riel et al. // J. Biological. 2004. — Vol. 279, N 20. -P. 655−662.
  82. Carnot, P. Sur l’activite hemopoietique de serum au cours de la regeneration du sang / P. Carnot, C. De Flandre // C. R. Acad. Sci. (Paris). 1906. -Vol. 143.-P. 384−386.
  83. Cellular mechanisms of contractile dysfunction in hibernating myocardium / V. Bito, F.R. Heinzel, F. Weidman et al. // Cire. Res. 2004. — Vol. 94 (Abstr.).-P. 794−801.
  84. Changes in left ventricular size, wall thickness and function in anemic patients treated with recombinant human erythropoietin / N. Goldberg, A.P. Lundin, B. Delano et al. // Am. Heart J. 1992. — Vol. 124. — P. 424−427.
  85. Chong, Z.Z. Erythropoietin is a novel vascular protectant through activation of Akt 1 and mitochondrial modulation of cysteine proteases / Z.Z. Chong, J.Q. Kang, K. Maiese // Circ. Res. 2002. — Vol. 106. — P. 29 732 979.
  86. Chronic low-dose L-NAME treatment increases nitric oxide production and vasorelaxation in normotensive rats / I. Bernatova, J. Kopincova, A. Puzserova et al. // Physiol. Res. 2007. — Vol. 56, Suppl 2. — P. 17−24.
  87. Chronic NOS inhibition actuates endothelial-mesenchymal transformation / E. O’Riordan, N. Mendelev, S. Patschan et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. — Vol. 292, N 1. — P. 285−294.
  88. Circulating Erythropoietin Levels and Prognosis in Patients With Congestive Heart Failure. Comparison With Neurohormonal and Inflammatory Markers / J. George, S. Patal, D. Wexler et al. // Arch. Intern. Med. 2005. — Vol. 165.-P. 1304−1309.
  89. Clarkson, A.N. Anesthetic-mediated protection/preconditioning during cerebral ischemia / A.N. Clarkson // Life Sci. 2007. — Vol. 80. — P. 11 571 175.
  90. Cohen, M.V. Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection / M.V. Cohen, J.M. Downey // Basic. Res. Cardiol. 2008. — Vol. 103, N 3. — P. 203−215.
  91. Cokkinos, D.V. Myocardial protection in man from research concept to clinical practice / D.V. Cokkinos // Heart. Fail. Rev. — 2007. — Vol. 12. -P. 345−362.
  92. Collins, A.J. Anaemia management prior to dialysis: cardiovascular and cost-benefit observations / A.J. Collins // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. -Vol. 18 (Suppl. 2).-P. ii2-ii6.
  93. Cooke, J.P. Nitric oxide and angiogenesis / J.P. Cooke, D.W. Losordo
  94. ACirculation. 2002. — Vol. 105, N 18. — P. 2133−2135.118
  95. Datta, S.R. Cellular survival: a play in three Akts / S.R. Datta, A. Brunei, M.E. Greenberg // Genes Dev. 1999. — Vol. 13. — P. 2905−2927.
  96. Dave, K.R. Remote organ ischemic preconditioning protect brain from ischemic damage following asphyxial cardiac arrest / K.R. Dave, I. Saul, R. Prado //Neurosci. Lett. -2006. Vol. 404. — P. 170−175.
  97. Depre, C. Cardioprotection in stunned and hibernating myocardium /
  98. C. Depre, S.F. Vatner // Heart Fail. Rev. 2007. — Vol. 12. — P. 307−317.
  99. Differences in infarct evolution between lipopolysaccharide-induced tolerant and nontolerant conditions to focal cerebral ischemia / K. Furuya, L. Zhu, N. Kawahara et al. // J. Neurosurg. 2005. — Vol. 103. — P. 715−723.
  100. Dirnagl, U. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection / U. Dirnagl, R.P. Simon, J.M. Hallenbeck // Trends Neurosci. 2003. — Vol. 26. -P. 248−254.
  101. Dirnagl, U. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia from experimental strategies to clinical use / U. Dirnagl, K. Becker, A. Meisel // Lancet. 2009. — Vol. 8, N4.-P. 398−412.
  102. Downey, J.M. Signaling pathways in ischemic preconditioning / J.M. Downey, A.M. Davis, M.V. Cohen // Heart. Fail. Rev. 2007. — Vol. 12. — P. 181−188.
  103. Early haemoglobin-independent increase of plasma erythropoietin levels in patients with acute myocardial infarction / M. Ferrario, M. Massa, V. Rosti et al. // Eur. Heart. J. 2007. — Vol.28,N15.-P. 1805−1813.
