Разработка технологии получения модифицированного геля фосфата алюминия, изучение его свойств и обоснование области применения

108 ВЫВОДЫ.

1. Разработана промышленная технология получения концентрированной формы геля фосфата алюминия (ГФА) на основе взаимодействия растворов сернокислого алюминия и фосфорнокислого натрия в оптимальных концентрациях, включающая оптимизацию процесса промывки и способа концентрирования.

2. Изучена и подтверждена стабильность структуры и физико-химических свойств модифицированного ГФА на всех стадиях технологического процесса и при хранении в течение трех лет.

3. Установлена безвредность, безопасность и ареактогенность модифицированного ГФА для лабораторных животных.

4. Показана возможность применения ГФА в качестве адъюванта для дифтерийного и столбнячного анатоксинов, в результате чего получены вы-сокоиммуногенные препараты при уменьшенной антигенной нагрузке.

5. На основе разработанного модифицированного ГФА впервые получен новый отечественный полифункциональный антацидный препарат «Фосфагель», предназначенный для лечения больных с патологией пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В настоящее время при производстве медицинских иммунобиологических препаратов и антацидов в основном используют минеральные гели.

В Российской Федерации и странах ближнего зарубежья при изготовлении сорбированных вацин и анатоксинов широко используется ГОА различной степени дисперсности, приготовленный аммиачным и содовым методом. Он зарекомендовал себя как универсальный сорбент, имеющий высокую сорбционную активность (И.Е. Неймарк, 1982; Л. В. Бугаев и др., 1990; Ф. А. Мэрфи, 1990).

Несмотря на положительные стороны ГОА как сорбента, заключающиеся в высокой сорбционной способности по отношению к антигенам различной природы, он имеет ряд недостатков, не позволяющих получать препараты, полностью удовлетворяющие современным требованиям (Н.Ф. Стась, З. С. Коновалова, H.A. Марченко, 1990).

Одним из них является относительно быстрое старение ГОА, поскольку с течением времени происходит превращение его структуры из аморфного а-состояния в другие модификации (в ?- и усостояние), т. е. в частицы элек-троно-плотного характера. Появление плотных образований и мелкокристаллических форм в структуре ГОА приводит к ухудшению его физико-химических свойств, а именно, к частичному снижению сорбционной способности, изменению показателя оседаемости, ФПД, плотности, десорбции антигенов из сорбента (И.Б. Ишкильдин, К. Т. Вильданова, 1975).

Нестабильность геля ГОА при хранении приводит к относительной стандартности его по содержанию сухого остатка, невозможности получения гомогенной стойкой суспензии, вследствие чего сорбированные вакцинные препараты расслаиваются на осадок сорбента и надосадочную жидкость (Н.Ф. Стась и др., 1990).

Выявление кристаллических форм в структуре геля ГОА — образование так называемых «соматоидов» несомненно указывает на сильные необратимые изменения в структуре сорбента и его старение, и следовательно, непригодность данного сорбента для приготовления вакцинных препаратов (З.Я. Берестнева, В. А. Каргин, 1955; И. Б. Ишкильдин, К. Т. Вильданова, 1975; Е. Wolska, 1970).

В результате сказанного можно заключить, что необходима разработка или усовершенствование минерального сорбента, который отвечал бы всем современным требованиям для получения вакцинных препаратов.

Согласно данных ВОЗ (1978), за рубежом (США, Англия, Япония, Дания, Швеция, Швейцария, Норвегия, Нидерланды и т. д.) в качестве сорбента антигенов при изготовлении иммунобиологических препаратов наряду с гелями ГОА успешно применяется гель фосфата алюминия, главным преимуществом которого является значительно меньшая реактогенность при парентеральном введении.

Являясь мелкодисперсным сорбентом, ГФА активно связывает многие белковые и полисахаридобелковые антигены, микробные клетки, вирусы, токсины, а также энтеротоксины. Сорбент обладает хорошей адсорбционной активностью и абсолютно безвреден для организма (A.C. Белоусов и соавт., 1983,1989).

Преимуществом сорбента на основе минерального геля фосфата алюминия является постоянство и стабильность структуры его мицелл. Частицы ГФА имеют мелкозернистую, правильную глобулярную форму, соответствующую ос-состоянию.

Известно, что сорбенты, приготовленные на основе ГФА, в отличие от ГОА, не образуют соматоиды, а поэтому не кристаллизуются и не переходят из ав ?- и у-состояния, в результате чего не происходит десорбции антигенов из сорбента.

В последние годы, за рубежом, помимо использования геля фосфата алюминия в вакцинно-сывороточном деле, возрос интерес к нему как активной основе при создании медицинских препаратов. Накоплен положительный опыт применения ГФА при получении антацидов, как монокомпонентных, так и комбинированных, предназначенных для комплексного лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (В.Х. Василенко и др., 1987; Б. Н. Куртяну, A.A. Шептулин, 1990; Л. П. Мягкова, 1991; Л. И. Геллер, Г. А. Бессонова, 1992; Ю. Ф. Крылов, 1993, 1996; А. Р. Златкина, 1994; Ц. Г. Масевич и др., 1995).

По данным Дж. Коштон (1975), И. И. Дегтяревой, В. Е. Кушнир (1983), П. Я. Григорьева, Э. П. Яковенко (1996), минеральные гели фосфата алюминия, входящие в состав антацидных препаратов, являются наиболее перспективными и имеют преимущества, в отличие от других активных основ (гидроокиси алюминия, гидроокиси магния, трисиликаты магния, карбонаты, бикарбонаты и др.).

В группе противоязвенных средств, антацидные препараты, полученные на основе ГФА, занимают особое положение за счет присущих ему буферных и покрывающих свойств (И. Матко, 1975; и др.). Коллоидная структура ГФА обеспечивает образование на слизистой оболочке желудка защитной пленки, создавая равномерный и продолжительный контакт активных частей с оболочкой, пролонгируя таким образом, высокий лечебный эффект препарата (Е.И. Самсон, 1971; В. Г. Смагин и др., 1984; Н. К. Казанбиев и др., 1986; H. Rohner et al., 1981).

Обладая выраженной адсорбционной способностью, ГФА инактивиру-ет бактерии, вирусы, связывает экзогенные и эндогенные токсины, газы, образовавшиеся вследствие патологического брожения или гниения в кишечнике и способствует их выделению из пищеварительного тракта (К.И. Широкова, 1975; A.C. Белоусов и др., 1983).

Особенно следует подчеркнуть, что коллоидный гель фосфата алюминия, лишен противопоказаний, поскольку не обладает нежелательными побочными эффектами, которые часто наблюдаются при применении других групп антацидов. А именно, не поглощает пищевые фосфаты, и, следовательно, не приводит к гипофосфатемии (Дж. Коштон, 1975; A.JI. Гребенев и др., 1975, 1995), не влечет за собой никаких обменных и гидроэлектролитических нарушений, не изменяет кислотно-щелочное равновесие, не приводит к развитию алкалоза, не вызывает запоров, не происходит кумуляции алюминия в костях, мышцах и тканях головного мозга даже от применения в течение продолжительного времени (В.П. Грошенкова, 1986; О. С. Радбиль, 1991; H.A. Агафонова, A.C. Прянишникова, 1995).

Констатируя данные доступной нам литературы следует отметить, что несмотря на большое разнообразие способов получения и областей его применения, мы не встретили сведений о получении его модифицированной формы, пригодной для сорбции антигенов и в качестве основы для антацидов.

Все вышеизложенной обуславливает актуальность проведенных нами исследований с целью создания промышленной технологии получения модифицированного геля фосфата алюминия.

Экспериментальные исследования проведены в следующих направлениях:

1. Модификация способа формирования геля фосфата алюминия.

2. Оптимизация процесса промывки ГФА.

3. Разработка способа концентрирования ГФА.

4. Исследование тонкого строения ГФА на этапах технологического процесса и при хранении.