  104. Endogenous mechanisms of neuroprotection / R. Simon, D. Henshall, S. Stoehr, R. Meller // Epilepsia. 2007. — Vol. 48. — P. 72−73.
  105. Endothelial NO synthase activity in nucleus tractus solitarii contributes to hypertension in spontaneously hypertensive rats / H. Waki,
  106. D. Muiphy, S.T. Yao et al. // Hypertension. 2006. — Vol. 48, N 4. — P. 644−650.119
  107. Endothelial progenitor cell proliferation and differentiation is regulated by erythropoietin / F.H. Bahlmann, K. DeGroot, T. Duckert et al. // Kidney Int. 2003.-Vol. 64.-P. 1648−1652.
  108. Erdely, A. Resistance to renal damage by chronic nitric oxide synthase inhibition in the Wistar-Furth rat / A. Erdely, G. Freshour, C. Baylis // Am. J. Physiol. Regulatory. Integrative. Comp. Physiol. 2006. — Vol. 290, N 1. -P. 66−72.
  109. Erridge, C. Non-enterobacterial endotoxins stimulate human coronary artery but not venous endothelial cell activation via Toll-lice receptor 2 / C. Erridge, C.V. Spicket, D.J. Webb // Cardiovascular research. 2007. — Vol. 73, N l.-P. 181−189.
  110. Erythropoietin and the brain: from neurodevelopment to neuroprotection / M. Buemi, E. Cavallaro, F. Floccari et al. // Clinical. Science. -2002.-Vol. 103.-P. 275−282.
  111. Erythropoietin in clinical practice: current use, effect on survival, and future directions / H.S. Oster, M. Hoffman, S. Prutchi-Sagiv et al. // Isr. Med. Assoc. J. 2006. — Vol. 8, N 10. — P. 703−706.
  112. Erythropoietin in heart failure and other cardiovascular diseases: hematopoietic and pleiotropic effects / A.S. Manolis, S. Tzeis, K. Triantafyllou et al. // Curr. Drug. Targets. Cardiovasc. Haematol. Disord. 2005. — Vol. 5, N 5. -P. 355−375.
  113. Erythropoietin induces neovascularization and improves cardiac function in rats with heart failure after myocardial infarction / P. Van der Meer, E. Lipsic, R.H. Henning et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. — Vol. 46. — P. 125 133.
  114. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization / C. Heeschen, A. Aicher, R. Lehmann et al. // Blood. -2003.-Vol. 102.-P. 1340−1346.
  115. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor / V. Brines, G. Grasso,
  116. F. Fiordaliso et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. — Vol. 101. — P. 1 490 714 912.
  117. Erythropoietin, modified to not stimulate red blood cell production, retains its cardioprotective properties / C. Moon, M. Krawczyk, D. Paik et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. — Vol. 316. — P. 999−1005.
  118. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury / M. Celik, N. Gokmen, S. Erbayraktar et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. — Vol. 99. — P. 22 582 263.
  119. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress / A.L. Siren, M. Fratelli, M. Brines et al. // PNAS. 2001. -Vol. 27.-P. 4044−4049.
  120. Erythropoietin protect neurons against chemical hypoxia and cerebral ischemic injury by up-regulating Bcl-xL expression / T.C. Wen, Y. Sadamoto, J. Tanaka et al. // J. Neur. Res. 2002. — Vol. 67. — P. 795−803.
  121. Erythropoietin protects cardiac myocytes from hypoxia-induced apoptosis through an Akt-dependent pathway / A.F. Tramontano, R. Muniyappa, A.D. Black et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -Vol. 308.-P. 990−994.
  122. Erythropoietin protects critically perfused flap tissue / F. Rezaeian, R. Wettstein, M. Amon et al. // Annals of surgery. 2008. — Vol. 248(6).-P. 919−929.
  123. Erythropoietin receptor mRNA expression in human endothelial cells / A. Anagnostou, Z. Liu, M. Steiner et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. -Vol. 91.-P. 3974−3978.
  124. Erythropoietin reduces myocardial infarction and left ventricular functional decline after coronary artery ligation in rats / C. Moon, M. Krawczyk, D. Ahn et al. // PNAS. 2003. — Vol. 100. — P. 11 612−11 617.
  125. Erythropoietin regulates endothelial progenitor cell / F.H. Bahlmann, K. de Groot, J.-M. Spandau et al. // Blood. 2004. — Vol. 103. — P. 921−926.
  126. Erythropoietin regulates vascular smooth muscle cell apoptosis by a phosphatidylinositol 3 kinasedependent pathway / T. Akimoto, E. Kusano, T. Inaba et al. // Kidney Int. 2000. — Vol. 58. — P. 269−282.
  127. Erythropoietin therapy and left ventricular mass index in CKD and ESRD patients: a meta-analysis / P. S. Parfrey, M. Lauve, D. Latremouille-Viau, P. Lefebvre // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. — Vol. 4(4). — P. 755−762.
  128. Estrogen promotes microvascular pathology in female stroke-prone spontaneously hypertensive rats / C.T. Stier Jr., P.N. Chander, L. Rosenfeld, C.A. Powers // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. — Vol. 285, N 1. — P. 232−239.
  129. Evaluation of oxygen availability with oxygen status algorithm in patients undergoing open heart surgery treated with erythropoietin beta / O. Sowade, J. Gross, B. Sowade et al. // J. Lab. Clin. Med. 1997. — Vol. 129. — P. 97−105.
  130. Evidence for amelioration of endothelial cell dysfunction by erythropoietin therapy in predialysis patients / S. Kuriyama, I. Hopp, H. Yoshida et al. // Am. J. Hypertension. 1996. — Vol. 9. — P. 426−431.
  131. Exhaled NO is reduced at an early stage of hypoxia-induced pulmonary hypertension in * newborn piglets / J.E. Turley, L.D. Nelin, M.R. Kaplowitz et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2003. — Vol. 284, N3.-P. L489−500.
  132. Expression of hypoxia inducible factor 1 in the brain of rats during chronic hypoxia / J.C. Chavez, F. Agani, P. Pichiule, J.C. LaManna // J. Appl. Physiol.-2000.-Vol. 89.-P. 1937−1942.
  133. Fantacci, M. Carbamylated erythropoietin ameliorates the metabolic stress induced in vivo by severe chronic hypoxia / M. Fantacci, P. Bianciardi, A. Caretti // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. — Vol. 103, N 46. — P. 17 531−17 536.
  134. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. -Vol. 21.-P. 377−385.
  135. Ficher, J.M. Erythropoietin: physiology and pharmacology update / J.M. Ficher// Exp. Biol. Med. 2003. — Vol. 228. — P. 1−4.
  136. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J: V. Zawadzki // Nature. 1980. — Vol. 288. — P. 373−376.
  137. Gender-specific response to isoflurane preconditioning in focal cerebral ischemia / H. Kitano, J.M. Young, J. Cheng et al. // J. Cerebr. Blood. Flow. Metab. 2007. — Vol. 27. — P. 1377−1386.
  138. Gidday, J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance / J.M. Gidday // Nat. Rev. Neurosci. 2006. — Vol. 7. — P.437−448.
  139. Glycogen synthase kinase-3 mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore / M. Juhaszova, D.B. Zoron, S.H. Kim et al. // J. Clin. Invest. 2004. — Vol. 113. — P. 1535−1539.
  140. Gornik, H.L. Arginine and endothelial and vascular health / H.L. Gornik, M.A. Creager // J. Nutr. 2004. — Vol. 134, N 10. — P. 2880S-2887S.
  141. Gross, G.J. Katp channels and myocardial preconditioning: an update / G.J. Gross, J.N. Peart // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. — Vol. 285. -P. 921−930.
  142. Gross, G.J. Mitochondrial Katp channels: triggers or distal effectors of ischemic or pharmacologic preconditioning? / G.J. Gross, R.M. Fryer // Circ. Res. 2000. — Vol. 87. — P. 431−433.
  143. Haestrap, A.P. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion: a target for cardioprotection / A.P. Haestrap, S.J. Clarke, S.A. Javadov // Cardiovasc. Res. 2004. — Vol. 61. — P. 372−385.
  144. Harnessing hypoxic adaptation to prevent, treat, and repair stroke / R.R. Ratan, A. Siddiq, N. Smirnova et al. // J. Mol. Med. 2007. — Vol. 85. — P. 1331−1338.
  145. Hausenloy, D.J. Remote ischaemic preconditioning: underlying mechanisms and clinical application / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Cardiovasc. Res. 2008. — Vol. 79. — P. 377−386.
  146. Hearts from rodents exposed to intermittent hypoxia or erythropoietin are protected against ischemia-reperfiision injury / Z. Cai, D.J. Manalo, G. Wei et al. // Circulation. 2003. — Vol. 108. — P. 79−85.
  147. Hemodynamic effects of a continuous infusion of levosimendan in critically ill patients with cardiogenic shock requiring catecholamines AG. Delle-Karth, A. Buberl, A. Geppert et al.// Acta Anesthesiol. Scand. 2003. — Vol. 47. -P. 1251−1256.
  148. HIF-1 regulates cytochrome oxidase subunits to optimize efficiency of respiration in hypoxic cells / R. Fukuda, H. Zhang, J.W. Kim et al. // Cell. -2007.-Vol. 129.-P. 111−122.