5. Изучение свойств модифицированной формы ГФА: определение основных физико-химических параметров (сорбционной активности, pH, фотометрического показателя дисперсности, оседаемости, сухого остатка и содержание ионов алюминия), специфической безвредности, токсичности, ре-актогенности при парентеральном введении.

6. Исследование возможности использования геля фосфата алюминия для получения сорбированных вакцин и в качестве основы для антацидных препаратов.

Материалом исследования явились серии модифицированного геля фосфата алюминия, полученного реакторным способом в полупроизводственных условияхсорбированные на ГФА препараты очищенного дифтерийного и столбнячного анатоксинов и серии полифункционального антацидно-го препарата «Фосфагель».

Из литературы известно, что существует несколько способов получения геля фосфата алюминия, основанных на реакциях взаимодействия растворимых солей алюминия и растворимых солей фосфорной кислоты (В.М. Чертов и др., 1975; Л. С. Ещенко и др., 1977; 1984; В. В. Печковский и др., 1977; L. Holt, 1949; А. Tasman, I. Ramshorst, 1951; Kniep и Rudiger, 1987).

Поэтому на первом этапе работы проведен подбор солей, участвующих в химической реакции. Для этого был использован способ получения геля фосфата алюминия, впервые описанный L. Holt (1949). Данный метод заключался во взаимодействии растворов хлористого алюминия и фосфорнокислого натрия, взятых в мольных соотношениях.

Воспроизводя метод Л. Холта и взяв в реакцию 10% раствор хлористого алюминия и 15% раствор фосфорнокислого натрия, нами получен гомогенный, мелкодисперсный, долго неоседающий гель низкой концентрации (15 мг/мл), при которой сложно добиться полной сорбции антигенов и тем более, он абсолютно не пригоден для получения антацидных препаратов.

К недостаткам способа получения ГФА по Л. Холту следует отнести также длительность процесса его формирования (не менее 8 сут) и многократность отмывки сорбента с целью удаления избыточного содержания ионов СГ и Ыа+ (более 11 раз).

Известно, что критерием окончания процесса осаждения сорбента в процессе промывки, служит момент образования раздела фазы на осадок и прозрачный супернатант. Однако, нами установлено, что по данному способу этап отмывки ГФА сопровождался значительными потерями конечного продукта из-за неполного осаждения сорбента ГФА. Так, к Ш промывке мы наблюдали слабую опалесценцию, переходящую к IV-V промывке в муть, а на VI-VIII промывках — в сильную неоседающую муть, содержащую частицы ГФА.

По этой же причине, наши попытки сконцентрировать гель прямым осаждением из раствора, не достигли конечной цели. В итоге получен сорбент, содержащий 40 мг/мл сухого вещества. С целью дальнейшего концентрирования ГФА до необходимых пределов, использован метод центрифугирования, при котором его получение становилось трудоемким и экономически невыгодным. В результате выход целевого продукта составил не более 8,6%.

Поэтому с целью сокращения сроков формирования геля, потерь на этапе промывок и увеличения выхода конечного продукта в концентрированном виде, с учетом технических сложностей масштабирования процесса, предприняты исследования по его получению с использованием других солей алюминия.

Достижение поставленной задачи осуществляли путем замены традиционного исходного компонента — хлористого алюминия на сернокислый алюминий, с молекулярной массой в 2,76 раз больше, чем хлористый алюминий. В ходе экспериментов определены условия, при которых происходит химическая реакция:

1) в подаче раствора фосфорнокислого натрия в раствор сернокислого алюминия со скоростью 50 мл/с;

2) перемешивании при скорости вращения мешалки 300−400 об/мин в момент сведения компонентов,.

3) проведение процесса при температуре (60±5) °С.

В последующих исследованиях нами оптимизированы концентрации исходных растворов солей и определены варианты получения геля. При сравнительном анализе процесса формирования осадка ГФА, изготовленного по методу Л. Холта и в модификации (вар. 1), выявили, что сроки формирования последнего сократились в 2 раза и составили 4 сут. Однако, используя его, нам не удалось существенно повысить выход конечного продукта.

Поэтому в дальнейшем были увеличены концентрации исходных ингредиентов в 2, 4, 6 и 7 раз, что привело к увеличению по сравнению со способом Л. Холта выхода геля на этапе формирования в 1,9- 3,1- 4,4- 5,3 раза, соответственно.

Сравнительное изучение продолжительности процесса формирования геля, полученного по нашим модификациям и по методу Л. Холта, показало, что по варианту 2 она сокращалась на трое суток, по вариантам 3−5 — на двое и по варианту 6 — на одни сутки.

При возрастании концентрации исходных инградиентов их в 2, 4, 6 раз, по сравнению с методом Л. Холта, увеличивался выход конечного продукта при достаточно высокой скорости формирования геля. Увеличение их концентрации в 7 раз в меньшей степени отражалось на скорости формирования и продолжительности процесса (в течение 8 суток), но повышало выход конечного продукта в 5,3 раза.

В результате исследований показана возможность замены хлористой соли алюминия на сернокислую соль алюминия, что явилось основой для оптимизации процесса формирования модифицированного геля в зависимости от задач и целей его практического использования.

Важной технологической стадией при производстве сорбента является его промывка от избытка ионов 8042~, и примесей, содержащихся в на-досадочной жидкости, которые оказывают существенное влияние на физические свойства геля.

Исследователи считают, что наличие этих ионов в аммиачном геле ГО, А способствует образованию плотных осадков (И.В. Черняховская, В. Ф. Рунова, 1971). Ионы 804, первоначально находившиеся в растворе, по мере старения вакцины, фиксируются на поверхности адсорбента, тем самым изменяют его физические свойства (Е. Volska, 1970). Поэтому последующие серии наших экспериментов направлены на отработку физико-химических параметров процесса отмывки, обеспечивающих эффективное удаление ионов 8042~ и 1Ча+ из надосадочной жидкости.

Предложенные авторами (И.Е. Неймарк, 1959; И. В. Черняховская, В. Ф. Рунова, 1971, Ю. А. Хавкин и др., 1972) методы отмывки минеральных гелей от солей (центрифугирование с последующей гомогенизацией или протиранием через батист, промывание осадка на воронках, вытеснительное промывание в фильтрколонке с последующей гомогенизацией) оказались нетехнологичными в силу ряда недостатков: ограничения и потерь объемов материала, трудои энергоемкости, значительной продолжительности процесса, отсутствия возможности масштабировать, а также уплотнения геля, приводящего к изменению его тонкого строения.

Метод декантации, с использованием в качестве отмывающего раствора дистиллированной воды, оказался технологичным.

Эффективность удаления из супернатанта ионов 8042~, Ыа+ и других примесей, зависела от рН отмывающей среды, температуры и объема промывной жидкости.

В ходе проведенных исследований установлены оптимальные значения параметров процесса отмывки: температура отмывающей среды (25±3) °С и значения рН от 3 до 5. При данных условиях за 4 ч происходило полное осаждение сорбента.

В целом, оптимизация процесса отмывки геля фосфата алюминия позволила увеличить скорость оседания частиц ГФА в 1,6 раз и сократить продолжительность процесса с 38 до 24 ч.

С целью увеличения выхода конечного продукта с высоким содержанием сухого вещества (77−85 мг/мл), и дальнейшей перспективы его использования в качестве основы при производстве медицинских препаратов, осуществлена разработка способа концентрирования модифицированного ГФА.

При этом нами апробированы известные методы: 1) удаление дисперсионной воды из ГФА путем его выпаривания из реактора- 2) центрифугирование и 3) прямое осаждение из раствора с последующей декантацией.

В процессе концентрирования сорбента по I и П способу, получен продукт с высоким содержанием сухого остатка от 77 до 85 мг/мл. Однако, при использовании первого способа происходили изменения в структуре мицелл геля и их переход из глобулярной формы в ячеистую, что приводило к ухудшению его физико-химических свойств и понижению сорбционной способности. Недостатками второго способа явились: ограничение объема материала, загружаемого на один цикл осаждения, объемом центрифужных стаканов, значительная продолжительность процесса, приводящая к возрастанию трудовых и энергозатрат.