  149. Human Erythropoietin induces a pro-angiogenic phenotype in cultured endothelial cell and stimulates neovascularization in vivo / B. DrRibatti, M. Presta, A. Vacca et al. // Blood. 1999. — Vol. 93, N 8. — P. 2627−2636.
  150. Hypoxia preconditioning in the brain / R. Ran, H. Xu, A. Lu et al. // Develop. Neurosci. 2005. — Vol. 27. — P. 87−92.
  151. Impact of recombinant human erythropoietin treatment on left ventricular hypertrophy and cardiac function in dialysis patients / C. Massimetti, D. Pontillo, S. Feriozzi et al. // Blood Purif. 1998. — Vol. 16(6). — P. 317−324.
  152. Inactivation of erythropoietin leads to defects in cardiac morphogenesis / H. Wu, S.H. Lee, J. Gao et al. // Development. 1999. — Vol. 126.-P. 3597−3605.
  153. Infarct size limitation by bradykinin receptor activation is mediated by the mitochondrial but not by the sarcolemmal K (ATP) channel / H. Kita, T. Miura, T. Miki et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. 2000. — Vol. 14, N 5. — P. 497−502.
  154. Inhalational anesthetics as neuroprotectants or chemical preconditioning agents in ischemic brain / H. Kitano, J.R. Kirsch, P.D. Hum,
  155. S.J. Murphy // J. Cerebr. Blood. Flow. Metab. 2007. — Vol. 27. — P. 1108−1128.124
  156. Involvement of Ca («) in antiarrhythmic effect of ischemic preconditioning in isolated rat heart / K. Hong, K.F. Kusano, H. Morita et air// Jap. J. Physiol. 2000. — Vol. 50, N 2. — P. 207−213.
  157. Ischemic preconditioning does not improve myocardial preservation during off-pump multivessel coronary operation / H.J. Penttild, M.V.IC. Lepojarvi, IC. Paivi et al. // Circulation. 2003. — Vol. 75. — P. 1246−1252.
  158. Ischemic preconditioning enhances neurogenesis in the sub ventricular zone / S.H. Lee, Y.J. Kim, K.M. Lee et al. // Neuroscience. 2007. — VoL, 146. -P. 1020−1031.
  159. Ischemic preconditioning in chronically hypoxic rat heart / I. Ostadalova, B. Ostadal, D. Jarkovska et al. // Pediatr. Res. 2002. — Vol. 52. -P. 561−567.
  160. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode / C.E. Murry, V.J. Richard, K.A. Reimer et al. // Circ. Res. 1990. — Vol. 66. — P. 913−931.
  161. Ischemic preconditioning targets the respiration of synaptic mitochondria via protein kinase C epsilon / K.R. Dave, R.A. DeFazio, A.P. Raval et al. // J. Neurosci. 2008. — Vol. 28. — P. 4172−4182.
  162. Isoflurane protects against myocardial infarction during early reperfusion by activation of phosphatidylinositol-3-kinase signal transduction: evidence for anesthetic-induced postconditioning in rabbits / P.C. Chiari, 125
  163. M.W. Bienengraeber, P. S. Pagel et al. // Anesthesiology. 2005. — Vol. 102. — P. 102−109.
  164. Jacobs, K. Isolation and characterization of genomic cDNA clones of human erythropoietin / K. Jacobs, C. Shoemaker, R. Rudersdorf // Nature. 1985. -Vol. 313.-P. 806−810.
  165. Jugdutt, B.I. Nitric oxide and cardiovascular protection / B.I. Jugdutt // Heart Fail. Rev. 2003. — Vol. 8, N 1. — P. 29−34.
  166. Katsumi, H. Development of nitric oxide donors for the treatment of cardiovascular diseases / H. Katsumi, M. Nishikawa, M. Hashida // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. 2007. — Vol. 5, N 3. — P. 204−208.
  167. Kim, Y.M. Nitric oxide as a bifunctional regulator of apoptosis / Y.M. Kim, C.A. Bombeck, T.R. Billiar // Circ. Res. 1999. — Vol. 84, N 3. — P. 253−256.
  168. Kirino, T. Ischemic tolerance / T. Kirino // J. Cerebr. Blood. Flow. Metabol. 2002. — Vol. 22. — P. 1283−1296.
  169. Kobusiak-Prokopowicz, M., Jodla-Mydlowska B. Erythropoietin in patients with essential hypertension / M. Kobusiak-Prokopowicz, B. Jodla-Mydlowska // Kardiol. Pol. 2002. — Vol. 57(11). — P. 407−414.
  170. Lando, D. Oxygen-dependent regulation of hypoxia-inducible factors by prolyl and asparaginyl hydroxylation / D. Lando, J. Jeffrey // Eur. J. Biochem. -2003. Vol. 270. — P. 781−790.
  171. L-arginine administration reduces neointima formation after stent injury in rats by a nitric oxide-mediated mechanism / P. Vermeersch, Z. Nong, E. Stabile et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. — Vol. 21, N 10. — P. 1604−1609.
  172. Limb remote-preconditioning protects against focal ischemia in rats and contradicts the dogma of therapeutic time windows for preconditioning / C. Ren, X. Gao, G.K. Steinberg, H. Zhao // Neuroscience. 2008. — Vol. 151. — P. 1099−1103.
  173. Lin, F.K. Cloning and expression of the human erythropoietin gene / F.K. Lin, S. Suggs, C.H. Lin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. — Vol. 92. — P. 7850−7884.
  174. Long-term tolerance to retinal ischemia by repetitive hypoxic preconditioning: role of HIF-1 alpha and heme oxygenase-1 / Y. Zhu, Y. Zhang, B.A. Ojwang et al. // Investig. Ophthalmol. Visual. Sci. 2007. — Vol. 48. — P. 1735−1743.
  175. Manning, R.D. Jr. Role of nitric oxide in the arterial pressure and renal adaptations to long-term changes in sodium intake / R.D. Manning Jr., L. Hu, J.F. Reckelhoff// Am. J. Physiol. 1997. — Vol. 272, N 4, Pt. 2. — P. 1162−1169.
  176. Maxwell, A.J. Cardiovascular effects of L-arginine / A.J. Maxwell, J.P. Cooke // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. — Vol. 7, N 1. -P. 63−70.
  177. McGuiness, J. Acute glutamine supplementation induces cardiac preconditioning through enhanced COX-2 activity / J. McGuiness, D. Boucher-Hayes, J. M. Redmond // 11th European Congress on Extracorporeal Circulation Technology. 2005. — P. 27.
  178. Michel, T. Nitric oxide synthases: which, where, how, and why? / T. Michel, O. Feron // J. Clin. Invest. 1997. — Vol. 100, N 9. — P. 2146−2152.
  179. Mineo, C. Circulating cardiovascular disease risk factors and signaling in endothelial cell caveolae / C. Mineo, P.W. Shaul // Cardiovasc. Res. -2006.-Vol. 70, N 1.-P. 31−41.
  180. Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia / H. Zhang, M. Bosch-Marce, L.A. Shimoda et al. // J. Biol. Chem. 2008. — Vol. 283. — P. 10 892−10 903.
  181. Mitochondrial potassium transport: the role of the mitochondrial ATP-sensitive K (+) channel in cardiac function and cardioprotection / K.D. Garlid, P. Dos Santos, Z.J. Xie et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2003. — Vol. 1606. — P. 1−21.
  182. Mitogen-activated proteinkinase pathways and cardiac surgery / T.A. Khan, C. Bianchi, M. Ruel et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. -Vol. 127.-P. 806−811.
  183. Molecular evidence of late preconditioning after sevoflurane inhalation in healthy volunteers / E. Lucchinetti, J. Aguirre, J. Feng et al. // Anesth. Analg. 2007. — Vol. 105. — P. 629−640.
  184. Mombouli, J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions. Role of kinins and nitric oxide / J.V. Mombouli // Drugs. 1997. -Vol. 54, Suppl 5. — P. 12−22.
  185. Moncada, S. Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance / S. Moncada, E.A. Higgs // Eur. J. Clin. Invest. 1991. — Vol. 21, N4.-P. 361−374.
  186. Moncada, S. Nitric oxide and the vascular endothelium / S. Moncada, E.A. Higgs // Handb. Exp. Pharmacol. 2006. — Vol. 176, Pt. 1. — P. 213−254.
  187. Murry, C.E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation.- 1986.-Vol. 14.-P. 1124−1136.
  188. Myocardial protection by remote preconditioning: the role of nuclear factor kappa-B pi05 and inducible nitric oxide synthase / G. Lia, F. Labrutoa, A. Sirsjob et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2004. — Vol. 26. — P. 968−973.
  189. Napoli, C. Nitric oxide-releasing drugs / C. Napoli, L.J. Ignarro // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. — Vol. 43. — P. 97−123.
  190. Neurovascular protection by ischemic tolerance: role of nitric oxide and reactive oxygen species / A. Kunz, L. Park, T. Abe et al. // J. Neurosci. 2007. -Vol. 27.-P. 7083−7093.
  191. Nifedipine prevents renal injury in rats with chronic nitric oxide inhibition / M.O. Ribeiro, E. Antunes, M.N. Muscara et al. // Hypertension.1995.-Vol. 26, N 1. — P. 150−155.