В серии экспериментов процесс концентрирования геля осуществляли прямым осаждением из раствора с последующей декантацией. Данный способ позволил получить ГФА требуемой концентрации и достичь увеличения его практического выхода в концентрированном виде от (11,1±0,5) до (80,2±2,0) % объема осадка, что в 9,33 раз выше, чем при использовании метода Л. Холта.

Электронно-микроскопическое исследование тонкого строения полученного модифицированного ГФА на этапах технологического процесса показало, что в начале формирования гель имел мелкодисперсную, рыхлую бесформенную структуру, а его мицеллы глобулярную форму и находились в а-состоянии с размерами мицелл в пределах 8−10 нм. По окончании процесса формирования, мицеллы геля оставались в той же форме, соответствующей а-состоянию, размеры которых варьировали от 30 до 80 нм.

В начале отмывки структура геля несколько разрыхлялась и происходило уменьшение количества агрегированных частиц с преобладанием в основном мицелл, диаметр которых составлял от 39 до 65 нм. По окончании промывок структура сорбента становилась более рыхлой, крупных частиц, сцепленных в агрегаты, практически не обнаруживалось. ГФА имел мелкозернистую, глобулярную форму, а его мицеллы находились в а-состоянии и имели размеры в пределах 19−35 нм, что свидетельствовало о постоянстве его структуры на этапах формирования и отмывки. В последующих исследованиях проведено изучение физико-химических и биологических свойств полученного ГФА.

Сорбционная активность геля, тестируемая по красителю Конго-рот, в пересчете на 1 мг алюминия, составляла в среднем 0,64±0,02 мг, что явилось несколько ниже значений фармакопейного ГОА, способного сорбировать 1,0+0,1 мг. Такая сорбционная активность ГФА объясняется химической природой поверхности сорбента, который в отличие от гелей ГОА имел только глобулярное строение. Несмотря на это, сорбированные препараты, приготовленные на основе гелей ФА отличались высокой иммуногенностью и ареактогенностью при парентеральном введении.

Сравнительное изучение седиментационной устойчивости (оседаемости) модифицированного ГФА и фармакопейного аммиачного ГОА показало, что разработанный нами сорбент обладал более медленной осе-даемостью, по сравнению с аммиачным ГОА: объем осадка, сформированного за 3 ч для ГФА составил (95,5±1,5) мл, для ГОА (30,8±3,0) мл.

Медленная оседаемость ГФА свидетельствовала о его высокой дисперсности, которая соответствовала средней величине 1,4807±0,009. Установлено, что показатель водородных ионов (рН) модифицированного геля находился в интервале значений от 5,7 до 6,5.

В результате модификации способа изготовления, нами получен гель, имеющий широкий диапазон концентраций сухого остатка, что делает его удобным в дальнейшем практическом использовании в зависимости от поставленных задач.

При сорбции антигенов немаловажное значение имеет содержание ионов алюминия в сорбенте. Сравнительное определение последних в полученном ГФА и фармакопейном ГОА, показало, что модифицированный ГФА содержит меньшее количество А13+, чем ГОА.

Поскольку основным недостатком минеральных гелей ГОА является их быстрое старение, приводящее к нестабильности сорбентов, нам представляло интерес изучить стабильность структуры и свойств модифицированного ГФА, хранившегося в течение трех лет при различной температуре.

Используя метод электронной микроскопии, нами установлено, что полученный гель на протяжении всего срока хранения сохранял стабильную структуру. Его мицеллы имели мелкозернистую глобулярную форму и находились в ос-состоянии. Однако, через 3 года обследования в отдельных образцах выявлялись незначительные уплотнения частиц геля, появление которых однако не приводило к нарушению структуры и ухудшению его физико-химических свойств.

Оценка свойств образцов, хранившихся при различной температуре,.

3+ показала, что рН, сухой остаток, количественное содержание А1 и плотность геля не изменялись. Хранение ГФА в течение 36 мес при температуре (37±3) °С привело к незначительному снижению его сорбционной активности и фотометрического показателя дисперсности, а также небольшому увеличению оседаемости осадка ГФА.

Модифицированный ГФА оказался безвредным и нетоксичным.

В подтверждение безопасности геля фосфата алюминия свидетельствовали сводные данные изменеия массы животных и весовых коэффициентов внутренних органов (ВКВО), полученных при оценке специфической безвредности и токсичности сорбентов. Результаты ВКВО не имели достоверных отличий между опытными и контрольной группами животных.

При сравнительной визуальной оценке реактогенности сорбентов ГФА и ГОА по степени повреждения тканей в месте инокуляции установлено, что характер их повреждения практически сходен, независимо от вводимой дозы препарата. Отличаются лишь глубина и диаметр зоны повреждения, которые находятся в прямой зависимости от дозы вводимого препарата, содержания А13+ в сорбенте и сроков забора материала. Полученные нами результаты исследований согласуются с литературными данными, еще раз подтверждают значительно меньшую реактогенность полученного ГФА при парентеральном введении.

В доказательство сказанного свидетельствуют данные микроскопического изучения тканей после подкожного введения модифицированного геля. Изучение влияния ГФА на морфологическое состояние внутренних органов животных показало, что выраженной патологической реактивности на введение сорбента нет.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод о безвредности, нетоксичности и ареактогенности модифицированного ГФА. Это открыло перспективу дальнейших исследований по практическому применению полученного геля в качестве сорбента для антигенов и основы при приготовлении антацидного препарата «Фосфагель».

С целью определения сферы применения модифицированного ГФА изучена возможность его использования для получения сорбированных вакцин.

Ранние работы исследователей свидетельствовали о применении фосфата алюминия в качестве сорбента антигенов. При этом получали высоко-иммуногенные и мало реактогенные препараты (L. Holt, 1947, 1949; L. Levin et al., 1959). Однако, использование фосфата алюминия ограничивалось лишь лабораторными исследованиями в силу ряда причин: нестандартности условий изготовления, продолжительности процесса, невозможности достижения полноты сорбции, в результате чего получали препараты с малой иммуно-генностью (А.Н. Помянкевич, 1959; И. В. Черняховская, В. Ф. Рунова, 1972; В. В. Наркевич, 1974; Е. Carlinfanti, 1950; L. Levin et al., 1956 и др.).

Противоречивость данных авторов говорит о проблематичности вопроса. Разрешение его стало возможным благодаря разработанной нами промышленной технологии получения модифицированного геля фосфата алюминия. Она позволила оптимизировать условия проведения процесса, в результате чего достигается полнота сорбции антигенов. Применение модифицированного ГФА в качестве адъюванта обеспечивает получение высоко-иммуногенных ареактогенных сорбированных препаратов, даже при уменьшенной антигенной нагрузке. Это обстоятельство доказывает целесообразность использования полученного ГФА как сорбента антигенов и позволяет рекомендовать полученные препараты в практику здравоохранения.

На основе разработанного модифицированного геля фосфата алюминия получен новый отечественный полифункциональный антацидный препарат «Фосфагель». Показана более высокая буферно-антацидная, адсорбционная и обволакивающая способность и продолжительное действие «Фосфагеля» в сравнении с представителями аналогичной группы антаци-дов, выпускаемых за рубежом.

Полученный препарат «Фосфагель» отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным невсасывающимся антацидам. Проведенные клинические испытания доказали его безвредность, высокую эффективность в качестве противоязвенного и антидиспептического препарата у больных с патологией пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, протекающих с гиперацидным синдромом.

Препарат «Фосфагель» рекомендован к внедрению в практику здравоохранения в качестве монотерапии и в составе комплексного лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

1. Аветикян Б. Г., Шубин Ю. Г. Изучение метаболизируемого адъ-юванта-65 // Журн. микробиол. 1971. — № 5. — С. 99−102.

2. Агафонова H.A., Прянишникова A.C. Антациды и цитопротекторы в лечении язвенной болезни // Мед. помощь. 1995. — № 4. — С. 37−43.

3. Акатов А. К. Ассоциированные профилактические препараты против раневых инфекций. М., 1959. — Вып. 1. — С. 149.

4. Акатов А. К. К вопросу о подборе оптимальных доз очищенного сорбированного столбнячного анатоксина при однократной иммунизации животных // Журн. микробиол. 1960. — № 4. — С. 74−79.

5. Ашмарин И. П., Воробьев A.A. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Л.: Медгиз, 1962. — 180 с.

6. Баранов A.A., Климанская Е. В. Актуальные проблемы детской гастроэнтерологии // Педиатрия. 1995. № 5. — С. 48−51.

7. Белоусов A.C., Туманян М. А., Леонтьева Г. В. и др. Применение щелочей и щелочных минеральных вод в комплексной терапии больных язвенной болезнью // Сов. мед. 1983. — № 2. — С. 52−56.

8. Белоусов A.C., Мамедова Л. Д., Зельдин В. Е. и др. Антациды и анти-пептические средства // Клинич. мед. 1989. — № 9 — С. 123−127.

9. Бергольцева Л. А. Анатоксины перфрингенс, сорбированные на гидроокиси и фосфате алюминия и их иммунологическая эффективность в эксперименте: Автореф. дис. канд. биол. наук. Харьков, 1959.

10. Берестнева З. Я., Каргин В. А. О механизме образования коллоидных частиц // Успехи химии. 1955. — Т. 3, № 26. — С. 249−259.

11. Броновец И. Н. Принципы и современные методы консервативного лечения язвенной болезни // Здравоохр. Белоруссии. 1987. — № 9. — С. 53−60.

12. Бугаев JI.B. Влияние гидроокиси алюминия и детергентов на иммунологическую активность антигенов Neisseria meningitidis серогруппы В. -М., 1992.

13. Бурчинский Г. И. Язвенная болезнь // Клинич. гастроэнтерология. -Киев: Здоровья, 1978. С. 125−126.

14. Валдохина И. Ф. Сравнительное изучение качества полученных разными способами дифтерийных анатоксинов и методов их специфической активности: Дис. канд. мед. наук. Уфа, 1971.

15. Василенко В. Х., Гребенев A. JL Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: Медицина, 1981. — 340 с.

16. Василенко В. Х., Гребенев A. JL, Шептулин А. А. Язвенная болезнь. -М., 1986.

17. Василенко В. Х., Гребенев А. Д., Шептулин А. А. Язвенная болезнь: Современные представления о патогенезе, диагностике, лечении. М.: Медицина, 1987. — 285 с.

18. Васильев Н. Н., Воробьев А. А. Физико-химическая и электронно-микроскопическая характеристика гидроокиси алюминия как депонирующего вещества, изготовленного различными методами // Журн. микробиол. -1962.-№ 2. С. 73−78.

19. Ветлугина Т. П., Васильева O.A. Разработка оптимальных условий изготовления ГОА и сорбции некоторых бактерийных и вирусных антигенов // Адъюванты в вакцинно-сывороточном деле: Тез. Докл М., 1975. — № 2−4. С. 17−19.

20. Ветлугина Т. П. Разработка оптимальных условий изготовления гидроокиси алюминия и сорбции некоторых бактерийных и вирусных антигенов: Автореф. дис.. канд. биол. наук. Владивосток, 1976. — 13 с.

21. Воробьев A.A. Очистка столбнячного анатоксина сорбцией фосфатом кальция // Материалы по обмену опытом. 1955. — № 2/50. — С. 129−134.

22. Воробьев A.A., Васильев H.H., Кравченко А. Т. Анатоксины. М., 1965. -332 с.

23. Воробьев A.A. Механизм действия адъювантов // Успехи соврем, биол. М., 1969. — Т. 68, № 4, — Вып. 1.

24. Воробьев A.A., Васильев H.H. Адъюванты. М.: Медицина, 1969.205 с.

25. Воробьев Л. П., Маев И. В. Профилактика заболеваний органов пищеварения. М.: Знание, 1990. — 45 с.

26. Воюцкий С. С. Курс коллоидной химии. М., 1964.

27. Выгодчиков Г. В., Воробьев A.A., Салтыков A.A. и др. Изучение иммунологической эффективности октоанатоксина при отдаленной ревакцинации. Сообщ. IV. // Журн. микробиол. — 1963. -№ 1. — С. 127−131.

28. Геллер Л. И., Бессонова Г. А. О долго незаживающих язвах двенадцатиперстной кишки // Клинич. мед. 1992. — Т. 72, № 2. — С. 85−88.

29. Гиндин А. П., Жив Б. В. Вопросы активной иммунизации против кишечных инфекций. М.: Медгиз, 1955. — С. 123−132.

30. Гончарик И. И. Медикаментозная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки//Здравоохр. Белоруссии. -1991.-№ 2.1. С. 66−70.

31. Государственная фармакопея СССР. Изд. X. М.: Медицина, 1968.1078 с.

32. Государственная фармакопея СССР. Изд. XI. М.: Медицина, 1987.-Вып. 1. 333 с.

33. Государственная фармакопея СССР. Изд. XI. М.: Медицина, 1987. — Вып. 2.-400 с.

34. Гребенев A. JL, Шабельная Н. Ф., Голочевская B.C. Фосфалюгель в лечении рефлюкс-эзофагита и пептической язвы пищевода // Результаты клинического изучения лекарственного препарата Фосфалюгеля: Матер, симпоз. Белград, 1975. — С. 61.

35. Гребенев A.JI. Современные аспекты лечения язвенной болезни // Ш Всесоюзный съезд гастроэнтерологов: Тез. докл. M.-JL, 1984. — Т. 1. -С. 252−254.

36. Гребенев A.JI. Современная антацидная терапия в практике врача // Врач. 1993,-№ 3.-С. 22−25.

37. Гребенев A.JI., Шептулин A.A. Современные принципы антацид-ной терапии // Клинич. мед. 1993. — Т. 71, № 3. — С. 12−15.

38. Гребенев A.JT. Антацидные препараты в лечении язвенной болезни // Materia Medica. 1995. — № 3 (7). — С. 31−42.

39. Гребенев A.JI., Шептулин A.A. Язвенная болезнь: методические рекомендации. М.: АО «Мед. газета», 1995. — С. 59−63.

40. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., Гаврилишин М. Н. и др. // Клинич. мед.-1981.-№ 4. -С. 69−74.

41. Григорьев П. Я. Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Сов. мед. 1983. — № 4. — С. 78−82.

42. Григорьев П. Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и12. перстной кишки. М.: Медицина, 1986. — С. 101−105- 121−185.

43. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения. М., Медицина, 1990. — С. 79−82.

44. Григорьев П. Я. Практические рекомендации по лечению и профилактике язвенной болезни // Сов. мед. 1991. — № 9. — С. 29−32.

45. Григорьев П. Я. Ликвидировать язвенную болезнь можно (Клиническая лекция) // Врач. 1991. — № 6. — С. 16−20.

46. Григорьев П. Я. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в свете новых представлений (Клиническая лекция) // Врач. 1991. -№ 7.-С. 8−12.

47. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. 3-е изд. — М.: РГМУ, 1996. — 515 с.

48. Гриневич В. Б., Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки // СанктПетербургские врачебные ведомости. -СПб., 1994.-С. 22−23.

49. Грошенкова В. П. Антацидные средства // Фельдшер и акушерка. -1986.-№ 9.-С. 39−41.

50. Гумалускайте A.M., Башкевичюте Б. Б., Кадушявичюс В. А., Песля-кас И.-Г.И. и Глемжа А.-С.А. Способ получения сорбента для очистки белков: Авт. свид. № 935 121, СССР. Опубл. 1980. В 01 Д 15/03.

51. Дегтярева И. И., Кушнир В. Е. Язвенная болезнь. Киев: Здоровья, 1983.-С. 250−252.