  192. Nitric oxide donor drugs: an update on pathophysiology and therapeutic potential / R. Scatena, P. Bottoni, G.E. Martorana, B. Giardina // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2005. — Vol. 14, N 7. — P. 835−846.
  193. Nitric oxide induces the synthesis of vascular endothelial growth factor by rat vascular smooth muscle cells / J. Dulak, A. Jozkowicz,
  194. A. Dembinska-Kiec et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. — Vol. 20, N 3,-P. 659−666.
  195. Nitric oxide prevents cardiovascular disease and determines survival in polyglobulic mice overexpressing erythropoietin / F.T. Ruschitzka, R.H. Wenger, T. Stallmach et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. — Vol. 97. -P. 11 609−11 613.
  196. Nitric oxide protects against leukocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia / T.W. Gauthier, R. Scalia, T. Murohara et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995.-Vol. 15, N 10.-P. 1652−1659.
  197. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1 / P. S. Tsao,
  198. B. Wang, R. Buitrago et al. // Circulation. 1997. — Vol. 96, N 3. — P. 934−940.
  199. Nitric oxide reversibly inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells / R. Sarkar, E.G. Meinberg, J.C. Stanley et al. // Circ. Res.1996. Vol. 78, N 2. — P. 225−230.
  200. Nonhematopoietic erythropoietin derivatives prevent motoneuron degeneration In vitro and In Vivo / T. Mennini, M. De Paola, P. Bigini et al. // Mol. Med. 2006. — Vol. 12, N7−8.-P. 153−160.
  201. NOS substrate during cardioplegia arrest and cold storage decreases stunning after heart transplantation in a rat model / T. Caus, M. Desrois, M. Izquierdo et al. // J. Heart Lung. Transplant. 2003. — Vol. 22, N 2. — P. 184 191.
  202. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease / M. Vasa, S. Fichtlscherer, A. Aicher et al. // Circ. Res. 2001. — Vol. 89. — P. E1-E7.
  203. Obrenovitch, T.P. Molecular physiology of preconditioning-induced brain tolerance to ischemia / T.P. Obrenovitch // Physiol. Rev. 2008. — Vol. 88. -P. 211−247.
  204. O’Duffy, A.E. Killer proteases and little strokes-how the things that do not kill you make you stronger / A.E. O’Duffy, Y.M. Bordelon, B. McLaughlin // J. Cerebr. Blood. Flow. Metabol. 2007. — Vol. 27. — P. 6555−6815. ,
  205. Opening of mitochondrial KATP channels triggers the preconditioned state by generating free radicals / T. Pain, X.-M. Yang, C.D. Critz et al. // Circ. Res. 2000. — Vol. 87. — P. 460−466.
  206. Overend, J. Differential effects of nitric oxide synthase inhibitors on endothelium-dependent and nitrergic nerve-mediated vasodilatation in the bovine ciliary artery / J. Overend, W. Martin // Br. J. Pharmacol. 2007. — Vol. 150, N 4. -P. 488−493.
  207. Oxidative Stress, Inflammation, and Atherosclerotic Changes in Retinal Arteries in the Japanese population- Results from the Mima Study / N. Sakane, S. Fujiwara, Y. Sano et al. // Endocr. J. 2008. — Vol. 55, N 3. — P. 485−488.
  208. Pagano, P.J. Superoxide anion production by rabbit thoracic aorta: effect of endothelium-derived nitric oxide / P.J. Pagano, K. Tornheim, R.A. Cohen // Am. J. Physiol. 1993. — Vol. 265, N 2, Pt. 2. — P. 707−712.
  209. Parsa, C.J. Cardioprotective effects of erythropoietin in the reperfused ischemic heart / C.J. Parsa, J. Kim, R.U. Riel et al. // J. Biological. -2004. Vol. 279(20).-P. 20 655.
  210. Pharmacological preconditioning with monophosphoryl lipid A improves post ischemic diastolic function and modifies TNF-alpha synthesis / S. Ram, E. Frolkisa, D. Froylicha et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2005. — Vol. 27.-P. 501−507.
  211. Perez-Pinzon, M.A. Role of reactive oxygen species and protein kinase C in ischemic tolerance in the brain / M.A. Perez-Pinzon, K.R. Dave, A.P. Raval // Antiox Redox Signal. 2005. — Vol. 7. — P. 1150−1157.
  212. Perrault, L.P. Away from ischemic preconditioning and towards pharmacological preconditioning / L.P. Perrault, P.H. Menasche // Ischemia-reperfusion injury in cardiac surgery / ed. F. FJeyersdorf, Landes F. Jiosci. 2001. -P. 125−133.