52. Дорофеев Г. И., Ивашкин В. Т. Сравнительная оценка ощелачиваю-щего эффекта всасывающихся и невсасывающихся антацидов // Клинич. мед. 1973.-№ 2.-С. 97−100.

53. Дорофеев Г. И., Бурчинский Г. И., Меликова М. Ю. Современные представления о патогенезе язвенной болезни // Современные представления об этиологии и патогенезе наиболее часто встречающихся заболеваний внутренних органов. М., 1983. — С. 120−137.

54. Дорофеев Г. И., Успенский В. М. Гастродуоденальные заболевания в молодом возрасте. М.: Медицина, 1984. — 160 с.

55. Ещенко J1.C., Печковский В. В., Гребенько Н. В. Способ получения фосфата алюминия: Авт. свид. № 559 895, СССР. Заявл. 06.11.74. Опубл. 30.05.77. в Б.И., 1977, № 20. С 01 В 25/36.

56. Ещенко J1.C., Двоскина Р. Н., Печковский В. В., Кашуба Н. С. Способ получения гидрата трехзамещенного фосфата алюминия: Авт. свид. № 1 111 986, СССР. Заявл. 14.09.82. Опубл. 07.09.84. в Б.И., 1984, № 33. С 01 В 25/36.

57. Запруднов A.M. «Новые болезни» в детской гастроэнтерологии // Педиатрия. 1995. — № 1. — С. 77−81.

58. Захарова М. С., Лапаева М. А. Новый адсорбент для АКДС вакцины // Иммунологическая и аллергическая реактивность организма в процессе вакцинации: Матер. V межинстит. конфер. памяти И. И. Мечникова. X, 1966. -М., 1966. — С. 66.

59. Златкина А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М.: Медицина, 1994. — 350 с.

60. Ивашкин В. Т. Сравнительная оценка действия различных антацидов и холинолитиков при лечении язвенной болезни // Тез. докл. I Всесоюзн. съезда гастроэнтерол. М., 1973. — С. 255.

61. Ивашкин В. Т., Дорофеев Г. И. Нарушения резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническом гастрите и язвенной болезни // Сов. мед. 1983. — № 2. — С. 14.

62. Ивашкин В. Т., Минасян Г. А. Антациды, блокаторы мускариновых Н2 рецепторов в лечении язвенной болезни // Клинич. мед. — 1987. — № 1. -С. 24−31.

63. Иммунологические адъюванты: Докл. науч. группы ВОЗ. М.: Медицина, 1978. — Сер. техн. докл. ВОЗ. — С. 7−9.

64. Ишкильдин И. Б., Исупов Ф. Г. Определение дисперсности геля гидроокиси алюминия, входящего в состав сорбированных вакцин // Матер. Всесоюзн. межинститут, конфер. М., 1970. — С. 42−43.

65. Ишкильдин И. Б. Электронно-микроскопическое изучение геля гидроокиси алюминия и сорбированных препаратов: Дис.. канд. биол. наук. -Уфа, 1973. 172 с.

66. Ишкильдин И. Б., Вильданова К. Т. Влияние некоторых физических воздействий на структуру и свойства гидроокиси алюминия //Адъюванты в вакционно-сывороточном деле: Тез. докл. М., 1975. — № 2−4. — С. 46−49.

67. Ишкильдин И. Б., Норов А. И., Чупанова JI.B. Совершенствование технологии изготовления геля фосфата алюминия // Вопросы медицинской биотехнологии и иммунопрепаратов: Тез. докл. республ. науч. конфер. -Уфа.- 1988.-С. 119.

68. Кадушевичюс В. А., Песлякас И.-Г.И., Гибиетис Я. Я. и Мелнгалва P.A. Способ получения сорбента для очистки ферментов и белков: Авт. свид. № 1 286 268, СССР. Заявл. 16.04.85. Опубл. 30.01.87. в Б.И., 1987, № 4. В 01 J 20/10, В 01 D 15/08.

69. Казанбиев Н. К., Гаджикулиев A.C. Консервативное лечение язвенной болезни // Сов. мед. 1986. — № 8. — С. 52−57.

70. Казарова Т. А. Разработка условий сорбции малой дозой гидроокиси алюминия многокомпонентных противоаэробных препаратов // Матер, межинститут, науч. конфер. молодых ученых. М., 1969. С. 15−16.

71. Казарова Т. А. Разработка принципов сорбции гидроокиси алюминия ассоциированных препаратов на модели анаэробного септаанатоксина: Автореф. дис.. канд. мед. наук. Харьков, 1970.

72. Казарова Т. А., Искрицкий Г. В. Изучение структуры гидроокиси алюминия в процессе хранения // Теор. и практ. вопросы вакцинно-сывороточного дела. Киев, 1970. — № 4. — С. 7−10.

73. Калинин A.B. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки // Фельдшер и акушерка. 1981. — № 1. — С. 19−23.

74. Канищев A.A., Береза Н. М. К методике дозировки антацидов при язвенной болезни // Тер. арх. 1981. — № 2. — С. 24−25.

75. Капитаненко А. М., Карнаухов Ю. Н. Новое в лечении язвенной болезни // Воен. мед. журн. — 1988. — № 5. — С. 37−39.

76. Качурова З. В., Семенова В. Д. Регламент производства геля аммиачного гидроксида. Пермь, 1992.

77. Ковтунович Л. Г. Изучение депонирующих свойств суспензии фосфорнокислого алюминия // Сборник материалов по обмену опытом работы НИИВС. М., 1955, 1. — С. 92−99- 1955, 2/50. — С. 43.

78. Козловский И. В. Болезни органов пищеварения: Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение. Минск: Беларусь, 1989. -С. 4−18.

79. Комаров Ф. И., Погромов А. П., Бегоева З. Ф., Филлимонов P.M. О лечебном действии Фосфалюгеля // Результаты клинического изучения лекарственного препарата Фосфалюгеля: Матер, симпозиума. Белград, 1975. -С. 65.

80. Комаров Ф. И., Радбиль О. С. Некоторые новые данные в патогенезе, клинике, лечении язвенной болезни: Научн. обзор. М., 1978.

81. Комаров Ф. И. Диагностика и лечение внутренних болезней. М.: Медицина, 1992. С. 63−86.

82. Котовский А., Тупикин Л., Якубович В. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: новое о лечении // Врач. 1995. — № 10. — С. 8.

83. Красильников А. П. Микробиологический словарь-справочник. Минск: Беларусь, 1986. 351 с.

84. Крылов A.A. Язвенная болезнь: особенности клиники, диагностики и лечения в зависимости от локализации язвы // Клинич. мед. 1991. — Т. 69, № 8.-С. 70−73.

85. Крылов Ю. Ф. Регистр лекарственных средств России. М.: Ин-фармхим, 1993. — 1006 с.

86. Крылов Ю. Ф. Регистр лекарственных средств России. 4-е изд., пе-рераб. и доп. — М.: Ремако, 1996. — 672 с.

87. Куртяну Б. Н., Шептулин A.A. Язвы желудка. Кишинев: Штиинца, 1990.-248 с.

88. Лабинский А. П. Влияние количества сорбента на иммуногенность ботулиновых анатоксинов // Журн. микробиол. 1962. — № 2. — С. 78−79.

89. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России: Справочник/ Под ред. Н. Б. Николаевой, Б. Р. Альперович, В. Н. Созинова М.: Астра-ФармСервис, 1993. — 720 с.

90. Малов Ю. С., Дударенко C.B., Оникиенко С. Б. Язвенная болезнь.1. СПб., 1994.-С. 174−176.

91. Маркович A.B., Воробьев A.A. Анаэробные инфекции. Киев, 1957,-С. 24.

92. Масевич Ц. Г., Рысс Е. С., Фишзон-Рысс Ю.И. и др. Заболевания органов пищеварения // Мед. информ. агентство, 1995, — Ч. 1. С. 307−309- 312 314.

93. Матвеев H.A. Методы очистки дифтерийных анатоксинов и их им-муногенность в опытах подкожной и внутрикожной иммунизации: Дис.. канд. мед. наук. Уфа, 1955.

94. Матко И. Антацидная терапия Фосфалюгелем // Результаты клинического изучения лекарственного препарата Фосфалюгеля: Матер, симпозиума. Белград, 1975. — С. 5−16.

95. Мачульская К. В. Метод сравнительной оценки и стандартизации свойств гелей гидроокиси алюминия, использующихся в качестве депонирующего вещества // Матер, межинститут, науч. конфер. памяти JI.A. Тарасе-вича.-М, 1967.-С. 84−86.

96. Мачульская К. В. Разработка производственного метода получения высокоэффективного и стандартного геля гидроокиси алюминия, предназначенного для приготовления сорбированных прививочных препаратов: Авто-реф. дис. канд. биол. наук М., 1970.

97. Мачульская К. В. Регламент производства гидрата окиси алюминия № 156−71.-М., 1971.

98. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В двух частях. 12-е изд., перераб. и доп. — М.: Новая волна, 1996. — Ч. 1.-731 сЧ. 2. — 685 с.

99. Медицина: медицинские препараты, оборудование, услуги // Ин-форм. бюллетень № 137. Информ. агенство «Мобиле».

100. Мельников В. Н. Исследования по вопросам повышения качества и разработки метода изготовления сорбированного столбнячного анатоксина: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. Томск, 1965.

101. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. М., 1997. — Утв. Упр. гос. контроля лек. ср. и мед. техники МЗ России 29.12.97 г.

102. Мягкова Л. П., Кованова Л. А., Соколова Г. Н. и др. Антацидные и антипептические средства в лечении язвенной болезни //Актуальные вопросы гастроэнтерологии: Сб. тр. М., 1973. — С. 116−121.

103. Мягкова Л. П. Современные представления о лечении больных язвенной болезнью // Клинич. мед. 1991. — Т. 69, № 9. — С. 113−118.

104. Наркевич В. В. Сравнительная оценка фосфата и гидроокиси алюминия как сорбентов дифтерийного и столбнячного анатоксинов // Тр. УфНИИВС. 1967. — Вып. 9. — С. 58−63.

105. Наркевич В. В., Исупов Ф. Г., Алферова В. Б. Разработка производства аммиачной корпускулированной гидроокиси алюминия // Адъюванты в вакцинно-сывороточном деле: Тез. докл. М., 1975. — № 2−4. — С. 92−94.

106. Неймарк И. Е. О формировании пористой структуры гелей. Получение, структура и свойства сорбентов. Л., 1959. — С. 112−123.

107. Неймарк И. Е. Синтетические минеральные адсорбенты и носители катализаторов. Киев: Наук, думка, 1982. — С. 3−9.

108. Николаева Н. Б., Альперович Б. Р., Созинов В. Н. Лекарственные препараты в России: Справочник // Справочник Видаль. М.: АстраФарм-Сервис. — 1997. — 1504 с.

109. Николаева Н. Б., Альперович Б. Р., Созинов В. Н. Лекарственные препараты в России: Справочник // Справочник Видаль. М.: АстраФарм-Сервис. — 1998. — 1408 с.

110. Пайков В. Л. Практические вопросы детской гастроэнтерологии Санкт-Петербурга (Сб. лекций и научных работ). СПб, 1996. 185 с.

111. Печковский В. В., Гребенько Н. В., Ещенко Л. С. Способ получения гелеобразного фосфата алюминия с развитой удельной поверхностью: Авт. свид. № 550 340, СССР. Заявл. 17. .75. Опубл. 15.03.77. в Б.И., 1977, № ю. С 01 В 25/36.

112. Прокопов В. А., Толстопятова Г. В. Алюминий: современные ток-сиколого-гигиенические аспекты (Обзор литературы) // Врач. дело. 1996. -№ 10−12. — С. 56−62.

113. Радбиль О. С. Фармакологические основы лечения болезней органов пищеварения. М., 1976.

114. Радбиль О. С. Фармакотерапия в гастроэнтерологии: Справочник. -М.: Медицина, 1991. С. 109−112.

115. Радцев B.C., Иванов В. А. Производственный метод получения геля окиси алюминия // Тез. докл. науч. конфер. по ассоцииров. антигенам и краевой эпидемиологии. Уфа, 1959. — С. 15.

116. Рысс Е. С. К вопросу о лечении язвенной болезни // Тер. арх. -1977.-№ 1.-С. 101−102.

117. Рысс Е. С. Современные направления в лечении язвенной болезни.

118. Проблемы гастроэнтерологии. Душанбе, 1985. — Вып. 6. — С. 228−240.

119. Рысс Е. С., Фишзон-Рысс Ю. И. Эрозии желудка, эрозивный гастрит, их формы и подходы к лечению // Клинич. мед. 1995. — № 4. — С. 31.

120. Самсон Е. И. Профилактическое лечение язвенной болезни. Киев, 1971. 182 с.

121. Самсон Е. И. Лечебное применение нового антацида Альмагеля и Альмагеля, А при язвенной болезни // Тер. арх. 1973. — № 4. — С. 81−83.

122. Самсыгина Г. А., Зайцева О. В., Намазова О. С. Актуальные проблемы детской гастроэнтерологии. Антациды в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей: Пособие для врачей / Под. ред. A.A. Баранова // Педиатрия. М., 1997. — 26 с.

123. Сапожников И. И., Димова Г. В., Котрелева Н. В. и др. Сравнительное изучение реактогенности коклюшно-дифтерийной, коклюшно-дифтерийно-столбнячной и адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцин // Журн. микробиол. 1966. — № 2. — С. 22−26.

124. Сборник инструкций по общим методам контроля стерильности, физико-химических свойств, пирогенности, на отсутствие контаминирую-щих агентов и токсичности медицинских иммунобиологических препаратов. М., 1983. — Утв. приказом МЗ СССР № 31 от 13.01.83 г.

125. Свирчевич А., Ранцингер С. Применение фосфата алюминия при язвенной болезни и некоторых других заболеваниях // Результаты клинического изучения лекарственного препарата Фосфалюгеля: Матер, симпоз. -Белград, 1975.-С. 25−31.

126. Смагин В. Г., Булгаков С. А., Соколов JI.K. и др. Оценка некоторых современных препаратов и местного воздействия в лечении обострения язвенной болезни // Тер. арх. 1984. — № 9. — С. 15−20.

127. Соколов С. Я., Замотаев И. П. Справочник по лекарственным растениям (Фитотерапия). 3-е изд., стереот. М.: Медицина, 1990. — 464 с.

128. Соколовская А. Д., Монахова С. И., Сороко JI.B. и др. Реактоген-ные свойства и иммунологические показатели адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины // Журн. микробиол. 1969. — № 1. -С. 59−64.

129. Стась Н. Ф., Коновалова З. С., Марченко H.A. Влияние условий получения на активность адъюванта гидроксида алюминия // Хим. — фарм. журн. — 1990. — Т. 24, № 6. — С. 62−64.

130. Степанова JI.B., Захарова М. С. Характеристика морфологических изменений, вызываемых введением препаратов, содержащих минеральный сорбент и микробные клетки // Тез. докл. конфер. по эпидем. и иммунол. коклюша. М., 1968. — С. 83−85.

131. Суджювене О. Ф., Флаксайте С. С., Гумаускайте A.M. и др. Способ получения сорбента для очистки белков: Авт. свид. № 106 17, СССР. Заявл. 26.05.82. Опубл. 15.12.83. в Б. И, 1983, № 46. В 01 J 20/22.

132. Тер-Осипова М.З., Хабас И. М., Углева А. И. и др. Экспериментальные исследования по ассоциированной иммунизации против дифтерии и столбняка очищенными анатоксинами, сорбированными фосфатом алюминия II Тр. Ленингр. НИИВС.- Л, 1960. № 3. — С. 88.