  213. Popowich, D.A. Nitric oxide: what a vascular surgeon needs to know / D.A. Popowich, V. Varu, M.R. Kibbe // Vascular. 2007. — Vol. 15, N 6. — P. 324 335.
  214. Post, H. Ischemic preconditioning. Experimental facts and clinical perspective / H. Post, G. Heusch // Minerva Cardioangiol. 2002. — Vol. 50(6). -P. 569.
  215. Preconditioning with erythropoietin protects against subsequent ischemia-reperfusion injury in rat kidney / C.W. Yang, C. Li, J.Y. Jung et al. // FASEB J. 2003. — Vol. 17.-P. 1754−1755.
  216. Preconditioning with ischemia: is the protective effect mediated by free radical-induced myocardialstunning? / C.E. Murry, V.J. Richard, R.B. Jennings et al. // Circulation. 1988. — Vol. 78(suppl. II). — P. 11−77.
  217. Pries, A.R. Normal endothelium / A.R. Pries, W.M. Kuebler // Handb. Exp. Pharmacol. 2006. — Vol. 176, Pt. 1. — P. 1−40.
  218. Protection of wistar furth rats from chronic renal disease is associated with maintained renal nitric oxide synthase / A. Erdely, L. Wagner, V. Muller et al. //J.Am. Soc. Nephrol.-2003.-Vol. 14, N 10.-P. 2526−2533.
  219. Puzserova, A. Effect of blood pressure on L-NAME-sensitive component of vasorelaxation in adult rats / A. Puzserova, Z. Csizmadiova, I. Bernatova // Physiol. Res. 2007. — Vol. 56, Suppl 2. — P. 77−84.
  220. Recombinant human erythropoietin protects the myocardium from ischemia-reperfusion injury and promotes beneficial remodeling / L. Calvillo, R. Latini, J. Kajstura et al. // PNAS. 2003. — Vol. 480. — P. 2−6.
  221. Reduced nitric oxide synthase activity in rats with chronic renal disease due to glomerulonephritis / L. Wagner, A. Riggleman, A. Erdely et al. // Kidney Int. 2002. — Vol. 62, N 2. — P. 532−536.132
  222. Regional haemodynamic changes during oral ingestion of NG-monomethyl-L-arginine or NG-nitro-L-arginine methyl ester in conscious Brattleboro rats / S.M. Gardiner, A.M. Compton, T. Bennett et al. // Br. J. Pharmacol. 1990. — Vol. 101, N1.-P. 10−12.
  223. Regional ischemic «preconditioning» protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion / K. Prziclenc, B. Bauer, M. Ovize et al. // Circulation. 1993. — Vol. 87, N 3. — P. 893−899.
  224. Regression of left ventricular hypertrophy after partial correction of anemia with erythropoietin in patients on hemodialysis: a prospective study / J. Pascual, J.L. Teruel, J.L. Moya et al. // Clin. Nephrol. 1991. — Vol. 35(6). — P. 280−287.
  225. Remote ischemic preconditioning reduces myocardial and renal injury after elective abdominal aortic aneurysm repair: a randomized controlled trial / Z.A. Ali, C.J. Callaghan, E. Lim et al. // Circulation. 2007. — Vol. 116. — P. 198 105.
  226. Renal anemia treatment with recombinant human erythropoietin increases cardiac output in patients with ischaemic heart disease / T. Linde,
  227. D. Wikstrom, L.G. Andersson et al. // Scand. J. Urol. Nephrol. 1996. — Vol. 30. -P. 115−120.
  228. Renal dysfunction after chronic blockade of nitric oxide synthesis / V. Cachofeiro, L.A. Fortepiani, J. Navarro-Cid et al. // Antioxid. Redox. Signal. -2002. Vol. 4, N 6. — P. 885−891.
  229. Renal neuronal nitric oxide synthase protein expression as a marker of renal injury / A.J. Szabo, L. Wagner, A. Erdely et al. // Kidney Int. 2003. — Vol. 64, N5.-P. 1765−1771.
  230. Rezkalla, S.H. Preconditioning in humans / S.H. Rezkalla, RA. Kloner // Heart. Fail. Rev. 2007. — Vol. 12. — P. 201−206.
  231. Salt-induced increase in arterial pressure during nitric oxide synthesis inhibition / F.J. Salazar, A. Alberola, J.M. Pinilla et al. // Hypertension. 1993. -Vol. 22, N1.-P. 49−55.
  232. Selective overexpression of excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2) in astrocytes enhances neuroprotection from moderate but not severe hypoxia-ischemia / M.L. Weller, I.M. Stone, A. Goss et al. // Neuroscience. -2008. Vol. 155.-P. 1204−1211.