133. Титков Е. С., Оганесян Г. А. Изучение хронического действия больших доз алюминия на нервную и сердечную деятельность крыс при внутримышечном введении // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. -1995.-Т. 31, № 1.-С. 52−58.

134. ФС 42−268 ВС-89 Anatoxinum diphtherico-tetanicum purificatum adsorptum fluidum Анатоксин дифтерийно-столбнячный очищенный адсорбированный жидкий (АДС-анатоксин).

135. ФС 42−269 ВС-89 Anatoxinum diphtherico-tetanicum purificatum adsorptum cum quantitate minore antigenorum fluidum Анатоксин дифтерийно-столбнячный очищенный адсорбированный с уменьшенным содержанием антигенов жидкий (АДС-М-анатоксин).

136. ФС 42−344 ВС-90 Физико-химические, химические, физические и иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов.

137. ФС 42−394 ВС-91 Gel aluminium hudroxydatum Гель алюминия гидроксида.

138. Хабас И. М., Тер-Осипова М. З. Метод приготовления очищенных препаратов дифтерийного анатоксина для подкожного и интраназального применения // Журн. микробиол. 1944. — № 1−2. — С. 80−85.

139. Хабас И. М., Тер-Осипова М.З., Фадеева O.A. Очищенный анатоксин, сорбированный фосфатом алюминия // Сб. тр. межинститут, конфер. -М, 1955.-С. 115−126.

140. Циммерман Я. С. Язвенная болезнь // Клинич. мед. 1983. — № 2. -С. 101−105.

141. Цулая В., Панарина М., Шилова М. Основные препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Ремедиум (Фармацевт-информатор № 1). 1998. — № 5. — С. 38−39.

142. Черняховская И. В., Чеботарева C.B. Изучение иммуногенности сорбированных анатоксинов в зависимости от содержания в них сорбента (гидроокиси алюминия) // Сб. научн. тр. Гос. контр, ин-та им. JI.A. Тарасеви-ча.-М., 1968.-С. 296−300.

143. Черняховская И. В., Рунова В. Ф. О нестандартности производственных образцов гидроокиси алюминия // Вакцины и сыворотки: Сб. трудов. M., 1971. — Вып. 10. — С. 151−157.

144. Черняховская И. В. Изучение закономерностей сорбции белков сорбентами биопрепаратов // Адъюванты в вакцинно-сывороточном деле: Тез. докл. № 2−4. — М., 1975. — С. 132−134.

145. Чертов В. М., Тютюнник P.C., Неймарк И. Е. Способ получения пористого алюмофосфата: Авт. свид. № 481 539, СССР. Заявл. 13.03.72. Опубл. 25.08.75. в Б.И., 1975, № 31. С 01 В 25/36.

146. Шапарева С. И. Неспецифические факторы иммунитета при введении различных адъювантов // Разработка препаратов против вирусных и анаэробных инфекций. Томск, 1976. — С. 178−181.

147. Шапиро Н. И., Сафонова Л. С., Дудкина М. И., Мачульская К. В. Сравнительное изучение препаратов геля гидроокиси алюминия // Журн. микробиол. 1970. — № 9. — С. 26−31.

148. Широкова К. И., Кикодзе М. А., Егорова Г. Н. и др. Фосфалюгель в комплексном лечении язвенной болезни // Результаты клинического изучения лекарственного препарата Фосфалюгеля: Матер, симпоз. Белград, 1975.-G. 21.

149. Шлегель А. Способ получения тригидрата кислого дифосфата алюминия общей формулы А1Н3(Р04)3 ЗН20: Патент № 593 652, ФРГ. Заявл. 24.01.75. Опубл. 15. .78. в Б.И., 1978, № 6. С 01 В 25/36.

150. Шнеерсон А. Н. Сравнительное изучение иммуногенных свойств анатоксинов В. oedematiens // Журн. микробиол. 1957. — № 4. — С. 146.

151. Эвенштейн З. М. Применение основного хлорида алюминия при хронических заболеваниях // Врач. дело. 1973. — № 1. — С. 58−60.

152. Эвенштейн З. М. Избыток алюминия в пище и процессы окостенения // Врач. дело. 1976. — № 2. — С. 103−105.

153. Эвенштейн З. М. Антибактериальное действие алюминия // Врач, дело.- 1977.-№ 6.-С. 118−121.

154. Эльпинер И. Е. Ультразвук в биологии // Биология и медицина. -М, 1960. — С. 8.

155. Аналитические условия на антацидный препарат «Анацид суспензия». Опава-Комаров: ГП «Галена». — 7 с.

156. Арнаудов Г. Д. Лекарственная терапия. Pharmacotherapia. 7 Пер. с болг. А. Н. Кудрина. София: Медицина и физкультура, 1975. — 1167 с.

157. Assisi R., De Miranda В., De Stefano S. In Abstracts of the XI Internat. Congr. of Gastroenterology. — Hamburg, 1980.

158. Baron J.H., Moody F.G. Gastroenterology 1. Foregut. // Butteeworths.-London, 1981.

159. Baron J.H. The pharmacology of gastric acid // Scand. J. Gastroenterol.- 1983. V. 18, suppl. 87. — P. 7−23.

160. Барон Дж.Х., Муди Ф. Г. Гастроэнтерология. 1. Пищевод, желудок. /Пер. с англ. М.: Медицина, 1985. — С. 206−219.

161. Барон Дж.Х., Муди Ф. Г. Гастроэнтерология: В трех частях. 2-е изд., стер. — М.: Медицина, 1988. — 22 с.

162. Бирчал Дж.Д., Кассиди Дж.Э. Способ получения фосфата алюминия: Патент № 382 274, Великобритания. Заявл. 12.04.70. Опубл. 22.05.73. в Б.И., 1973, № 22. С 01 В 25/36.

163. Бирчал Дж.Д., Кассиди Дж.Э., Майлз К. Г., Рольф Н. Способ получения алюмофосфатных связующих: Патент № 627 746, Великобритания. Заявл. 19.10.72. Опубл. 05.10.78. в Б.И., 1978, № 37. С 01 В 25/36, С 04 В 35/10.

164. Bockus H.L. Gastroenterology. Phyiladelphia, 1985. — V. 1. — P. 14 392 042.

165. Bomford R. Aluminium salts: Perspectives in their use as adjuvants // Immunol. Adjuvants and Vaccines: Proc. Nato. Adv. Study Inst. 1995. — V. 11.-P. 35−41.

166. Burland W., Sutcliffe W., Vouce M. et al. Reactions to combined diphtheria, tetanus and pertussis vaccine. A comparison between plain vaccine and vaccine adsorbed on aluminium hydroxide // Med. Officer. 1968. — V. 119, № 2. -P. 17−19.

167. Carlinfanti E. Quantitative studies on diphtheria prophylactic and some considerations on the assessment of antigenity // J. Immunol. 1950. — V. 64, №. 5. -P. 373−379.

168. Davenport H.W. // Gastroenterology. 1970. — V. 59. — P. 505−509.

169. Dehmel H. // Zeitschr. f. Immun. 1949. — V. 106, № 2. — P. 174−187.

170. Девис M.E., Гарсес Дж.М., Салдарриага К. Х. и др. Кристаллическая алюмофосфатная композиция и способ ее получения: Патент № 2 1975, РФ. Заявл. 27.04.89. Опубл. 30.10.94. в Б. И, 1994, № 20. С 01 В 33/34, 25/36.

171. Drug information for the Health Care Professional / United States Pharmacopeial Convention, USP DI. 1989. — Ninth. Ed. — P. 247−278.

172. Eisler M. Uber die Wirkungsweise der Adjuvantia // Z. Immunitatsforsch. Exptl. Therapie. 1959. — Bd. 117. S. 294.

173. Feldman G. Immunization of infants with triple antigen // Arch. Disease Childhood. 1954. — V. 29, № 145. — P. 175−177.

174. Feldman M., Schiller L. // Гастроэнтерология / Под ред. Барона Дж. Х, Муди Ф. Г. М., 1985. — С. 189−233.

175. Fleshier В., AshkarF. //Arch. Int. Med. 1981. — № 145. — P. 848.

176. Галазка А. Столбняк. Всемирная программа иммунизации // Всемирная организация здравоохранения. Женева, 1993. — С. 5−6.

177. Gasbarrini G., Andreone P., Baraldini M. et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1990. — V. 25, suppl. 174. — P. 44−47.

178. Glenny A., Barr M. Alum-toxoid precipitates as antigens // J. Pathol, andBacteriol. 1931. — V. 34.-P. 118−129.

179. Greenberg L. The relative immunizing efficiency of tetanus toxoid preparations // Bull. Organis. mond. sente. 1955. — V. 12, № 5. — P. 761−768.

180. Greenberg L. The use and results of diphtheria immunization // Bull. Organis. mond. sante. 1955. — V. 13, № 3. P. 367−380.

181. Haas R., Thomssen R. Ober den Entwiklungs-stand der in der Immunobiologie gebrauchlichen Adjuvanten // Ergebn. Mikrobiol. 1961. -№ 34. — P. 28−119.

182. Hall J. G. Studies on the adjuvant action of beryllium. IV. The preparation of beryllium containing macromolecules that induce immunoblast responses in vivo // Immunology. 1988. — № 64. — P. 345.

183. Hansen A., Schmidt S. Preparation de I’hydroxyde d’aluminium destine a I’adsorption des toxines (anatoxines) et d’ultravirus. C. r. des Seances de la Societe de Biologie. 1935. — V. CXX, № 39. — P. 1150−1152.

184. Holt L. Additional note // Lancet. 1947. — V. 253, № 6485. -P. 869−870.

185. Holt L. Anantitative studies in diphtheria prophylaxisthe primary response // Brit. J. Exptl. Pathol. 1949, — № 4. — P. 289−296.

186. Holt L. Developments in diphtheria prophylaxis // Heinemann. -London, 1950.

187. Holt L. P.T.A.P. A potent accurately reproducible diphtheria prophylactic Z. Hyg und Infektionskrankh. — 1950. V. 130, № 6. — P. 585−595.

188. Holtermuller K.-H., Dehdaschti M. Antacids and hormones // Scand. J. Gastroenterol. 1982. — V. 17, suppl. 75. — P. 24−31.

189. Hunter J.O., Walker R.J., Crowe J. // Dig. Dis. Sei. 1991. — V. 36, № 7. — P. 911−916.

190. Isenberg G.J. // Curr. concepts nutr. 1980. — V. 9. — P. 141−151.

191. Кассиди Дж.Э. Способ получения алюмофосфатных связующих: Патент № 592 347, Великобритания. Заявл. 19.10.72. Опубл. 05. .78. в Б.И., 1978, № 5. С 01 В 25/36, С 04 В 29/45.

192. Kniep, Rudiger, Prof. Dr. Basisches Aluminiumphosphat-Gel, seine Herstellung und Verwendung // Европейский патент № 139 997. Заявл. 25.08.84. Опубл. 08.05.85. в Patentblatt 85/19. С 01 В 25/36.

193. Коштон Дж. Гель фосфата алюминия, его место и преимущества при лечении заболеваний пищеварительного тракта // Результаты клинического изучения лекарственного препарата Фосфалюгеля: Матер, симпозиума, — Белград, 1975. С. 51−59.

194. Levine L., Josern L., Stone I., Wyman L. Factors affecting the efficiency of the aluminium adjuvant diphtheria and tetanus toxoids // J. Immunol.- 1955. V. 75, № 4. -P. 301−307.

195. Malagelada J.-R., Carlson G.L. Antacid therapy // Scand. J. Gastroenterol. 1979. — V. 14, suppl. 55. — P. 67−76.

196. Management of Peptic Ulcer Disease and Acid Related Disorders: Clinical Aspects of Antacids in the 1990 s. // Raven Press, Ltd. 1992. — P. 1−32.

197. Мэрфи Ф. А. Условия разработки современных вакцин // Журн. микробиол. 1990. — № 1. — С. 83−90.

198. McDaniel M.P., Johnson M.M. Preparing aluminium phosphate gel, and use thereof as a support for olefin polymerisation catalysis // Патент № 209 38, US. Заявл. 31.12.81. Опубл. 7.06.82. С 01 В 23/36- С 08 F 10/00.

199. Neubert G., Bethke H. Zur Morphologie und Struktur von Aluminiumhydroxyd Elektronenmikroskop // Zbl. Bakteriol., Parasitenkunde, Infektionskrankh. und Hyg. 1968. — V. 206, № 4. P. 462−468.

200. Nix D.E., Wilton J.H., Ronald В. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1990. — V. 34, № 3. — P. 432−435.

201. North E., Patterson R. Active immunization against tetanus // Med J. Australia. 1953. — V. 1, № 23. — P. 797−800.

202. Pontecorvo M., Picciotto L. //Riv. sieroterap. ital. 1953. — V. 28, № 4. — P. 390.

203. Ramon G. Sur un procede d immunisation antitoxique et de production des antitoxines. // Bull. Soc. Centr. Met. Veterinarie. 1925. — № 101. — P. 348.

204. Ramshorst I. The preparation of diphtheria prophylactics. Utrecht, 1951.

205. Relyveld E. Studes sur la toxine et I antitoxine diphtherigue det la reaction toxineantitoxine. Editions Scientifiques Hermann. — Paris, 1958.

206. Роберте Петер Синтетические кристаллические алюмофосфаты и методы их синтеза // Междунар. заявка № 89/811. Опубл. 1989.

207. Rohner H., Wienbeck M., Geister L. // Therapiewoche. 1981. — Bd. 31.-S. 1860−1864.

208. Salk I., Pittesburgh M., Laurent A. The use of adjuvants in studies of influenza immunization // J. Exptl. Med. 1952. V. 95, № 5. — P. 429−447.

209. Santos S., Vallejo-Freire A., Santos H. Electron microscope studies on the ageing of amorphous colloidal aluminium hydroxy de // Z. Kolloid. 1953. — V. 133.-P. 101−107.

210. Schmidt G., Hennessen W., Schlosser E. Stabilitat adsorptiver Oberflachen mineralischer Adjuvanten y-AL (OH)3 und у-АЬ2Оз // Z. Med. Mikr. und Immonol. 1966. — №. 152. — P. 73−85.

211. Tarnawski A., Hollander D. // Scand. J. Gastroent. 1990. — V. 25, suppl. 174.-P. 9−14.131.

212. Tasman A., Ramschorst J. On the relation between toxin production and protein synthesis by corynebacterium diphtheriae and the iron content of the culture medium // Lecuwenhock. med. Tijdschr. 1951. — V. 17. — P. 153−158.

213. Weberg R., Aubert E., Dahlberg О. et al. // Gastroenterology. 1988. -V. 95. — P. 1465−1469.

214. Вентерберг Б., Кнолль О., Бертрам Х.-П., Цумклей X. (Мюнстер, ФРГ). Интоксикация алюминием клиническая проблема в нефрологии // Урология и нефрология. — 1987. — № 2. — С. 41−44.

215. Willstatter R., Kraut H. Uber was serarme Tonerde — Hydrate. Ш. Mitt. // Chem. Ber. — 1924. — № 57. — S. 58−63.

216. Wolska E. Les transformations de l’hydroxyde d’alumimium dans les vaccins absorbes // Zbl. Veterinarmed. 1970. — V. 17, — № 2. — P. 338−340.

217. Wunderli H. Untersuchungen uber die Adsorption des Maul und Klauenseuchevirus an Aluminiumhydroxyd // Z. Hyg. und Infektionskrankh. -1951. Bd. 132. — S. 1−22.

218. Заявка на регистрацию антацидного препарата «Альмагель и Аль-магель-А». -София: «Фармахим», 1992. 9 с.