  233. Semenza, G.L. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics / G.L. Semenza // Trends. Mol. Med. 2002. — Vol. 8(Suppl. 4). — P. 62−67.
  234. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial function during minimally invasive direct coronary artery bypass surgery / B. Bein, J. Renner, D. Caliebe et al. // Anesth. Analg. 2005. — Vol. 100. — P. 610−616.
  235. Sevoflurane-induced preconditioning protects against cerebral ischemic neuronal damage in rats / R.S. Payne, O. Akca, N. Roewer et al. // Brain. Res.-2005.-Vol. 1034.-P. 147−152.
  236. Sevoflurane inhalation at sedative concentrations provides endothelial protection against ischemia-reperfusion injury in humans /
  237. E. Lucchinetti, S. Ambrosio, J. Aguirre et al. // Anesthesiology. 2007. — Vol. 106.-P. 262−268.
  238. Siddiq, A. Prolyl 4-hydroxylase activity-responsive transcription factors: from hydroxylation to gene expression and neuroprotection / A. Siddiq, L.R. Aminova, R.R. Ratan // Front. Biosci. 2008. — Vol. 13. — P. 2875−2887.
  239. Sodium transport antagonism reduces thrombotic microangiopathy in stroke-prone spontaneously hypertensive rats / R. Sepehrdad, P.N. Chander, G. Singh, C.T. Stier Jr. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2004. — Vol. 286, N 6. -P. 1185−1192.
  240. Sommer, C. Ischemic preconditioning: postischemic structural changes in the brain / C. Sommer // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2008. — Vol. 67.-P. 85−92.
  241. Systemic nature of endothelial dysfunction between coronary and peripheral regulation of resistens vessels / V. Schuchinger, S. Fichtlscherer, M.B. Brutten, A.M. Zeiher / European Heart Journal. 1999. — Vol. 20. — P. 653.
  242. The cardiovascular effects of erythropoietin / K.J. Smith, A.J. Bleyer, W.C. Little, D.C. Sane // Cardiovasc. Res. 2003. — Vol. 59, N 3. — P. 538−548.
  243. The effects of exogenous nitric oxide on smooth muscle cell proliferation following porcine carotid angioplasty / P.H. Groves, A.P. Banning, W.J. Penny et al. // Cardiovasc Res. 1995. — Vol. 30, N 1. — P. 87−96.
  244. The human erythropoietin receptor gene rescues erythropoiesis and developmental defects in the erythropoietin null mouse / X. Yu, C.S. Lin,
  245. F. Costantini et al. // Blood. 2001. — Vol. 98. — P. 475−477.
  246. The paradigm of postconditioning to protect the heart / C. Penna, D. Mancardi, S. Raimondo et al. // J. Cell. Mol. Med. 2008. — Vol. 16, N 12. — P. 435−458.
  247. The upregulation of glial glutamate transporter-1 participates in the induction of brain ischemic tolerance in rats / M. Zhang, W.B. Li, J.X. Geng et al. // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 2007. — Vol. 27. — P. 1352−1368.
  248. The vasodilator potency of the endothelium-derived relaxing factor, L-S-nitrosocysteine, is impaired in conscious spontaneously hypertensive rats / S.J. Lewis, M.P. Hashmi-Hill, J.R. Owen et al. // Vascul. Pharmacol. 2006. -Vol. 44, N6.-P. 476−490.
  249. Toll-like receptor 9: a new target of ischemic preconditioning in the brain / T.M. Ciesielski, B.J. Marsh et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2008. -Vol. 28.-P. 1040−1047.
  250. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M. Vanhoutte // Europ. Heart J. 1997. — Vol. 18. — P. E19-E29.
  251. Vascular response to hypoxic preconditioning in the immature brain / M. Gustavsson, C. Mallard, S.J. Vannucci et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab.2007. Vol. 27. — P. 928−938.
  252. Vasoactive systems in L-NAME hypertension: the role of inducible nitric oxide synthase / O. Pechanova, Z. Dobesova, J. Cejka et al. // J. Hypertens. -2004.-Vol. 22, N 1.-P. 167−173.
  253. Volatile anesthetic-induced cardiac preconditioning / A. Stadnicka, J. Marinovic, M. Ljubkovic et al. // J. Anesth. 2007. — Vol. 21. — P. 212−219.
  254. Wang, L. Inhalational anesthetics as preconditioning agents in ischemic brain / L. Wang, R.J. Traystman, S.J. Murphy // Curr. Opin. Pharmacol.2008.-Vol. 8.-P. 104−110.
  255. Zhu, X. Nonhematologic complications of erythropoietin therapy / X. Zhu, M.A. Perazella // Semin. Dial. 2006. — Vol. 19(4). — P. 279−284.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!